13
Mở đầu
I. Khái niệm di truyền học
Theo quan niệm của Bateson (1906), di truyền học (genetics) là khoa
học nghiên cứu các đặc tính di truyền và biến dị vốn có của mọi sinh vật
cùng với các nguyên tắc và phương pháp điều khiển các đặc tính đó. Ở
đây, tính di truyền (heredity) được biểu hiện ở sự giống nhau giữa con cái
với cha mẹ; và tính biến dị (variability) biểu hiện ở sự sai khác giữa cha
mẹ và con cái cũng như giữa các con cái với nhau.
Cần lưu ý rằng, gene là khái niệm căn bản của di truyền học cho nên
nội dung của khái niệm gene không ngừng được phát triển cùng với sự
phát triển của di truyền học.
II. Lược sử phát triển của di truyền học
Sự ra đời và phát triển của di truyền học gắn liền với công trình
nghiên cứu của Gregor Mendel năm 1865. Tuy nhiên, trước thời Mendel
đặc biệt là từ thế kỷ XVII có một số sự kiện quan trọng sau đây: (1) Sự ra
đời của kính hiển vi sơ khai bởi A.van Leuvenhook (1632-1723); và (2)
Sinh học bắt đầu phát triển mạnh vào thế kỷ XIX với sự ra đời thuyết tế
bào của M.Schleiden và T.Schwann (1838,1839) và các thuyết tiến hóa
của J.B.Lamarck (1809) và đặc biệt là của R.C.Darwin (1859). Nhìn
chung, quan niệm phổ biến thời bấy giờ vẫn là sự di truyền các tính trạng
tập nhiễm (inheritance of acquired characters) do Lamarck đề xuất và sự
di truyền hòa hợp (blending inheritance), nghĩa là sự pha lẫn "tinh cha
huyết mẹ" ở con cái.
1. Sự ra đời và phát triển của di truyền Mendel
Từ đậu Hà Lan (Pisum sativum), với ý tưởng và
phương pháp nghiên cứu độc đáo, năm 1865 Gregor
Mendel (Hình 1) đã phát hiện ra các quy luật di truyền
cơ sở đầu tiên và qua đó suy ra sự tồn tại tất yếu của các
đơn vị đi truyền đặc thù - nhân tố di truyền (genetic
factor) - quy định các tính trạng được truyền từ thế hệ
này sang thế hệ khác mà sau này gọi là gene. Tuy nhiên,
giới khoa học đương thời không hiểu và do đó không
thể đánh giá tầm vóc vĩ đại của phát minh này.
Hình 1 G. Mendel Mãi đến năm 1900, ba nhà thực vật học là Carl
Correns (Germany), Hugo de Vries (Netherlands) và Erich von Tschermak
(Austria) độc lập nhau khám phá lại các quy luật di truyền của Mendel. Và
di truyền học chính thức ra đời từ đây mà người sáng lập là Mendel.
14
Trong những năm đầu thế kỷ XX, nhờ ứng dụng di truyền Mendel,
các nhà chọn giống đã phát hiện thêm các hiện tượng như: trội không hoàn
toàn, đồng trội, gene gây chết, đa allele, các kiểu tương tác gene...Ở giai
đoạn này, ngoài thuyết đột biến của H.de Vries năm 1901, còn có hai sự
kiện liên quan đến sự ra đời của thuyết di truyền nhiễm sắc thể và di
truyền học quần thể sau này, đó là sự khởi xướng "thuyết nhiễm sắc thể"
bởi Walter Sutton và Theodor Bovary năm 1902 và việc thiết lập quy luật
Hardy-Weinberg năm 1908.
Một số thuật ngữ thông dụng cũng được đề xuất trong giai đọan này,
như: di truyền học (genetics) bởi W.Bateson năm 1906, gene, kiểu gene
(genotype) và kiểu hình (phenotype) bởi W.Johannsen năm 1909.
2. Sự ra đời và phát triển của thuyết di truyền nhiễm sắc thể
Từ 1910, Thomas Hunt Morgan (Hình 2) cùng với
ba cộng sự là Alfred H.Sturtevant, Calvin Bridges và
Herman J. Muller đã xây dựng thành công thuyết di
truyền nhiễm sắc thể (chromosome theory of inheritance)
dựa trên đối tượng nghiên cứu là ruồi giấm Drosophila
melanogaster. Học thuyết này xác nhận rằng gene là đơn
vị cơ sở của tính di truyền nằm trên nhiễm sắc thể (ở
trong nhân); trên đó các gene sắp xếp theo đường thẳng
Hình 2 T.H.Morgan
kết. Những đóng góp đáng kể của các môn đệ xuất
iet
i
ển của di truyền học phân tử
genetics) gắn liền với
tạo thành nhóm liên
sắc của Morgan đó là: xây dựng bản đồ di truyền (Sturtevant 1913), chỉ ra
cơ chế xác định các kiểu hình giới tính ở ruồi giấm (Bridges 1916) và phát
triển phương pháp gây đột biến bằng tia X (Muller 1927). Với đóng góp to
lớn đó Morgan đã được trao giải Nobel năm 1933 và Muller năm 1946.
Năm 1931, Barbara McClintock (Hình 3) và Harr
Creighton thu được bằng chứng vật lý trực tiếp về tái tổ
hợp ở ngô. Sau đó, hiện tượng này cũng được C. Stern
quan sát ở Drosophila. Như vậy tái tổ hợp có thể được
phát hiện cả về mặt vật lý lẫn di truyền ở động vật cũng
như ở thực vật. Đến 1944, McClintock phát hiện các yếu
tố di truyền vận động (transposable genetic elements), và
bà đã được trao giải Nobel năm 1983 về khám phá này.
ntock Hình 3 B.McCl
3. Sự ra đời và phát tri
Sự ra đời của di truyền học phân tử (molecular
các khám phá về DNA (deoxyribonucleic acid) từ giữa thế kỷ XX trên đối
15
tượng nghiên cứu chủ yếu là các vi sinh vật. Tuy nhiên, trước đó Friedrich
Miescher (1869) đã khám phá ra một hỗn hợp trong nhân tế bào gọi là
nuclein mà thành phần chính của nó sau này được biết là DNA.
Về mối q rod qua uan hệ giữa gene và protein, từ 1902 Archibald Gar
Hình 4 adle, Tatum à M (từ trái sang) Be , Jacob v onod
nghiên cứu bệnh alcaptonuria ở người đã gợi ý rằng đây là một tính trạng
lặn Mendel, có thể liên quan tới sự sai hỏng một enzyme. Bằng các thí
nghiệm gây đột biến các gene liên quan đến các con đường sinh hóa trên
nấm mốc Neurospora, năm 1941 George Beadle và E.L.Tatum (Hình 4)
xác nhận mỗi gene kiểm soát sự tổng hợp một enzyme đặc thù. Chính giả
thuyết một gene-một enzyme (one gene-one enzyme hypothesis) nổi tiếng
này đã mở đường cho sự ra đời của di truyền hóa-sinh, và hai ông đã được
trao giải Nobel cùng với Joshua Lederberg năm 1958. Về sau, giả thuyết
này được chính xác hóa là một gene xác định chỉ một chuỗi polypeptid -
cấu trúc sơ cấp của các protein, trong đó có các enzyme.
Vậy bản chất của gene là gì? Năm 1944, Oswald
Avery (Hình 5) và các cộng sự là MacLeod và
McCarty bằng thí nghiệm biến nạp in vitro đã chứng
minh rằng DNA là vật chất mang thông tin di truyền.
Năm 1949, Erwin Chargaff công bố các kết quả đầu
tiên về thành phần hóa học của DNA một số loài.
Hình 5 O.T. Avery
Hình 6 R.Franklin (trái) và M.Wi
lkins
Việc nghiên cứu cấu trúc phân tử
DNA được bắt đầu từ 1951 với các
dẫn liệu nhiễu xạ tia X của Rosalind
Franklin và Maurice Wilkins (Hình
6). Các số liệu hóa học và vật lý này
là cơ sở mà từ đó James Watson và
Francis Crick (Hình 7) đã xây dựng
thành công mô hình cấu trúc phân tử
DNA năm 1953, còn gọi là chuỗi
16
Hình 7 J.D.Watson (trái) và F.H.C.Crick
ỏn vẹn có 128 dòng nhưng đàng
t công trình
Hình 8 H.G.Khorana (trái) và M.N
ăm 1966 bởi hai nhóm nghiên
hát triển của công nghệ DNA tái tổ hợp
ợp (recombinant
xoắn kép (double helix). Phát minh vĩ
cho
đại này mở ra kỷ nguyên mới cho sự
phát triển của di truyền học và sinh
học nói chung. Với phát minh đó,
Watson và Crick cùng với Wilkins
được trao giải Nobel năm 1962 .
Bài báo nhan đề "Một cấu trúc
Deoxyribose Nucleic Acid" của
Watson và Crick đăng trên tạp chí
Nature ngày 25/4/1953 được đánh giá
là một bài báo không bình thường. Chỉ v
sau bài báo là cả một bước tiến lịch sử vĩ đại của di truyền học mà mỗi
dòng là một câu chuyện. Thật vậy, sau cấu trúc chuỗi xoắn kép là hàng
loạt các khám phá mới. Năm 1958 Matthew Meselson và Franklin Stahl
chứng minh sự tái bản bán bảo toàn của DNA; và năm 1961
Seymour Benzer hoàn tấ
nghiên cứu cấu trúc tinh vi của gene;
Francois Jacob và Jacques Monod
(Hình 4) tìm ra cơ chế điều hòa sinh
tổng hợp protein (giải Nobel 1965 với
Andre Lwoff); S.Brenner, Jacob và
Meselson khám phá ra RNA thông tin;
S.Brenner và F.Crick chứng minh mã
ditruyền là mã bộ ba; công trình giải mã
irenberg
di truyền này được hoàn thành vào tháng 6 n
cứu của Marshall Nirenberg và Har Gobind Khorana (giải Nobel năm
1968; Hình 8).
4. Sự ra đời và p
Có thể nói, nền tảng của công nghệ DNA tái tổ h
DNA technology) được thành lập từ 1972 khi Paul Berg (Hình 10) tạo ra
phân tử DNA tái tổ hợp đầu tiên trong ống nghiệm (recombinant DNA in
vitro). Một năm sau Herbert Boyer và Stanley Cohen (Hình 10) lần đầu
tiên sử dụng plasmid để tạo dòng DNA. Lĩnh vực ứng dụng mới này của
sinh học phân tử đã tạo ra một cuộc cách mạng mới trong sinh học. Đóng
góp đáng kể trong lĩnh vực này là khám phá về các enzyme giới hạn
(restriction enzyme) từ 1961-1969 của Werner Arber, Daniel Nathans và
17
Hamilton Smith (giải Nobel 1978; Hình 10); đề xuất các phương pháp xác
định trình tự base trong các nucleic acid năm 1977 bởi P.Berg, W.Gilbert
Hình 9 Các nhà khoa học đot giải Nobel y học liên quan kỹ thuật gene. ạ
Từ trái sang: D.Nathans, H.Smith, W.Arber, P.Sharp và R.Robert.
Hình 10 Các nhà khoa học đoạt giải Nobel hóa học liên quan kỹ thuật
gene. Từ trái sang: H.Boyer, S.Cohen, P.Berg, W.Gilbert, F.Sanger và
K.Mullis.
và Frederick Sanger (giải Nobel hóa học 1980; Hình 10); sự khám phá ra
uất và đời sống
động
các gene phân đoạn (split gene) năm 1977 bởi Phillip Sharp và Richard
Robert (giải Nobel 1993; Hình 9); sự phát minh ra phương pháp PCR
(polymerase chain reaction) của Kary B.Mullis năm 1985 (Hình 10) và
phương pháp gây đột biến định hướng (site-directed mutagenesis) của
Michael Smith từ 1978-1982 (giải Nobel hóa học 1993)...
Cùng với những thành tựu ứng dụng ly kỳ trong sản x
xã hội, như việc sản xuất các chế phẩm y-sinh học bằng công nghệ DNA
tái tổ hợp, sử dụng liệu pháp gene (gene therapy) trong điều trị bệnh di
truyền, tạo các giống sinh vật mới bằng con đường biến đổi gene
(genetically modified organisms = GMOs), dự án bộ gene người (Human
Genome Project = HGP)... gây ra không ít hoài nghi, tranh cãi xung quanh
các vấn đề về đạo lý sinh học (bioethics) và an toàn sinh học (biosafety).
III. Đối tượng và các lĩnh vực nghiên cứu của di truyền học
Trong giai đoạn đầu, đối tượng của di truyền học là các thực vật,
vật, người và các vi sinh vật. Từ đó dẫn tới sự hình thành các lĩnh vực
nghiên cứu tương ứng là di truyền học thực vật, động vật, người và di
truyền học vi sinh vật, trong đó di truyền học tế bào là cơ sở. Giai đoạn