BÀI TỔNG QUAN SỐ 143 | TẬP 2 | 2024 | TẠP CHÍ Y HỌC LÂM SÀNG
Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn
Trang 19
CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ XUẤT HUYẾT
GIẢM TIỂU CẦU HUYẾT KHỐI
TÓM TẮT
Xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối là bệnh lý cấp cứu
có nguy cơ tử vong cao nếu không được điều trị kịp thời.
Tình trạng tái phát, kháng trị cũng là một vấn đề nan giải
cần được bổ sung các phương pháp điều trị mới. Bên cạnh
trao đổi huyết tương và Corticoid là biện pháp điều trị hàng
1, các thuốc kháng CD20, Caplacizumab (kháng thụ thể A1-
vị trí gắn tiểu cầu), thuốc nhắm mục tiêu tế bào Plasmo là
những phương pháp điều trị mới được áp dụng và đưa vào
các hướng dẫn điều trị uy tín trên thế giới.
Từ khoá: Xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối; điều trị; TTP
Bùi Thu Hương1
Trần Thị Kiều My2
Kiều Thị Vân Oanh1
Phạm Liên Hương1
Hà Hồng Quảng1
1 Trung tâm Huyết học và Truyền máu,
Bệnh viện Bạch Mai
2 Trường Đại học Y Hà Nội
Tác giả chịu trách nhiệm
Bùi Thu Hương
Bệnh viện Bạch Mai
Email: drthuhuong29@gmail.com
Ngày nhận bài: 08/09/2024
Ngày phản biện: 05/10/2024
Ngày đồng ý đăng: 12/10/2024
DOI: 10.52322/jocmbmh.143.0203
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối
(ThromboticThrombocytopenic Purpura- TTP)
là một bệnh lý vi huyết khối hiếm gặp, đặc trưng
bởi thiếu máu tan máu vi thể, giảm tiểu cầu
nghiêm trọng và tổn thương cơ quan đích do
huyết khối giàu tiểu cầu gây thiếu máu cục bộ.
TTP là một bệnh lý hiếm gặp với tần suất
4 -11/1000.000 người mỗi năm, tỷ lệ ở nữ gặp
nhiều hơn nam, tỷ lệ gặp ở người da đen cao
gấp hơn 9 lần so với người da trắng [1].
TTP là một cấp cứu trong y khoa, nguy cơ tử
vong cao nếu không được bắt đầu điều trị thích
hợp. Trong đó TPE là liệu pháp đầu tay trong
điều trị đã góp phần giảm tỉ lệ vong xuống đáng
kể từ trên 90% xuống còn 20% [1]. Tuy nhiên
trong thực tế thực hành lâm sàng tại Việt Nam,
tỷ lệ tử vong vẫn tương đối cao (khoảng 40%), tỷ
lệ xuất hiện các đợt cấp là 47-50%, tỷ lệ kháng trị
khoảng 30%, tỷ lệ tái phát 20-30%, phần lớn xảy
ra trong 2 năm đầu từ khi khởi phát bệnh. Do đó,
việc cập nhật các hướng dẫn điều trị mới là cấp
thiết nhằm giảm thiểu rủi ro cũng như nâng cao
chất lượng cuộc sống cho người bệnh.
2. TỔNG QUAN
2.1. Sơ lược về bệnh học TTP
2.1.1. Phân tử von-Willebrand
VWF là một glycoprotein - loại multimer cực
lớn được tổng hợp chủ yếu từ tế bào nội mạc.
VWF có vai trò chủ yếu: làm yếu tố trung gian
dính tiểu cầu vào lớp collagen của nội mạc mạch
máu, kích thích ngưng tập tiểu cầu, là protein
TẠP CHÍ Y HỌC LÂM SÀNG | 2024 | SỐ 143 | TẬP 2
Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn
Trang 20
mang của yếu tố VIII (bảo vệ cho sự bền vững
của yếu tố VIII). Trong quá trình lưu hành, VWF
có dạng hình cầu với cấu trúc nếp gấp, do đó các
vị trí gắn với cơ chất vị vùi lấp và không thể tiếp
cận với các cơ chất. khi mạch máu bị tổn thương
làm bộc lộ chất nền giàu collagen nằm dưới lớp
tế bào nội mô đã kích hoạt quá trình dính và
chuyển đổi cầu trúc VWF. Sau khi được kích hoạt,
các polyme này tạo thành các chuỗi thẳng hàng
song song mở rộng để thu hút tiểu cầu đến các
vị trí mạch máu bị tổn thương [2].
2.1.2. Phân tử ADAMTS13
ADAMTS13 là một enzym phân cắt chủ yếu
được tổng hợp bởi tế bào hình sao ở gan, có cấu
trúc được mô phỏng như trong hình 1.2, với thời
gian bán thải trong huyết tương là 2-3 ngày.
Protease cắt VWF ADAMTS13 kiểm soát
kích thước đa phân tử của VWF bằng cách cắt
có chọn lọc một liên kết peptide trong miền
A2 của VWF bị lộ ra [2]. Sự thiếu hụt chức năng
ADAMTS13 trầm trọng gây ra sự tích tụ trong
máu các đa phân tử siêu truyền dẫn tiểu cầu
Von-Willebrand Factor, dẫn đến sự hình thành
huyết khối giàu tiểu cầu trong các tiểu động
mạch nhỏ [3] .
2.1.3. Sự tương tác giữa yếu tố Von-
Willebrand và ADAMTS13
Hình 1. Cơ chế mở vòng, duỗi chuỗi và các vị trí cắt VWF của ADAMTS13 [1]
Bản thân ADAMTS13 khi lưu hành trong
huyết tương cũng là ở dạng tiềm ẩn với liên kết
2 đầu giữa miền CUB1,2 với miền S, điều này
ngăn chặn sự phân giải protein ngoài mục tiêu
của ADAMTS13 trong tuần hoàn và cũng tạo ra
khả năng chống lại sự ức chế của các chất ức
gan, ấu trúc đượ ỏng như trong hình 1.2, vớ ời gian bán thải trong huyế
tương là 2 3 ngày.
Protease cắt VWF ADAMTS13 kiểm soát kích thước đa phân tử ủa VWF bằng
cách cắ ọn lọ ột liên kết peptide trong miền A2 của VWF bị ộ [2]. ự ế
ụ ức năng ADAMTS13 trầ ọng gây ra sự ụ trong máu các đa phân tử siêu
ền dẫn tiể ầu Von Willebrand Factor, dẫn đến sự hình thành huyế ối giàu tiể
ầu trong các tiểu động mạch nhỏ [3] .
ự tương tác giữ ế ố
. Cơ chế ở vòng, duỗi chuỗi và các vị trí cắt VWF củ
ản thân ADAMTS13 khi lưu hành trong huyết tương cũng là ở ạng tiề ẩn vớ
liên kế2 đầu giữ ền CUB1,2 vớ ền S, điều này ngăn chặn sự phân giải protein
ngoài mục tiêu của ADAMTS13 trong tuần hoàn và cũng tạ ả năng chống lạ ự
ứ ế ủa các chấ ứ ế ết tương, giả ời gian bán hủy trong huyết tương
ủa ADAMTS13 (3,5 đến 8 ngày), đượểm soát bằng độthanh thải thay vì ứ
ế[4].
ạch máu bị ổn thương, lớp nội mô bị phá vỡ để ộ ra collagen dưới nộ
BÀI TỔNG QUAN
Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn
Trang 21
SỐ 143 | TẬP 2 | 2024 | BÙI THU HƯƠNG VÀ CỘNG SỰ
chế huyết tương, giải thích thời gian bán hủy
trong huyết tương dài của ADAMTS13 (3,5 đến
8 ngày), được kiểm soát bằng độ thanh thải thay
vì ức chế [4].
Sau khi mạch máu bị tổn thương, lớp nội
mô bị phá vỡ để lộ ra collagen dưới nội mô.
VWF hình cầu liên kết với bề mặt này thông qua
miền A3 của nó và tách ra thành một hình dạng
thon dài kết hợp với lực cắt của dòng chảy bộc
lộ miền A1 gắn với tiểu cầu thông qua thụ thể
GPIbα trên bề mặt tiểu cầu. Lúc này, miền A2
biến đổi thành một cấu trúc polypeptid tuyến
tính bộc lộ các vị trí liên kết cho ADAMTS13
và vị trí phân cắt Tyr1605-Met1606, khiến nó
dễ bị phân giải bởi ADAMTS13. Miền MP của
ADAMTS-13 chứa phân tử có vai trò ly giải đặc
trưng cho tính protease của ADAMTS-13. Có 3 vị
trí bên ngoài ADAMTS-13 ở miền Dis, Cys, và Spa
tương tác với trình diện kháng nguyên của vWF,
khi gắn vào các vị trí này sẽ khuếch đại sự hiệu
quả ly giải giữa ADAMTS-13 và vWF [1].
2.1.4. Cơ chế gây thiếu hụt ADAMTS13
Tự kháng thể kháng ADAMTS13
Trong hầu hết các trường hợp, cơ chế gây
thiếu hụt trầm trọng ADAMTS13 là do tự kháng
thể với ADAMTS13. Các IgG kháng ADAMTS13
này thường ức chế hoạt động phân giải protein
của ADAMTS13 đối với VWF.
Ngoài ra, IgG kháng ADAMTS13 có thể
không được phát hiện ở 20% đến 25% TTP cấp
tính, làm tăng giả thuyết rằng thiếu ADAMTS13
trầm trọng ở những bệnh nhân này có thể do
các cơ chế khác nhau, chưa rõ ràng [5], [6]. Một
số giả thuyết có thể giải thích cho sự thiếu hụt
nghiêm trọng ADAMTS13 trong những trường
hợp này: xét nghiệm IgG kháng ADAMTS13
thiếu độ nhạy trong việc phát hiện IgG bị mắc
kẹt trong các phức hợp miễn dịch ; sự tham gia
của các isotype Ig khác ; giảm tổng hợp / bài
tiết ADAMTS13 (trong suy gan cấp tính); thoái
hóa ADAMTS13 bởi các enzym nhiễm trùng
huyết như các calpain, elastase, thrombin,
hoặc plasmin; và xúc tác ức chế ADAMTS13 bởi
hemoglobin hoặc interleukin tự do [7].
Hoạt độ ADAMTS-13 cũng giảm trong
những tình huống bệnh lý khác nhau, như là
nhiễm trùng huyết, xơ gan, sốt rét, suy đa cơ
quan, phẫu thuật lớn, DIC, bệnh lý tân sinh, và
thai kỳ.
Đột biến gen ADAMTS13
Cơ chế cuối cùng, và hiếm gặp (khoảng 2%
tổng số trường hợp), gây thiếu hụt trầm trọng
ADAMTS13 là cơ chế di truyền thông qua đột
biến gen ADAMTS13 di truyền lặn nằm trên NST
9q34 (bệnh nhân là đồng hợp tử hoặc dị hợp tử
phức hợp). Khoảng 150 đột biến khác biệt của
gen ADAMTS13 được báo cáo trên toàn thế giới,
với mức độ trùng lặp thấp giữa các lục địa [8] .
Sự thiếu hụt ADAMTS13 dẫn đến các đại
phân tử von-Willebrand không bị phân cắt, khi
kết hợp với tiểu cầu đã tạo các huyết khối giàu
tiểu cầu gây tổn thương nhiều cơ quan trong
cơ thể, đặc biệt là hệ thần kinh, thận, tim…
Dưới áp lực cao của dòng máu chảy qua đã làm
tổn thương các hồng cầu gây tan máu với hình
ảnh các mảnh vỡ hồng cầu trong tiêu bản máu
ngoại vi.
2.2. Chẩn đoán TTP
Dựa trên cơ chế bệnh sinh có thể thấy, triệu
chứng lâm sàng của TTP dường như không còn
gói gọn trong “ngũ chứng” sốt, giảm tiểu cầu,
thiếu máu tan máu vi thể, các triệu chứng thần
kinh và suy thận mà đã trở nên đa dạng hơn đặc
trưng cho tổn thương nhiều cơ quan do huyết
khối vi mạch như đau ngực, đau bụng, tiêu
chảy, tổn thương thận cấp, vô niệu… Hầu hết
các bệnh nhân không biểu hiện đủ ngũ chứng,
nhưng hai triệu chứng giảm tiểu cầu nặng và
tan máu gặp ở tất cả các bệnh nhân [1].
TẠP CHÍ Y HỌC LÂM SÀNG | 2024 | SỐ 143 | TẬP 2
Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn
Trang 22
Do đó, nếu bệnh nhân có biểu hiện giảm
số lượng tiểu cầu và thiếu máu tan máu không
rõ nguyên nhân, bác sĩ lâm sàng nên đo hoạt độ
của ADAMTS13. Nếu hoạt độ < 10%, bệnh nhân
được chẩn đoán mắc TTP. Nếu bệnh nhân dương
tính với kháng thể tự miễn anti-ADAMTS13,
bệnh nhân được chẩn đoán mắc iTTP. Bác sĩ lâm
sàng nên biết rằng bệnh nhân có thể có kháng
thể tự miễn anti-ADAMTS13 ngay cả khi chúng
âm tính với kháng thể tự miễn ức chế. Nếu bệnh
nhân không có rối loạn tiềm ẩn, họ được chẩn
đoán mắc iTTP nguyên phát. Nếu kháng thể tự
miễn anti-ADAMTS13 được sản xuất thứ phát
sau bệnh lupus ban đỏ hệ thống hoặc các bệnh
tự miễn khác, hoặc để đáp ứng với ticlopidine
hoặc các thuốc tương tự, chẩn đoán là iTTP thứ
phát. Khi mất vài ngày để có kết quả xét nghiệm
ADAMTS13, hệ thống tính điểm của Pháp và hệ
thống tính điểm PLASMIC có thể được áp dụng
để dự đoán khả năng thiếu hụt ADAMTS13.
Trong trường hợp có nguy cơ mắc TTP cao, phải
tiến hành thay huyết tương và điều trị bằng
corticosteroid ngay lập tức.
2.3. Các biện pháp điều trị TTP [1]
(Các mức độ khuyến cáo dưới đây được phân
loại theo hệ thống của Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ
(AHA)/Trường Đại học Tim mạch Hoa Kỳ (ACC)
2.3.1. Điều trị TTP mắc phải giai đoạn cấp
tính
2.3.1.1. Các phương pháp điều trị kinh điển
*Liệu pháp thay thế huyết tương (TPE)
(khuyến cáo mức độ 1A)
Sự ra đời của TPE có ý nghĩa rất lớn đối
với TTP mắc phải, giúp loại bỏ các tự kháng
thể kháng ADAMTS13 đồng thời cũng bổ sung
ADAMTS13 cho bệnh nhân. [9]
- Thường sử dụng huyết tươi đông lạnh
hoặc huyết tương đã tách tủa (cryosupernatant)
và phải bắt đầu ngay khi có các biểu hiện: Giảm
tiểu cầu, thiếu máu tan máu vi mạch và không
tìm được nguyên nhân khác gây nên những bất
thường này.
- Liều lượng: 40-60ml/kg cân nặng (1,0-
1,5 thể tích huyết tương). Theo khuyến cáo của
hội TPE Mỹ 2016, đến năm 2023, theo cập nhật
hướng dẫn chẩn đoán và điều trị TTP, thể tích
huyết tương trao đổi khuyến cáo là 60-75ml/
kg cân nặng, lượng huyết tương được sử dụng
trong 1 lần TPE là 1,5 lần thể tích huyết tương
của bệnh nhân trong 3 lần đầu sau đó giảm
bằng thể tích huyết tương trong các lần sau.
Cân nhắc tăng cường số lần và khối lượng huyết
tương trao đổi trong ngày đối với các trường
hợp đe dọa tính mạng. Cần thực hiện TPE tiếp ít
nhất 2-3 ngày sau khi tiểu cầu trên 150G/l [10]
* Truyền máu và các chế phẩm máu
Truyền huyết tương tươi: hiện ít được
khuyến cáo do hiệu quả thấp hơn hẳn TPE. Được
chỉ định trong các trường hợp không thể tiến
hành gạn huyết tương được hoặc thời gian chờ
để gạn huyết tương ≥ 12 giờ. Liều lượng: 20 -
40ml/kg cân nặng/ 24 giờ, cần lưu ý tình trạng
quá tả
Truyền khối hồng cầu: khi thiếu máu Hb <
90 g/l.
Truyền tiểu cầu: truyền tiểu cầu không thực
hiện để điều trị giảm tiểu cầu trong TTP trừ các
trường hợp chảy máu nghiêm trọng đe dọa đến
tính mạng hoặc cần làm một thủ thuật xâm lấn
có thể gây mất máu nhiều.
* Thuốc kết hợp
- Corticoid: liệu pháp sử dụng
methylprednisolon được khuyến nghị ở mức
độ IA vì tính phổ biến trong thực hành lâm sàng
trên thế giới và được kết hợp với TPE. Corticoid
được sử dụng với mục đích là ức chế các tự
kháng thể kháng ADAMTS13 được sản xuất.
Có 2 cách dùng: cách thứ nhất dùng với
liều bắt đầu từ 1-2mg/kg/24 giảm liều mỗi 2
BÀI TỔNG QUAN
Tạp chí Y học lâm sàng | jocm@bachmai.edu.vn | www.jocm.vn
Trang 23
tuần, cách thứ 2 bắt đầu với liều Bolus. Không có
nghiên cứu nào chỉ ra sự khác biệt về hiệu quả
giữa 2 phương thức [11].
Hiện tại các nhà thực hành lâm sàng
đang có xu hướng sử dụng phác đồ có
methylprednisolone liều bolus 1000mg/ ngày
trong 3 ngày đầu, việc giảm liều tùy thuộc
vào số lượng tiểu cầu của bệnh nhân, không
có phác đồ cụ thể nào được đưa ra, tuy nhiên,
methylprednisolon có thể được dùng với
liều 500, 250 và 125 mg/ngày, mỗi liều dùng
trong 2 ngày và giảm theo thứ tự này. Sau đó,
phác đồ liều dùng nên được chuyển sang
methylprednisolon đường uống 30 mg/ngày và
sau đó giảm dần theo số lượng tiểu cầu và đo
hoạt độ ADAMTS13.
- Acid folic: Tất cả người bệnh TTP thứ
phát đều được điều trị acid folic với liều lượng:
3-5mg/24 giờ và bằng đường uống.
- Thuốc chống ngưng tập tiểu cầu: được
cân nhắc sử dụng khi số lượng tiểu cầu > 50G/l
để dự phòng huyết khối cho bệnh nhân, tuy
nhiên nếu sử dụng Caplacizumab nên tránh sử
dụng aspirin cho đến khi hết liệu trình [12].
2.3.1.2. Các điều trị cập nhật
Rituximab (khuyến cáo mức độ IB): là
kháng thể đơn dòng chống lại CD20, nhắm
mục tiêu cụ thể tế bào B. Rituximab được dùng
phổ biến nhất trong giai đoạn cấp tính của iTTP,
thường là trong những ngày đầu tiên nhập viện
hoặc ngay sau đó. Một phân tích tổng hợp gần
đây cho thấy rằng rituximab được sử dụng trong
đợt iTTP cấp tính không chỉ làm giảm tỷ lệ tái
phát so với điều trị thông thường mà còn làm
giảm tỷ lệ tử vong [13]. Rituximab cũng có hiệu
quả ở những bệnh nhân bị TTP dai dẳng hoặc
đáp ứng kém với TPE [14]. Liều lượng rituximab
là 375 mg / m2 được dùng hàng tuần với tổng số
bốn liều, được khuyến cáo cho cả iTTP đợt đầu
tiên và đợt cấp của các đợt tái phát.
Caplacizumab (khuyến cáo mức độ IA):
một loại globulin miễn dịch được nhân bản
hóa có nguồn gốc từ lạc đà không bướu, nhắm
mục tiêu vào miền A1 của VWF và do đó ngăn
cản sự tương tác với các tiểu cầu, là thuốc
đầu tiên được phê duyệt đặc biệt để điều trị
TTP. Trong thử nghiệm pha 3 HERCULES [15],
caplacizumab cùng với TPE và thuốc ức chế
miễn dịch giúp giảm đáng kể thời gian để bình
thường hóa số lượng tiểu cầu và tỷ lệ đợt cấp khi
so với giả dược. Liều ban đầu là 10 mg tiêm tĩnh
mạch trước lần TPE đầu tiên, tiếp theo là 10 mg
mỗi ngày tiếp tục trong 30 ngày sau khi ngừng
TPE nếu đo hoạt độ ADAMTS13 vẫn dưới 10%
[16]. Caplacizumab cũng được dùng với liều
cách ngày nếu bệnh nhân không TPE. Nếu cần
các thủ thuật xâm lấn, liều caplacizumab tiếp
theo có thể được trì hoãn, nhưng trong trường
hợp cấp tính, không nên dừng điều trị. Ở những
người có cân nặng <40 kg, nên sử dụng liều 5
mg mỗi ngày [12].
Caplacizumab được dung nạp tốt và có tính
an toàn với tác dụng phụ phổ biến nhất là chảy
máu nhẹ, thường được quản lý dễ dàng [12].
Bằng cách ngăn chặn sự hình thành huyết khối
vi mạch, giả thuyết rằng có thể giảm thiếu máu
cục bộ mô, Caplacizumab đã giúp hạn chế tổn
thương cơ quan đích do TTP; tuy nhiên, ức chế
miễn dịch đồng thời là bắt buộc vì chức năng
ADAMTS13 bị thiếu hụt cơ bản không được giải
quyết bằng liệu pháp này. Khi ngừng thuốc, các
đợt cấp và tái phát sớm có thể xảy ra vì hoạt độ
ADAMTS13 vẫn bị thiếu hụt nghiêm trọng. Do
đó, caplacizumab sẽ tiếp tục được sử dụng cho
đến khi khôi phục hoạt độ ADAMTS13. Một hạn
chế của việc kết hợp caplacizumab vào điều trị
thường quy hiện tại là chi phí cao. Trong hội
nghị ASH năm 2023, caplacizumab đã được đưa
vào khuyến cáo hàng 1A [17].
SỐ 143 | TẬP 2 | 2024 | BÙI THU HƯƠNG VÀ CỘNG SỰ
