zunia.vn

Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z

zunia.vn

» Y Tế - Sức Khoẻ

» Y khoa - Dược

Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương diclofenac định hướng dùng trên mắt

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:8

Báo xấu

2
lượt xem 1
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày bào chế được vi nhũ tương acid diclofenac 0,093% (tương ứng natri diclofeac 0,1%) có một số chỉ tiêu chất lượng phù hợp để định hướng dùng trên mắt. Giản đồ pha trắng không chứa dược chất được xây dựng bằng phương pháp chuẩn độ nước.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Nghiên cứu bào chế vi nhũ tương diclofenac định hướng dùng trên mắt

TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 responsive drug carriers. Expert Opin Drug cells in suspension: clonogenic viability and Deliv. 2022, 19(8): 997-1009. influence of molecular size on uptake. 6. Han YW, Ikegami A, Chung P, Zhang L, Ultrasonics. 2010, 50(7): 691-697. Deng CX. Sonoporation is an efficient tool 8. Tran TAT, Nguyen TP, Duong NHT, for intracellular fluorescent dextran delivery Nguyen BX, Bui CK, Nguyen LT et al. and one-step double-crossover mutant Effect of ultrasonic parameters on gene construction in Fusobacterium nucleatum. transfection efficiency and cell viability of Appl Environ Microbiol. 2007, 73(11): 3677- the multifunctional microbubble in vitro. 3683. Journal of Drug Delivery Science and 7. Karshafian R, Samac S, Bevan PD, Burns Technology. 2022, 77: 103882. PN. Microbubble mediated sonoporation of NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VI NHŨ TƯƠNG DICLOFENAC ĐỊNH HƯỚNG DÙNG TRÊN MẮT Hoàng Thị Ánh Nhật1 , Phạm Văn Hùng1 , Nguyễn Thị Thanh Duyên1 TÓM TẮT 44 chlorid, pha nước lần lượt là nước tinh khiết, đệm Mục tiêu của nghiên cứu là bào chế được vi phosphat và đệm borat có kích thước giọt trong nhũ tương acid diclofenac 0,093% (tương ứng khoảng 17-21 nm với phân bố hẹp (PDI
HỘI NGHỊ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ MỞ RỘNG NĂM 2024 - TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA VINH selected phase diagram were prepared by phase diclofenac hiện có trên thị trường chủ yếu ở titration and characterized by physical stability, dạng dung dịch natri diclofenac 0,1%, thời particle size and distribution, in vitro release, pH, gian tác dụng ngắn nên người bệnh phải dùng refractive index (RI), surface tension, sterilization thuốc ít nhất 4 – 5 lần một ngày [3]. Acid method, and potential ocular irritancy. These diclofenac có log P = 4,51, cao hơn dạng MEs M1, M6, and M7 containing DA, isopropyl muối natri diclofeac log P = 0,7, có tiềm myristate (oil phase), Tween 80 (surfactant), năng tăng khả năng khuếch tán thụ động qua Transcutol P (co-surfactant), and benzalkonium màng sinh học và cải thiện tính thấm qua chloride (preservative), along with the respective giác mạc so với natri diclofenac, đồng thời aqueous phases of purified water, phosphate hạn chế sự rửa trôi dược chất bởi nước mắt. buffer, and borate buffer, had the average droplet Để cải thiện thời gian tác dụng của size formed in the range of 17-21 nm with a diclofenac khi dùng trên mắt và tiếp cận dạng narrow distribution (polydispersity index (PDI) bào chế mới là VNT, đề tài được tiến hành
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 (kl/kl) tạo thành hỗn hợp A. Nhỏ từ từ nước bào chế và sau bảo quản ở 6 chu kỳ nóng- tinh khiết vào hỗn hợp A bằng buret, vừa nhỏ lạnh (4°C và 45°C), thời gian bảo quản ở mỗi vừa khuấy đều bằng máy khuấy từ. Quy ước nhiệt độ là 48 giờ [9]. hệ tạo thành trong suốt và độ nhớt thấp là 2.3.4. Khả năng giải phóng dược chất VNT hoặc dung dịch micel, hệ trong suốt và (GPDC) có độ nhớt cao là gel, hệ đục như sữa là nhũ Sử dụng hệ thống thử giải phóng qua tương. GDP được vẽ bằng phần mềm Chemix màng Hanson Research, màng giải phóng 10.0. Các thành phần trong công thức được cellulose acetat 0,2 µm, nhiệt độ 32± 1℃, tốc độ khuấy 600 vòng/phút [10]. Môi trường 7 biểu diễn theo tỷ lệ kl/kl. mL dung dịch đệm phosphat pH 7,4:ethanol 2.2.3. Bào chế vi nhũ tương diclofenac acid 96%=3:1. Thời điểm lấy mẫu 0,5; 1; 2; 3; 4; Bào chế các mẫu có tỷ lệ các thành phần 5; 8 giờ. Tỷ lệ GPDC qua màng tại thời điểm trong công thức thuộc vùng tạo VNT như sau: Hòa tan dược chất vào pha dầu. Khuấy đều t: H = . (Ct. 7 + v. i). 100 (%) CDH và CDDH tạo thành hỗn hợp Smix. Trong đó: H là tỷ lệ dược chất giải phóng Khuấy đều pha dầu và hỗn hợp Smix tạo so với lượng đem thử (%); Ct và Ci lần lượt là thành hỗn hợp A. Hòa tan chất bảo quản, chất nồng độ dược chất trong môi trường giải điều chỉnh pH (nếu có) vào nước tinh khiết, phóng tại thời điểm thứ t và thứ i (μg/mL); v khuấy đều với hỗn hợp A thu được VNT. là thể tích mẫu lấy tại từng thời điểm (mL), mt 2.3. Phương pháp đánh giá là lượng DA có trong mẫu VNT đem thử (μg). 2.3.1. Hình thức 2.3.5. Tính kích ứng mắt (thử nghiệm Đánh giá bằng cảm quan: VNT tạo thành HET-CAM) Trứng gà được ấp đến ngày thứ 9 ở nhiệt trong suốt hoặc trong mờ, đồng nhất, không độ 38,3 ± 0,2°C, độ ẩm 58 ± 5%. Nhỏ 0,3 mL có tiểu phân quan sát được bằng mắt thường. chế phẩm thử lên bề mặt màng đệm trứng gà. 2.3.2. Kích thước tiểu phân (KTTP) Quan sát các phản ứng sung huyết, xuất huyết trung bình, phân bố kích thước tiểu phân và đông máu tại các thời điểm 0,5, 2 và 5 Sử dụng máy phân tích Zetasizer Ultra, phút. Mỗi mẫu thử tiến hành 3 lần, tính tổng pha loãng mẫu 10 lần với nước cất, góc tán xạ điểm các phản ứng ở mỗi lần theo bảng 1, lấy 173o, chỉ số khúc xạ 1,43, thu được giá trị điểm trung bình và đối chiếu với bảng 2 để KTTP trung bình và chỉ số đa phân tán (PDI). phân loại mức độ kích ứng [5], [7]. 2.3.3. Độ ổn định vật lý Đánh giá KTTP, PDI của VNT ngay sau Bảng 3. Bảng điểm đánh giá trong thử nghiệm HET-CAM Điểm Phản ứng 0,5 phút 2 phút 5 phút Sung huyết 5 3 1 Xuất huyết 7 5 3 Đông máu 9 7 5 Bảng 4. Bảng điểm phân loại kích ứng trong thử nghiệm HET-CAM Khoảng điểm 0 - 0,9 1 - 4,9 5 - 8,9 9 – 21 Loại kích ứng Không kích ứng Kích ứng nhẹ Kích ứng trung bình Kích ứng nghiêm trọng Ngoài ra các mẫu VNT được đánh giá sức căng bề mặt [11], pH và chỉ số khúc xạ. 291
HỘI NGHỊ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ MỞ RỘNG NĂM 2024 - TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA VINH III. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 1. Dựa vào khả năng hòa tan tốt dược chất, 3.1. Kết quả nghiên cứu tiền công thức lựa chọn OA, IPM làm dung môi dầu, 3.1.1. Độ tan của diclofenac acid trong Transcutol P, PEG 400 làm CDDH cho các một số tá dược nghiên cứu tiếp theo. Để hòa tan hết 0,093% Tiến hành xác định độ tan của DA trong DA, trong công thức, lượng dầu OA tối thiểu một số tá dược thu được kết quả trong Hình là 9%, lượng dầu IPM tối thiểu là 13%. (a) (b) Hình 1. Độ tan của acid diclofenac trong một số tá dược: (a) dầu, (b) chất đồng diện hoạt 3.1.2. Kết quả xây dựng giản đồ pha các hệ tá dược theo Bảng 4, thu được kết trắng không chứa dược chất quả tương ứng trong Hình 2a-2d. Tiêu chí Để đánh giá ảnh hưởng của thành phần cho hệ tá dược diện tích tạo vùng VNT có công thức đến khả năng tạo VNT, tiến hành lượng dầu đủ hòa tan hết dược chất trên xây dựng GDP trắng không chứa DA với GDP lớn nhất. Bảng 5. Thành phần hệ tá dược cho giản đồ pha trắng không chứa dược chất Hệ 2a Hệ 2b Hệ 2c Hệ 2d Pha dầu Acid oleic Acid oleic IPM IPM Chất diện hoạt Acrysol K140 Tween 80 Tween 80 Tween 80 Chất đồng diện hoạt PEG 400 PEG 400 PEG 400 Transcutol P *Các hệ tá dược đều có pha nước là nước tinh khiết Khi tăng tỉ lệ Km từ 1:1 đến 3:1 thì diện rộng. Diện tích vùng VNT của hệ sử dụng tích vùng VNT tăng, có thể do sự gia tăng dung môi dầu là IPM lớn hơn acid oleic, có nồng độ CDH làm tăng diện tích của vùng tự thể do IPM là loại dầu có khả năng tạo thành nhũ hóa [4]. GDP không sử dụng CDDH có VNT tốt nhờ khối lượng phân tử thấp và cấu diện tích vùng VNT nhỏ hơn các GDP khác, trúc hóa học phù hợp [2]. Diện tích vùng chứng minh CDDH đóng vai trò hỗ trợ hình VNT của hệ sử dụng CDDH là Transcutol P thành VNT. Khi tỉ lệ N (Smix/dầu) càng cao lớn hơn PEG 400. thì khả năng tạo VNT càng tốt. VNT với thành phần dung môi dầu là Ở cùng tỉ lệ Km, diện tích vùng VNT ở IPM, Tween 80 và Transcutol P phối hợp tỷ GDP sử dụng CDH là Tween 80 lớn hơn lệ 3:1 cho diện tích vùng VNT xác định trên Acrysol K140, có thể do Acrysol K140 có độ GDP là lớn nhất được lựa chọn để xây dựng nhớt cao, dẫn đến hình thành vùng tạo gel công thức VNT DA 292
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 . Hình 2. Giản đồ pha xác định vùng hình thành vi nhũ tương 3.2. Kết quả bào chế và đánh giá một số đặc tính của vi nhũ tương acid diclofenac Từ giản đồ pha lựa chọn sau mục 2.1.2, tiến hành bào chế các mẫu có tỷ lệ các thành phần trong công thức thuộc vùng tạo VNT như trong Bảng 5 và tiến hành đánh giá một số đặc tính của VNT DA. Bảng 6. Công thức vi nhũ tương diclofenac acid Thành phần (% kl/tt) M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 IPM 13 13 13 13.5 14 13 13 Smix 65 70 74 67.5 70 65 65 (Chú thích: các công thức có thành phần cố định là DA 0,093 %, BKC 0,01% (khối lượng/thể tích), các mẫu M1-M5 có pha nước là nước tinh khiết, mẫu M6 pha nước là đệm phosphat 0,02M pH 7,4, mẫu M7 có pha nước là đệm borat 0,02M pH 7,4). 3.2.1. Kích thước tiểu phân trung bình, phân bố kích thước tiểu phân Hình 3. Kích thước tiểu phân, PDI của các mẫu vi nhũ tương acid diclofenac *Các mẫu M6, M7 sau 6 chu kỳ nóng lạnh chưa có dữ liệu 293
HỘI NGHỊ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ MỞ RỘNG NĂM 2024 - TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA VINH Kết quả Hình 3 cho thấy: KTTP của các 3.2.2. Khả năng giải phóng dược chất mẫu VNT nhỏ (khoảng 17 - 21 nm), PDI < 0,25 qua màng của vi nhũ tương acid diclofenac cho thấy phân bố kích thước hẹp. KTTP, PDI Để đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố của các mẫu không thay đổi có ý nghĩa thống thuộc công thức, bào chế các mẫu VNT theo kê (p > 0,05) sau 6 chu kỳ nóng - lạnh. Như vậy công thức trong Bảng 5, tiến hành đánh giá tất cả mẫu VNT khảo sát đều ổn định vật lí nên khả năng GPDC theo phương pháp trong mục đều được sử dụng cho các đánh giá sau. 1.3.4. Ảnh hưởng của tỷ lệ Smix/dầu Hình 4. Ảnh hưởng của tỷ lệ Smix/ dầu Kết quả đánh giá mẫu VNT M1, M2, M3 lệ GPDC qua màng của mẫu M3 cao hơn có cùng khối lượng dầu, tỷ lệ Smix/dầu (N) mẫu M2 và M1, có thể do kích thước giọt tăng dần (lần lượt là N = 5,0; 5,4; 5,7) thể của các mẫu M1, M2, M3 có xu hướng giảm hiện trong Hình 4. Trong 2 giờ đầu, mẫu M3 dần (Hình 3). Kích thước giọt càng bé thì có tỷ lệ GPDC thấp nhất, có thể do các mẫu diện tích tiếp xúc giữa giọt dầu và pha nước M1-M3 có tỷ lệ Smix/ dầu tăng dần, dẫn đến càng lớn, đồng thời khoảng cách khuếch tán tăng độ nhớt của VNT. Độ nhớt mẫu càng của dược chất từ trong giọt dầu ra pha nước cao thì càng cản trở phân tử dược chất giải càng giảm, dược chất có thể dễ dàng khuếch phóng từ trong giọt dầu ra pha nước rồi tán qua màng giải phóng làm tăng tỷ lệ khuếch tán qua màng. Từ thời điểm 3 giờ, tỷ GPDC ở các thời điểm sau. Ảnh hưởng của lượng dầu Hình 5. Ảnh hưởng của lượng dầu Kết quả đánh giá tỷ lệ DCGP của mẫu M1, có thể do không chỉ lượng dầu các mẫu VNT M1, M4, M5 có cùng tỷ lệ Smix/dầu M5, M4 và M1 giảm dần, kéo theo giảm (N=5), khối lượng dầu tăng dần (lần lượt là lượng Smix trong công thức làm giảm độ 13%, 13,5% và 14%) được thể hiện trong nhớt mà còn giảm về kích thước giọt (Hình Hình 5. Tỷ lệ GPDC của mẫu M5 < M4 < 3). 294
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024 Ảnh hưởng của loại pha nước Hình 6. Ảnh hưởng của loại pha nước Kết quả Hình 6 cho thấy: Khi thay nước xạ của các mẫu VT nằm trong phạm vi có thể (M1) bằng đệm phosphat (M6), tỷ lệ GPDC chấp nhận được của mắt (không cao hơn qua màng tăng, thay nước bằng đệm borat 1,476 với giá trị tối ưu là 1,404 [8]) nên hạn (M7), tỷ lệ GPDC qua màng giảm. Các mẫu chế cảm giác khó chịu và giảm ảnh hưởng M1, M6, M7 có tỷ lệ dược chất giải phóng đến thị lực khi sử dụng. cao ở những giờ đầu (khoảng 30% trong 2 Giá trị pH của các mẫu VNT có dao động giờ, 50% trong 4 giờ) và có tiềm năng giải từ 6,51 – 7,17, pH các mẫu đều gần trung phóng kéo dài trên 8 giờ (tại thời điểm 8 giờ tính, có tiềm năng hạn chế gây kích ứng mắt mới khoảng 65% dược chất giải phóng). khi sử dụng. 3.2.3. Chỉ số khúc xạ, pH, sức căng bề mặt SCBM các mẫu dao động từ 30,03 – Tiến hành đo chỉ số khúc xạ, pH, sức 31,04 mN/m. Các mẫu VNT M1-M7 có căng bề mặt (SCBM) của các mẫu M1 đến SCBM thấp nên có tiềm năng cải thiện khả M7 thu được kết quả thể hiện trong Hình 7. năng thấm ướt của chế phẩm, có thể sẽ dễ Các mẫu VNT có chỉ số khúc xạ nằm dàng lan tỏa nhanh, dễ bao phủ kín giác mạc trong khoảng 1,4342 – 1,4422. Chỉ số khúc sau khi nhỏ mắt. Hình 7. Chỉ số khúc xạ, pH, sức căng bề mặt của VNT acid diclofenac 3.2.4. Ảnh hưởng của phương pháp tiệt M7) ở điều kiện 121 oC trong 15 phút. Kết khuẩn đến một số đặc tính của vi nhũ tương quả cho thấy mẫu M7 trước và sau tiệt khuẩn Do độ nhớt VNT khá cao nên phương không có sự thay đổi về hình thức. Các chỉ pháp lọc qua màng lọc 0,2 µm không thể tiêu như pH, RI, hàm lượng, KTTP và PDI thực hiện. Với phương pháp hấp tiệt khuẩn, trước và sau tiệt khuẩn của mẫu M7 không tiến hành tiệt khuẩn chế phẩm (mẫu VNT thay đổi có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Kết 295
HỘI NGHỊ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ MỞ RỘNG NĂM 2024 - TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y KHOA VINH quả đánh giá ảnh hưởng của phương pháp tiệt IV. KẾT LUẬN khuẩn đã cho thấy VNT là một hệ có thể cải Nghiên cứu đã đã xây dựng GDP và đánh thiện độ ổn định, hấp tiệt khuẩn là một giá ảnh hưởng thành phần tá dược đến sự phương pháp tiềm năng để tiệt khuẩn cho hình thành của VNT trắng không chứa dược VNT trong nghiên cứu này. chất. Hệ vi nhũ tương gồm dầu IPM, chất 3.2.5. Tính kích ứng mắt diện hoạt Tween 80 và chất đồng diện hoạt Kết quả đánh giá tính kích ứng mắt của Transcutol P phối hợp tỷ lệ Km = 3:1, nước các mẫu VNT DA bằng thử nghiệm HET- tinh khiết cho diện tích vùng vi nhũ tương CAM được thể hiện ở hình 5. Các mẫu VNT lớn nhất. Nghiên cứu đã bào chế và đánh giá M1, M2, M3, M6 và M7 có mức độ kích ứng một số chỉ tiêu chất lượng đề phù hợp định nhẹ (4,0 điểm). Hai mẫu VNT M4 và M5 có hướng dùng trên mắt của vi nhũ tương DA. mức độ kích ứng trung bình (8,0 điểm). Đã có Các mẫu VNT có KTTP nhỏ, PDI hẹp, ổn nghiên cứu báo cáo về kết quả dương tính giả định vật lí sau 6 chu kỳ nóng – lạnh, pH, chỉ khi đánh giá bằng HET-CAM so với thử số khúc xạ, sức căng bề mặt phù hợp dùng nghiệm Draize (đánh giá tính kích ứng trên trên mắt, đề xuất phương pháp hấp tiệt khuẩn mắt thỏ) và nếu chất thử được phân loại là gây cho các mẫu VNT trong nghiên cứu này. Mẫu kích ứng (ở bất kỳ mức độ nào), nên tiến M1, M6, M7 có mức độ kích ứng mắt nhẹ, tỷ hành thêm các thử nghiệm đánh giá tính kích lệ dược chất giải phóng cao trong các thời ứng bổ sung phù hợp [6]. điểm đầu và có tiềm năng giải phóng dược chất kéo dài (trên 8 giờ). TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Bộ Y tế (2022), Dược thư Quốc gia Việt Nam Nhà xuất bản Khoa học và kỹ thuật, Hà Nội 2. Djekic Ljiljana, Primorac Marija (2008), "The influence of cosurfactants and oils on the formation of pharmaceutical microemulsions based on PEG-8 caprylic/capric glycerides", International Journal of Pharmaceutics, 352(1-2), pp. 231- 239. 3. Goa Karen L, Chrisp Paul (1992), "Ocular diclofenac: A review of its pharmacology and clinical use in cataract surgery, and potential in other inflammatory ocular conditions", Drugs & Aging, 2, pp. 473-486. 4. Habib F, El-Mahdy M, Maher S (2011), "Microemulsions for ocular delivery: evaluation and characterization", Journal of drug delivery science and technology, 21(6), pp. 485-489. Hình 8. Hình ảnh đánh giá tính kích ứng bằng 5. Luepke NP (1985), "Hen's egg HET-CAM của các mẫu vi nhũ tương chorioallantoic membrane test for irritation 296

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN

TRỢ GIÚP

HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG

Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.