TẠP CHÍ Y häc viÖt nam tẬP thêm
387
các nghiên cứu chuyên sâu hơn với phương pháp
phát hiện đột biến có độ nhạy cao, chi phí hợp lý
và cỡ mẫu lớn để khẳng định giá trị chẩn đoán
và đưa ra khuyến cáo áp dụng trong thực hành
lâm sàng.
V. KẾT LUẬN
- Đột biến hTERT C228T trong máu chỉ phát
hiện được ở nhóm UTBMTBG nhiễm HBV với tỷ
lệ 25,2%, không xuất hiện nhóm xơ gan nhiễm
HBV và viêm gan B mạn, p < 0,001. Đột biến
hTERT C228T có giá trị chẩn đoán UTBMTBG với
độ đặc hiệu 100%.
- Kết hợp đột biến hTERT C288T với AFP
huyết tương trong chẩn đoán UTBMTBG so với
nhóm xơ gan, viêm gan virus B mạn và nhóm
không ung thư đều có AUC đạt mức tốt (giá trị
lần lượt là 0,81; 0,88 và 0,85), cao hơn so với
giá trị tương ứng khi sử dụng AFP đơn thuần (giá
trị AUC lần lượt là 0,76; 0,84; 0,81).
LỜI CẢM ƠN
Chúng tôi xin cảm ơn tất cả bệnh nhân đã
tham gia và chương trình học bổng của quỹ
VINIF. “Phạm Châu được tài trợ bởi Tập đoàn
Vingroup – Công ty CP và hỗ trợ bởi Chương
trình học bổng thạc sĩ, tiến sĩ trong nước của
Quỹ Đổi mới sáng tạo Vingroup (VINIF), Viện
Nghiên cứu Dữ liệu lớn, mã số
VINIF.2021.TS.118”. Dự án khoa học và cộng
nghệ mã số VINIF.2019.DA.15.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Kim D.Y. (2024). Changing etiology and
epidemiology of hepatocellular carcinoma: Asia
and worldwide. J Liver Cancer, 24 (1), 62-70.
2. Barthel F.P., Wei W., Tang M., et al. (2017).
Systematic analysis of telomere length and
somatic alterations in 31 cancer types. Nat Genet,
49 (3), 349-357.
3. Nault J.C., Calderaro J., Di Tommaso L., et
al. (2014). Telomerase reverse transcriptase
promoter mutation is an early somatic genetic
alteration in the transformation of premalignant
nodules in hepatocellular carcinoma on cirrhosis.
Hepatology, 60 (6), 1983-1992.
4. Bộ Y tế (2020). Hướng dẫn chẩn đoán và điều
trị ung thư biểu mô tế bào gan.
5. Wiegand J., Berg T. (2013). The etiology,
diagnosis and prevention of liver cirrhosis: part 1
of a series on liver cirrhosis. Dtsch Arztebl Int,
110 (6), 85-91.
6. Terrault N.A., Lok A.S.F., McMahon B.J., et
al. (2018). Update on Prevention, Diagnosis, and
Treatment of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018
Hepatitis B Guidance. Clin Liver Dis (Hoboken), 12
(1), 33-34.
7. Oversoe S.K., Clement M.S., Pedersen M.H.,
et al. (2020). TERT promoter mutated
circulating tumor DNA as a biomarker for
prognosis in hepatocellular carcinoma. Scand J
Gastroenterol, 55 (12), 1433-1440.
8. Trung N.T., Hoan N.X., Trung P.Q., et al.
(2020). Clinical significance of combined
circulating TERT promoter mutations and miR-122
expression for screening HBV-related
hepatocellular carcinoma. Sci Rep, 10 (1), 8181.
BÁO CÁO HAI TRƯỜNG HỢP THAI BẤT THƯỜNG
DO KHẢM KHU TRÚ BÁNH RAU TRISOMY 16
Nguyễn Thị Sim1,3, Mai Trọng Hưng2, Hồ Khánh Dung3,
Vương Thị Bích Thủy3, Ngô Thị Hương2, Thân Thị Thu Cảnh2,
Phạm Thế Vương2, Vương Tiến Hòa1, Phạm Thị Thanh Hiền1 Nguyễn Ngọc Dũng1,3
TÓM TẮT93
Từ khi mang thai đến khi sinh, bánh rau đóng vai
trò trung gian quan trọng giữa mẹ và thai. Nhiều
nghiên cứu chỉ ra mối liên quan giữa thai chậm tăng
trưởng trong tử cung với tình trạng bất thường nhiễm
sắc thể (NST) bánh rau, đặc biệt là dạng khảm khu trú
bánh rau Trisomy 16. Chúng tôi báo cáo về 2 trường
1Trường Đại học Phenikaa
2Bệnh viện Phụ Sản Hà Nội
3Bệnh viện Đại học Phenikaa
Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Thị Sim
Email: bacsisim@gmail.com
Ngày nhận bài: 11.9.2024
Ngày phản biện khoa học: 23.10.2024
Ngày duyệt bài: 22.11.2024
hợp thai chậm tăng trưởng trong tử cung, có kết quả
sàng lọc trước sinh NIPS nghi ngờ bất thường nhiễm
sắc thể 16, cả 2 trường hợp đều đã phát hiện khảm
khu trú bánh rau trisomy 16, một thai sinh ra sống,
thai còn lại chết lưu trong tử cung. Từ đó chúng tôi
đưa ra khuyến nghị sàng lọc trước sinh khảo sát bất
thường nhiễm sắc thể 16 nhằm phát hiện và tiên
lượng sớm các trường hợp bất thường bánh rau gây
thai chậm tăng trưởng trong tử cung.
Từ khóa:
Khảm khu trú bánh rau; thai chậm
tăng trưởng trong tử cung; Trisomy 16; sàng lọc NIPS,
chẩn đoán trước sinh; tư vấn di truyền.
SUMMARY
REPORT OF TWO CASES OF ABNORMAL
PREGNANCIES DUE TO CONFINED
PLACENTAL MOSAICISM OF TRISOMY 16
vietnam medical journal n03 - MAY - 2024
388
From conception to delivery, the placenta plays a
crucial intermediary role between the mother and the
fetus. Numerous studies have highlighted the
association between intrauterine growth restriction
(IUGR) and placental chromosomal abnormalities,
particularly confined placental mosaicism (CPM) of
Trisomy 16. We report two cases of IUGR with non-
invasive prenatal screening (NIPS) results suggestive
of chromosomal abnormality 16, in which CPM of
Trisomy 16 was subsequently confirmed. One
pregnancy resulted in a live birth, while the other
ended in an intrauterine fetal demise. Based on these
cases, we recommend prenatal screening for
chromosomal abnormality 16 to enable early detection
and prognostication of placental abnormalities leading
to IUGR.
Keywords:
Confined placental mosaicism
(CPM); intrauterine growth restriction (IUGR); Trisomy
16; non-invasive prenatal screening (NIPS); prenatal
diagnosis; genetic counseling.
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Bánh rau đảm nhận nhiệm vụ cung cấp oxy
và chất dinh dưỡng cho thai phát triển, vận
chuyển chất từ mẹ qua thai và từ thai về mẹ.
Bánh rau có thể bị ảnh hưởng bởi các tình trạng
ngoại tâm thu, bệnh cấp tính hoặc mãn tính ở
mẹ, suy dinh dưỡng, ma túy, và những bệnh
khác. Tuy nhiên, các yếu tố di truyền và dị tật
thai do rối loạn phát triển phôi thai có thể góp
phần vào những thay đổi có thể nhìn thấy và rối
loạn chức năng của bánh rau.1 Những rối loạn
này có thể gây ra tình trạng thai chậm tăng
trưởng trong tử cung. Theo hướng dẫn thực
hành lâm sàng về đánh giá tăng trưởng thai của
Hiệp hội siêu âm sản phụ khoa Quốc tế ISUOG,
xác định thai nhỏ hơn tuổi thai thực tế và thai
chậm tăng trưởng dựa theo chu vi bụng (AC)
hoặc cân nặng thai (EFW) nhỏ hơn bách phân vị
thứ 10 của tuổi thai.2 Một số báo cáo cho thấy có
mối liên quan giữa thai chậm tăng trưởng trong
tử cung với tình trạng khảm khu trú bánh rau
(Confined placental mosaicism - CPM),3,4 đặc biệt
là thể khảm trisomy 16.5
Thai mắc thể thuần trisomy 16 thường sẽ kết
thúc bằng sảy thai tự nhiên. Đây là trường hợp
trisomy thường gặp nhất trong các trường hợp
sảy thai, xảy ra trong hơn 18% nhóm sảy thai tự
nhiên quý đầu do trisomy và chiếm khoảng 10%
trong tổng số thai sảy quý đầu do bất thường
nhiễm sắc thể.6 Thai mắc thể khảm trisomy 16
có thể sống sót đến kỳ sinh đủ tháng. Thai kỳ
trisomy 16 có thể gặp các bất lợi như tiền sản
giật, IUGR, sinh non tự phát và thai chết lưu...
Những trẻ sơ sinh còn sống có khảm trisomy 16
có thể bị hạn chế tăng trưởng trong tử cung
(IUGR), sứt môi, dị tật tim, bất thường về thận
và các vấn đề khác.7
CPM là tình trạng có sự hiện diện của cả tế
bào bình thường và tế bào bất thường về số
lượng chromosome chỉ ở bánh rau, trong khi bào
thai có bộ nhiễm sắc thể bình thường. CPM có
thể gây kết quả dương tính giả trên xét nghiệm
sàng lọc không xâm lấn (NIPS) vì NIPS phân tích
DNA tự do trong máu mẹ, DNA này phần lớn có
nguồn gốc từ bánh rau, khi có CPM thì DNA từ tế
bào bất thường ở bánh rau sẽ được phát hiện.
Cần chỉ định chấn đoán trước sinh để xác định
bộ nhiễm sắc thể của thai nhi khi NIPS dương
tính và không nên đưa ra quyết định về thai kỳ
chỉ dựa vào kết quả NIPS đơn thuần. Chúng tôi
báo cáo 02 ca bệnh có kết quả sàng lọc trước
sinh không xâm lấn NIPS và sinh thiết gai rau
bất thường NST 16, có thai kỳ bất thường.
II. BÁO CÁO CA BỆNH
2.1. Ca bệnh 01. Thai phụ Đ.K.H, 30 tuổi.
PARA 0000. Siêu âm 12 tuần: Chưa phát hiện
bất thường hình thái. Khoảng sáng sau gáy 1.2
mm. Tuần thai 16, thai phụ làm xét nghiệm NIPS
nghi ngờ bất thường NST 16. Sau đó, thai phụ
được chọc ối và xét nghiệm dịch ối cho kết quả
karyotype của thai bình thường (46,XX). Từ 22
tuần, phát hiện tình trạng bánh rau dày và thai
nhỏ hơn tuổi thai thực tế. Ở 31 tuần, thai được
phát hiện thiểu ối, được truyền dịch vào buồng
ối giữ thai. Thai 37 tuần 4 ngày ối vỡ sớm, mổ
đẻ trẻ nữ 2600g, apgar 8-9 điểm, hiện tại trẻ
phát triển bình thường. Sau đẻ chúng tôi xét
nghiệm mẫu gai rau bằng kỹ thuật Micro-array,
kết quả: arr(16)x2~3 - Trisomy 16 thể khảm
70%. Xét nghiệm máu trẻ sơ sinh: Karyotype
46,XX – Bộ nhiễm sắc thể người nữ bình thường.
Hình 1: Kết quả micro-array thai 01: arr(16)x2~3 (Trisomy 16 khảm 70%)
TẠP CHÍ Y häc viÖt nam tẬP thêm
389
2.2. Ca bệnh 02. Thai phụ L.T.T, sinh năm
1984 (36 tuổi). PARA 1001 (đẻ thường). Siêu âm
12 tuần: Chưa phát hiện bất thường hình thái.
Khoảng sáng sau gáy 1.8 mm. Siêu âm theo dõi
thai phát hiện thai nhỏ hơn tuổi thai thực tế từ
14-15 tuần. Tuần thai 16, thai phụ làm xét
nghiệm NIPS nghi ngờ bất thường NST 16. Sau
đó thai phụ được chọc ối và xét nghiệm dịch ối
cho kết quả karyotype của thai bình thường
(46,XY). Từ 24-27 tuần: Thai chậm tăng trưởng
nặng trong tử cung EFW < bách phân vị 1%, AC
< bách phân vị 1%, bánh rau có nhiều vùng giảm
âm, có hình ảnh nghi ngờ thai trứng bán phần. Ở
29 tuần: Thai chậm tăng trưởng nặng trong tử
cung EFW < bách phân vị 0,01%, RI rốn đảo
ngược, dày vách liên thất, ruột non tăng âm vang.
Bảng 1: Diễn biến kết quả siêu âm theo dõi thai 02
Ngày
Tuổi
thai
DKS
Tuổi
thai SÂ
BPD
HC
AC
FL
P
EFW
Chậm
tăng
trưởng
Bất thường khác
01/07/20
18 4/7 w
16 5/7 w
13 ngày
10/08/20
24 2/7 w
20 0/7 w
45.9
190.8
140.7 (<1%)
27.5
2.4
30 ngày
24/08/20
26 4/7 w
21 2/7 w
37 ngày
Thai trứng bán phần
30/08/20
27 1/7 w
21 6/7 w
58
212
158
31
377
0.02
37 ngày
RI rốn đảo ngược
Mặt trước bánh rau có
nhiều vùng giảm âm. TD
thai bệnh lý cơ tim
10/09/20
28 5/7 w
22 4/7 w
61
227
170
32
440
0.01
29 ngày
17/09/20
29 5/7 w
23 3/7 w
62
173 (0.01%)
0.01
43 ngày
RI rốn đảo ngược. Ruột
non tăng âm vang. Dày
vách liên thất
Kết cục thai kỳ: Thai 30 tuần, chết lưu trong
tử cung. Xét nghiệm mẫu gai rau bằng kỹ thuật
Micro-array, kết quả: arr(16)x2~3 - Trisomy 16
thể khảm 80%. Xét nghiệm máu cuống rốn sau
sinh: Karyotype 46,XX. Giải phẫu bệnh không
thấy chửa trứng
III. BÀN LUẬN
Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng về
đánh giá tăng trưởng thai của Hiệp hội siêu âm
sản phụ khoa Quốc tế ISUOG, xác định thai nhỏ
hơn tuổi thai thực tế và thai chậm tăng trưởng
dựa theo chu vi bụng (AC) hoặc cân nặng thai
(EFW) nhỏ hơn bách phân vị thứ 10 của tuổi
thai2. Có nhiều nguyên nhân gây thai chậm tăng
trưởng trong tử cung như thai dị tật, thai bất
thường nhiễm sắc thể, bệnh lý và thể trạng của
người mẹ, thói quen sinh hoạt của người mẹ,
thiểu ối, nhiễm trùng ối, bánh rau bất thường,…
Trong báo cáo này, chúng tôi ghi nhận bất
thường bánh rau dạng khảm khu trú Trisomy 16.
Theo khai thác của chúng tôi, cả 2 ca bệnh đều
có sàng lọc NIPS bất thường NST 16 trong khi
karyotype của 2 thai đều bình thường.
Ở ca bệnh 01, thai nhỏ hơn so với tuổi, tình
trạng chậm tăng trưởng trong tử cung không rõ
ràng (EFW của thai dao động trong khoảng bách
phân vị 18-36). Chúng tôi đặc biệt chú ý tới tình
trạng dày bánh rau phát hiện từ tuần 25 và thiểu
ối phát hiện từ tuần 31. Điều này cho thấy bất
thường chức năng bánh rau nghi ngờ do tình
trạng khảm khu trú bánh rau đã được dự báo
trên xét nghiệm NIPS, mà sau đó chúng tôi đã
kết luận bánh rau khảm Trisomy 16 khi thực hiện
xét nghiệm micro-array trên mẫu gai rau được
lấy sau sinh.
Ở ca bệnh 02, thai chậm tăng trưởng trong
tử cung rõ ràng, cân nặng thai nhỏ hơn bách
phân vị 1 và tiến triển xấu dần. Ngoài ra cũng
ghi nhận bất thường bánh rau thể hiện trên hình
ảnh nhiều vùng giảm âm ở mặt trước. Kết cục
của thai là RI rốn đảo ngược, bệnh lý cơ tim,
ruột non tăng âm vang gây suy thai và chết lưu
trong tử cung.
Kết quả báo cáo này của chúng tôi có điểm
tương đồng với một số nghiên cứu trên Thế giới.
S. Grau Madsen và cộng sự nghiên cứu 49
trường hợp nghi ngờ Trisomy 16 tại Đan Mạch:
25 trường hợp tiếp tục thai kỳ, được chẩn đoán
Trisomy 16 thể khảm khu trú bánh rau (CPM16),
trong đó 17 trường hợp (68%) mang thai CPM16
có thai kỳ bất lợi, từ thai nhỏ hơn so với tuổi
thực (SGA) cho đến dị tật thai và sa tử cung. 8
trẻ (32%) sinh ra đủ tháng, cân nặng bình
thường và không bị dị tật.8 G. Simoni và cộng sự
báo cáo 2 trường hợp: Trong trường hợp đầu
tiên, sau khi chẩn đoán Trisomy 16 thể thuần ở
mẫu gai rau, thai chết lưu trong tử cung ở tuần
thứ 22. Trong trường hợp thứ hai, gai rau khảm
khu trú Trisomy 16 và thai vẫn được sinh ra ở
tuần thứ 38 5. Từ việc so sánh các trường hợp
của họ với các trường hợp khác trong y văn, các
tác giả kết luận rằng thể khảm khu trú bánh rau
Trisomy 16 có ảnh hưởng tiêu cực đến sự phát
triển của thai và kết quả mang thai.5
vietnam medical journal n03 - MAY - 2024
390
Hiện nay, sàng lọc trước sinh không xâm lấn
NIPS áp dụng công nghệ giải trình tự gen thế hệ
mới đã được triển khai rộng rãi. Vì DNA tự do
của thai trong tuần hoàn mẹ có nguồn gốc chủ
yếu là từ các tế bào rau thai (hợp bào lá nuôi),
xét nghiệm NIPS sẽ cho kết quả liên quan đến
rau thai có thể có khác biệt với mô của thai.
Người ta thường chú ý nhiều hơn tới một số cặp
NST có tỷ lệ bất thường cao như 21, 18, 13 và
giới tính, so với những cặp NST thường khác.
Qua kết quả nghiên cứu của chúng tôi và nhiều
nghiên cứu khác trên Thế giới, chúng tôi đưa ra
khuyến nghị thực hiện sàng lọc trước sinh chú
trọng khảo sát tất cả các cặp NST, đặc biệt NST
16 nhằm phát hiện sớm các trường hợp CPM gây
nguy cơ thai chậm tăng trưởng trong tử cung.
CPM là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến
kết quả NIPS dương tính giả. Nếu sàng lọc NIPS
nguy cơ cao bất thường NST, cần đặt ra nghi
ngờ có bất thường CPM, có khả năng gây ảnh
hưởng xấu đến chức năng của bánh rau. Trong
những trường hợp này, tăng cường quản lý thai
nghén là rất quan trọng để giảm các kết cục bất
lợi cho thai kỳ. Với các trường hợp thai chậm
tăng trưởng trong tử cung không rõ nguyên
nhân, chúng tôi khuyến nghị thực hiện xét
nghiệm lập công thức NST gai rau sau sinh để
tìm nguyên nhân liên quan đến CPM và định
hướng cho những thai kỳ tiếp theo. Chú ý khảo
sát và giải quyết các yếu tố có thể làm cho thai
tiến triển nặng hơn, ví dụ như trong ca bệnh 01
của chúng tôi, thai thiểu ối đã được truyền dịch
vào buồng ối. Thai chậm tăng trưởng trong tử
cung cũng cần có biện pháp tăng cường dinh
dưỡng người mẹ ngay từ khi phát hiện nhằm
cung cấp dinh dưỡng nhiều hơn đến thai, tránh
chậm tăng trưởng tiến triển nặng hơn.
IV. KẾT LUẬN VÀ KHUYẾN NGHỊ
Sàng lọc không xâm lấn NIPS đóng vai trò là
phương pháp sàng lọc trước sinh nhanh, mang
lại những cải thiện cho các hoạt động sàng lọc
trước sinh, nhưng cũng có kết quả dương tính
giả vì NIPS cho kết quả liên quan đến rau thai,
có thể có khác biệt với mô của thai.
Thể khảm khu trú bánh rau trisomy 16 có
ảnh hưởng tiêu cực đến sự phát triển của thai và
kết quả mang thai. Cần tăng cường quản lý thai
nghén là rất quan trọng để giảm các kết cục bất
lợi cho thai kỳ như kết hợp dinh dưỡng và các
thuốc tăng cường tuần hoàn bánh rau, thực hiện
các kỹ thuật can thiệp bào thai nếu cần.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Turowski G, Vogel M. Re-view and view on
maturation disorders in the placenta. APMIS. Jul
2018;126(7):602-612. doi:10.1111/apm.12858
2. Salomon LJ, Alfirevic Z, Da Silva Costa F, et
al. ISUOG Practice Guidelines: ultrasound
assessment of fetal biometry and growth.
Ultrasound Obstet Gynecol. Jun 2019;53(6):715-
723. doi:10.1002/uog.20272
3. Stipoljev F, Latin V, Kos M, Miskovic B,
Kurjak A. Correlation of confined placental
mosaicism with fetal intrauterine growth
retardation. A case control study of placentas at
delivery. Fetal Diagn Ther. Jan-Feb 2001;16(1):4-
9. doi:10.1159/000053871
4. Baffero GM, Somigliana E, Crovetto F, et al.
Confined placental mosaicism at chorionic villous
sampling: risk factors and pregnancy outcome.
Prenat Diagn. Nov 2012;32(11):1102-8.
doi:10.1002/pd.3965
5. Simoni G, Brambati B, Maggi F, Jackson L.
Trisomy 16 confined to chorionic villi and
unfavourable outcome of pregnancy. Ann Genet.
1992;35(2):110-2.
6. Pylyp LY, Spynenko LO, Verhoglyad NV,
Mishenko AO, Mykytenko DO, Zukin VD.
Chromosomal abnormalities in products of
conception of first-trimester miscarriages detected
by conventional cytogenetic analysis: a review of
1000 cases. J Assist Reprod Genet. Feb
2018;35(2): 265-271. doi:10.1007/s10815-017-
1069-1
7. Sparks TN, Thao K, Norton ME. Mosaic trisomy
16: what are the obstetric and long-term
childhood outcomes? Genet Med. Oct 2017;
19(10):1164-1170. doi:10.1038/gim.2017.23
8. Grau Madsen S, Uldbjerg N, Sunde L, Becher
N, Danish Fetal Medicine Study G, Danish
Clinical Genetics Study G. Prognosis for
pregnancies with trisomy 16 confined to the
placenta: A Danish cohort study. Prenat Diagn.
Dec 2018; 38(13): 1103-1110. doi:10.1002/ pd.5370