CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH TỰ MIỄN
Năm 1897 Paul Ehrlich với khái niệm “tự độc” đã khám phá được đặc điểm cơ
bản của hệ thống miễn dịch là phân biệt được kháng nguyên bản thân và không
phải là bản thân. Paul Ehrlich cũng đã tiên đoán rằng tất cả những bất thường do
sự nhận biết kháng nguyên bản thân và không phải của bản thân sẽ khởi động sự
xuất hiện phản ứng miễn dịch chống lại một hay nhiều cấu trúc của cơ thể, và dẫn
đến sự tự phá huỷ.
Ngày nay các cơ chế miễn dịch liên quan bệnh tự miễn đã được hiểu biết
nhiều nhờ vào sự tiến bộ của mô hình thực nghiệm, tuy nhiên nguyên nhân khởi
động bệnh tự miễn vẫn đang còn chưa rõ ràng. Sự xuất hiện của các tự kháng thể
ngày nay được xem như cơ chế của một số bệnh lý đáng kể. Bệnh có tỷ lệ 5-7%
dân số thế giới và xếp hàng thứ ba sau bệnh lý tim mạch và ung thư. Mỗi năm
bệnh được bổ sung với sự phát hiện của tự kháng thể mới.
Người ta có thể tìm hiểu bằng cách nghiên cứu về cơ chế tại sao cơ thể duy
trì dung thứ kháng nguyên bản thân. Đáp ứng tự miễn xảy ra thứ phát sau một sự
rối loạn nhận biết về bản thân, đồng thời với sự hoạt tác của tế bào lympho B và T
tự phản ứng (autoreactive cells). Hiện nay có nhiều giả thuyết đặt ra nhằm giải
thích làm thế nào cơ thể đã vượt qua sự cân bằng để dẫn đến tổn thương sự dung
thứ của bản thân.
Hiện tượng tự miễn sinh lý được kiểm soát trong giới hạn hẹp, do đó không
phát triển phản ứng miễn dịch chống lại thành phần bản thân. Trước đây người ta
cho rằng phần lớn các tự kháng nguyên tiếp xúc sớm với hệ thống miễn dịch trong
quá trình trưởng thành tế bào lympho. Đáp ứng tự miễn xảy ra sau khi có sự tổn
thương của tổ chức như tự miễn xảy ra sau tổn thương cơ tim, phản ứng chống
protein của thuỷ tinh thể gây viêm mắt giao cảm, phản ứng chống tinh trùng sau
thắt ống dẫn tinh. Trong những trường hợp này, đáp ứng tự miễn có thể thoáng
qua và bệnh tự miễn chỉ xuất hiện nếu kháng nguyên tồn tại dai dẳng.
Các kháng nguyên ngoại lai có khả năng phản ứng chéo với các tự kháng
nguyên của cơ thể sinh vật sẽ kích thích đáp ứng tự miễn. Sự bắt chước cấu trúc
phân tử đã được chứng minh ở một số kháng nguyên của vi sinh vật (vi khuẩn,
virus, ký sinh trùng). Ví dụ như đáp ứng tự miễn sau nhiễm liên cầu khuẩn, viêm
não sau chủng ngừa dại. Cấu trúc bản thân có thể thay đổi sau khi liên kết với một
kháng nguyên nào đó tạo ra do virus hay loại thuốc nào đó. Ví dụ tự miễn với
cytochrom 450 sau khi gắn với chất chuyển hoá của acid tienilic
I. Dung thứ bản thân
1. Dung thứ trung ương
1.1 Dung thứ trung ương của tế bào T
Các tế bào tiền thân tế bào lympho T từ tuỷ xương di chuyển vào tuyến ức để
được huấn luyện trưởng thành. Trong tuyến ức, các tế bào tại đây tăng sinh và biệt
hoá và rời vùng vỏ để đến vùng tuỷ. Trong suốt quá trình trưởng thành các tế bào
sắp xếp lại các gen mã hoá chuổi TCR. Đặc điểm chức năng của TCR giai đoạn
này là trải qua quá trình chọn lọc dương tính và âm tính. Các tế bào T được chọn
lọc sẽ di chuyển ra ngoại vi và đóng góp nguồn dự trữ các tế bào T trưởng thành.
Các tế bào tuyến ức cho phép biểu lộ TCR ở bề mặt được chọn lọc dương
tính ở vùng vỏ do sự tương tác với phức hợp MHC trình diện trên tế bào biểu mô
tuyến ức. Giai đoạn chọn lọc dương tính, các tế bào T có CD8 và CD4 sẽ không
thể nhận diện MHC bản thân. Trong quá trình chọn lọc ở tuyến ức, các tế bào T
tiếp tục tồn tại hoặc CD4 hoặc CD8 để tương tác với MHC lớp I hay lớp II
Trong vùng vỏ - tuỷ nhằm loại bỏ các tế bào có TCR có ái lực mạnh với
kháng nguyên bản thân, chọn lọc âm tính xảy ra đối với tế bào có thụ thể nhận biết
MHC – peptid bản thân. Các tế bào tua và đại thực bào dẫn xuất từ tuỷ xương là
những tế bào trình diện kháng nguyên có liên quan quá trình chọn lọc âm tính.
Các tế bào lympho T tồn tại sau quá trình chọn lọc kép sẽ di chuyển đến các
cơ quan lympho ngoại vi hay trong tuần hoàn máu
1.2. Dung thứ trung ương của tế bào B
Hệ thống miễn dịch cho phép chọn lựa đối lập nhau: sản xuất các tế bào
lympho B có thụ thể màng có khả năng nhận biết nhiều loại kháng nguyên nhưng
lại kiểm soát những tế bào lympho phản ứng kháng nguyên bản thân.
1.2.1. Trường hợp kháng nguyên màng
Sự phát triển tế bào lympho B trong tuỷ xương nhằm sản xuất các tế bào
lympho B chưa trưởng thành. Một ít được chọn lọc để đi vào dự trữ tế bào lympho
B trưởng thành ở ngoại vi. Trong quá trình phát triển, các tế bào lympho B tự miễn
nhận biết kháng nguyên bản thân được kiểm soát hoặc ngừng biệt hoá, gọi là huỷ
diệt theo dòng trung ương (central clonal deletion), hoặc biến đổi thứ phát trong
việc bộc lộ các chuổi nhẹ hay gọi là “receptor editing ”
-Huỷ diệt dòng trung ương : các tế bào lympho B bị huỷ diệt nếu chúng gặp
các tự kháng nguyên bộc lộ trên bề mặt của một tế bào khác. Các tự kháng nguyên
này phải có thể ngưng tập các Ig bề mặt của tế bào lympho B với ái lực mạnh.
Hơn nữa, khả năng dung thứ của tế bào lympho B liên quan chặt chẻ mức độ hoạt
hoá thụ thể bề mặt tế bào. Hoặc tính chất đồng phân, ái lực của kháng nguyên với
thụ thể tế bào lympho B.
-Editing receptor: Sự gặp gỡ các tế bào lympho B tự phản ứng và tự kháng
nguyên trong tuỷ xương là tất yếu sau khi có sự huỷ dòng tế bào. Thực tế, người ta
thấy có sự sắp xếp thứ phát các gen Ig gây nên bởi các tự kháng nguyên trong tuỷ
xương, hiện tượng này gọi là “receptor editing ” nhằm mục đích thay đổi tính đặc
hiệu kháng nguyên của BCR hầu tránh sự nhận biết các kháng nguyên bản thân.
Các tế bào lympho B chưa trưởng thành có thể thay thế chuổi nhẹ của chúng bằng
chuổi nhẹ khác và tạo nên thụ thể mới không tự phản ứng và cũng thoát khỏi chọn
lọc âm tính
1.2.2. Trường hợp kháng nguyên hoà tan
Tình trạng vô cảm (anergy): Khi tế bào lympho B gặp tự kháng nguyên hoà
tan trong tuỷ xương thì nó không bị huỷ diệt mà là vô cảm. Vô cảm là tình trạng
liệt chức năng của tế bào lympho B. Các tế bào lympho B tự phản ứng vô cảm
hiện diện ở ngoại vi nhưng không thể tăng sinh khi gặp tự kháng nguyên. Nó bộc
lộ sIgM yếu không thể sản xuất tự kháng thể trong huyết thanh
2.Dung thứ ngoại vi
Các tế bào lympho B và T sinh ra ở các tổ chức lympho trung ương di
chuyển đến các cơ quan lympho ngoại vi. Quá trình chọn lọc trung ương đã loại bỏ
phần lớn các tế bào lympho tự phản ứng. Tuy vậy, người ta vẫn tìm thấy một số tế
bào lympho tự phản ứng ở ngoại vi
2.1.Dung thứ ngoại vi của tế bào lympho T
2.1.1. ”Không biết, lờ đi”