NT-ProBNP trong Bệnh lý mạch vành
ThS.BS. NGUYỄN THỊ THANH THÚY Viện Tim Tp. HCM
Nội dung
1. Nguồn gốc và vai trò sinh học của NT-proBNP
2. Vai trò của NT-proBNP trong BMV:
• Tiên lượng và lựa chọn điều trị trong HCMVC
• Dự báo nguy cơ tử vong trong BMV ổn định
3. Kết luận
Sự phát triển nhóm NPs (Natriuretic Peptids)
1988
BNP
Heart as an Endocrine organ
ANP
CNP
DNP
1950
1981
1990
2004
Atrial natriuretic peptide (ANP)
Brain (or B-type) natriuretic peptide (BNP)
C-type natriuretic peptide (CNP)
D-type natriuretic peptide (DNP)
3
Natriuretic peptides (NP)
Tổng hợp
Vị trí tổng hợp
ANP Pro-ANP (126 aa, t1/2 = 60
Cơ tâm nhĩ , Cơ tâm thất, Thận
phút.), α ANP (28 aa, t1/2 = 2 phút.) a NT-ANP (98 aa)
BNP Pre-proBNP (134 aa),
Cơ tâm thất, Cơ tâm nhĩ, Não
Pro-BNP (108 aa), BNP (32 aa, t1/2 = 20 phút.) a NT-proBNP(76 aa, t1/2=60- 120 phút.)
CNP proCNP
CNP (22 aa) a NT-CNP (53 aa)
Tuyến yên, nội mạc mạch máu, thận
Peptid bài niệu Natri (NPs) Tổng hợp và phóng thích
pre-proBNP1-134
Signal peptide (26 amino acids)
Căng thành cơ tim
proBNP1-108
Máu
BNP1-32
NT-proBNP1-76
proBNP1-108
T1/2=20 phút, Có hoạt tính
T1/2=1-2 giờ, trơ
Meprin A DPP-IV
BNP3-32
BNP7-32
5
DPP-IV = dipeptidyl peptidase–IV
Tác động sinh học của BNP (Neurohormon)
Natriuretic Peptides (NP) là những chất đối kháng tự nhiên với renin angiotensin và hệ thần kinh giao cảm. Có vai trò chính trong điều hòa bài tiết muối, nước & duy trì huyết áp. Tác động sinh học của BNP làm giảm quá tải thể tích bằng cách: - ức chế RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosterol System), giảm hoạt
tính hệ thần kinh giao cảm.
- kích hoạt bài niệu natri và lợi tiểu - dãn mạch, giảm huyết áp
High arterial blood pressure
Myocardial stretch
ANP/BNP release
Vasoconstriction
Sodium/water loss
Sodium/water retention
Vasodilation Renin/aldosterone release
Low arterial blood pressure
6
Natriuretic peptides So sánh BNP và NT-proBNP
NT-proBNP Không có hoạt tính 76 amino acids Thời gian bán hủy: 60-120 min Nồng độ cao trong huyết tương, phản ánh toàn cảnh tình trạng của tim
BNP Có hoạt tính hormon thần kinh 32 amino acids 20 min Nồng độ thấp hơn trong huyết tương, tùy thuộc vào thời điểm hiện tại của bệnh nhân
Ổn định đến 3 ngày ở nhiệt độ phòng Ít ổn định
Không bị ảnh hưởng bới thuốc điều trị Bị ảnh hưởng khi điều trị bằng
BNP tái tổ hợp
7
Mueller T et al. Clin Chim Acta 2004;341: 41-48.; Yeo KT et al. Clin Chim Acta 2003; 338: 107-115.
Phân tích – Độ ổn định mẫu NPs stability in EDTA-plasma samples at room temperature, 2-8oC, and -20oC
NT-proBNP BNP
8
Yeo et al. Clin Chemica Acta. 2003;338:107-115.
Những yếu tố ảnh hưởng lên nồng độ NT-proBNP
3 yếu tố chính ảnh hưởng lên NT-proBNP: tuổi, giới tính và nồng độ creatine. Phân tích các trị số bình thường ở quần thể không chọn lọc : median 34.6pg/mL, mean 56.6pg/mL, trị số cao hơn gặp ở nữ giới và người già (ví dụ phụ nữ < 60 tuổi : ngưỡng 55pg/mL, 60-70 tuổi 95pg/mL, trên 70 tuổi 135pg/mL), khuyến cáo một ngưỡng cho người khỏe mạnh : 125pg/mL. Mức độ rối loạn chức năng tim là yếu tố giới hạn cho nồng độ NT- proBNP trong huyết tương ở bệnh nhân suy thận !!!
Phân tích – Giá trị tham chiếu theo tuổi Tăng theo tuổi và phải được xét khi biện luận trong bối cảnh lâm sàng
Kết quả theo đơn vị pg/ml
Aggregate data from from FDA submission data in three BNP and two NT-proBNP package inserts. Advia package inserts Centaur BNP Package Insert 2008; Biosite BNP Package Insert 2002; Abbott Axsym BNP Package Insert 2004; Roche NT-proBNP II Package Insert 2008; Ortho NT-BNP Package Insert Version 1.0 10
Phân tích – Ảnh hưởng chức năng thận Nồng độ NPs tăng dần khi GFR giảm
GFR
CKD 1 CKD 2 CKD 3 CKD 4 CKD 5
Austin et al. Am J Clin Pathol. 2006;126:506-512.
11
Các nguyên nhân làm biến đổi NPs
Nồng độ ANP/BNP/NT-proBNP
Bệnh lý
a)
Bệnh tim:
Heart failure AMI (first 2 – 3 days) Essential hypertension with CMP
++++ ++++ +
b) Bệnh phổi:
Acute dyspnea
Obstructive pulmonary disease
+ +
c) Bệnh nội tiết & chuyển hóa
+ - + + O / + O/ +
Hyperthyroidism Hypothyroidism Cushing’s syndrome Primary aldosteronism Addison’s disease Diabetes mellitus
Xơ gan- cổ chướng
d)
+
Suy thận (acute or chronic)
e)
++++
AMI = acute myocardial infarction; CMP = cardiomyopathy with left ventricular hypertrophy
Clarico; Clin Chem Lab Med, 2003; 41 (17) p876
VAI TRÒ NT-proBNP TRONG BỆNH MẠCH VÀNH
Vai trò các dấu ấn sinh học
Diễn tiến hình thành của một xét nghiệm chẩn đoán mới
Chấp nhận (%)
Phê chuẩn
Hoàn thiện sử dụng : • không nhất quán với dữ liệu thử nghiệm • tình huống không dự kiến • Dữ liệu từ quần thể lớn hơn
Hăng hái ban đầu : • tiếp cận mới để đáp ứng với những thiếu sót • dữ liệu ban đầu ấn tượng
Thời gian
Kinh nghiệm lâm sàng “Thế giới thực”
Khám phá & nghiên cứu ban đầu
Dữ liệu lâm sàng ban đầu
Dấu Ấn Tim Lý Tưởng
ĐỘ ĐẶC HIỆU CAO
Nồng độ cao trong cơ tim bị tổn thương:
Không có ở các mô ngoài tim
Phóng thích nhanh giúp chẩn đoán sớm.
Không thể phát hiện trong máu của những người không mắc bệnh
Thời gian bán hủy dài giúp chẩn đoán muộn
ĐẶC ĐIỂM PHÂN TÍCH
ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG
Có thể đo lường được bằng kỷ thuật giá thành hiệu quả
Khả năng ảnh hưởng đến điều trị.
Tiến hành đơn giản.
Khả năng cải thiện tiên lượng bệnh nhân
Thời gian phục hồi nhanh
Độ dự báo tốt & chính xác
Scand J Clin Lab Inves 1999;59 (Suppl 230):113-123
Các dấu ấn SH trong bệnh lý tim mạch
Hoại tử
Thiếu máu
Mảng xơ vữa
Loạn nhịp
Huyết khối
Hoạt hóa thần kinh-thể dịch
Kích hoạt nội mạc
Viêm
J deLemos, Univ of Texas SW
Các chỉ dấu ấn sinh học ở bệnh nhân HCVC: từ viêm mạch máu nứt vỡ mãng vữa thiếu máu chết tế bào rối loạn chức năng cơ tim
Apple, F. S. et al. Clin Chem 2005;51:810-824
Copyright ©2005 American Association for Clinical Chemistry
18
Biểu hiện
Bất thường/ thiếu máu
Chẩn đoán
Hội chứng vành cấp
Davies MJ Heart 83:361, 2000
ECG
Không có ST chênh
Có ST chênh
25%
10%
NMCT không ST chênh
Chỉ điểm sinh hóa
NMCT
Đau TN không ổn định
NMCT có Q
Hamm Lancet 358:1533,2001
Chẩn đoán sau cùng
NMCT không Q
1. NT- proBNP trong HCVC
Cơ chế tăng NT-proBNP trong HCMVC
- Hoạt hóa gen BNP gây ra do thiếu máu cấp làm thiếu oxy mô1 - Tăng sức căng cơ tim thứ phát do thiếu máu làm rối loạn chức năng tâm thu và/hoặc tâm trương thất trái2 - Các yếu tố khác làm tăng NPs còn có: nhịp tim nhanh, viêm, cytokines và neurohormones - Hiện diện của natriuretic peptides tại mảng xơ vữa mạch vành đã được ghi nhận3,4
1. Hama et al, Circulation, 1995; 92:1558 2. de Lemos et al, Lancet 2003; 362:316
3. Abdullah et al, Am J Cardiol, 2005; 96:1284 4. Kragelund et al, Am Heart J, 2006; 151:e711
NT-proBNP trong HCMVC Giá trị chẩn đoán
- Cường độ và thời gian gia tăng NT-proBNP sau HCMVC tỉ lệ thuận với kích thước NMCT và mức độ rối loạn chức năng thất trái1
Nồng độ tăng cao hơn trong NMCT vùng trước Hình ảnh hai pha tăng tiết NT-proBNP (với đỉnh thứ hai
vào ngày 2–5) gặp trong NMCT vùng trước1 - Mặc dù vậy, NT-proBNP một chỉ điểm trong thiếu máu cục bộ mà độ đặc hiệu, và độ nhạy chưa được xác định2
Cường độ gia tăng NT-proBNP trong HCMVC thường
thấp hơn trong suy tim cấp
Giá trị dự đoán âm của NT-proBNP dự báo biến cố suy
tim có thể giúp ích trong bối cảnh này
1. Morita et al, Circulation, 1993; 88:821 2. Jernberg et al, J Am Coll Cardiol, 2002; 40:437
Kinetics of Multi-markers
Necrosis
Remodeling
O n s e t o f
D i s p o s i t i o n
Ischemia E D P r e s e n t a t i o n
P a i n
P l a q u e D i s r u p t i o n
D i s c h a r g e
Marker of Ischemia
0
Time
12 to 24 hrs
3 to 7 days
-12 to 0 hrs
cTn
NT-proBNP
NT-pro BNP
Ventricular Overload
Muscle Death
S Menassanch
NT-proBNP trong NMCT không ST chênh Nghiên cứu GUSTO-IV – Giá trị tiên lượng Nồng độ NT-proBNP và Biến cố 1 năm sau HCMVC không ST chênh lên
185
% Tử vong trong vòng một năm
106
%
72
55
40
30
26
22
16
3
30 28 26 24 22 20 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0
<98
184
293
452
669
1006 1491
2399 >4634
NT-proBNP (ng/L)
James et al, Circulation, 2003; 108:275
NT-proBNP trong HCMVC Vai trò quan trọng của việc định lượng liên tiếp để theo dõi
NT-proBNP ban đầu <250 ng/L (n=698)
NT-proBNP ban đầu >250 ng/L (n=694)
NT-proBNP cao @ 72hr
20 20
NT-proBNP cao @ 72hr
n = 367
n = 85
)
)
15 15
%
%
NT-proBNP cao @ ban đầu
( T C M N
( T C M N
10
10
,
,
g n o v ử T
g n o v ử T
5 5
NT-proBNP thấp @ ban đầu
NT-proBNP thấp @ 72hr
n = 327 n = 613
NT-proBNP thấp @ 72hr
0 0
0 10 20 30 0 10 20 30
Theo dõi sau 30 ngày
Theo dõi sau 30 ngày
Xét nghiệm lần 2 @ 72hr
Xét nghiệm lần 2 @ 72hr
Heeschen et al, Circulation, 2004;110:3206
Giá trị của NT-proBNP trong HCVC qua 2 nghiên cứu sổ bộ BN & PACS
Tần suất tử vong NT-proBNP < 474 pg/mL NT-proBNP ≥ 474 pg/mL
Nồng độ ≥ 474 pg/mL liên
quan đến gia tăng tỉ lệ tử vong
14
P<0.001
Dự báo rõ rệt tỉ lệ tử vong,
NPV 99%
10
% 3 . 2 1
P<0.001
6
% 5 . 8
% y t i l a t r o M
2
NT-proBNP rất nên được sử dụng thường quy trong thực hành lâm sàng để đánh giá bệnh nhân HCMVC nguy cơ thấp, ngay cả TnT âm tính.
Bad Nauheim ACS Registry
PACS Registry ( NC thấp)
( NC cao +PCI)
Weber. JACC. 2008; 51(12):1188-1195
1.3% 1.5%
NT-proBNP kết hợp TnT tiên lượng nguy cơ tử vong cao trong 30 ngày trong HCMVC
Death (%)
60
proBNP (pg/mL)
40
> 1653
401-1653
20
< 401
0
> 0.01 µg/L
< 0.01 µg/L
Troponin T
T Jernberg et al. Circulation 2003
NT-proBNP và TnT trong chọn lựa điều trị HCVC GUSTO-IV Substydy
199/2609
P<0.001
P=0.01
% y t i l
36/752
a
P=0.01
t r o M
5/154
6/189
P=0.2
r a e Y
34/1305
10/475
- 1
5/796
0/268
NT-proBNP neg NT-proBNP pos
NT-proBNP neg NT-proBNP pos
cTnT negative
cTnT positive
James et al, J Am Coll Cardiol, 2006;48:1146
NT-proBNP trong HCMVC không ST chênh lên
- Trong HCVC không có ST chênh, định lượng NT-proBNP cần tiến hành vào giờ thứ 24–72 cũng như 3–6 tháng sau để đánh giá tiên lượng. - Trong bệnh tim thiếu máu cấp, sự gia tăng bền
bỉ NT-proBNP >250 - 300 ng/L (tương tự ngưỡng “loại trừ” suy tim) có liên quan đến nguy cơ cao, và có thể có ích trong quyết định chọn lựa chiến lược xâm lấn có lợi cho bệnh nhân.
NT-proBNP và HCMVC
NT-proBNP có vai trò tiên lượng trong dự báo tử vong bệnh viện, ngay cả sau khi hiệu chỉnh tuổi, phân suất tống máu và Troponin.1 Phối hợp Troponin T và NT-proBNP giúp phân tầng nguy tốt nhất. Nếu cả hai đều tăng rõ ràng chiến lược điều trị can thiệp sớm sẽ có lợi cho bệnh nhân.2,7
Nồng độ NT-proBNP giảm nhanh ở bệnh nhân có nồng độ cao ban
đầu có liên quan đến cải thiện phân suất tống máu thất trái (LVEF) và tỉ lệ cao TIMI-3 khi chụp mạch vành.3
NT-proBNP/BNP trong HCMVC có liên quan đến mức độ nặng của
bệnh mạch vành.4
NT-proBNP dự báo nguy cơ tử vong tốt hơn chỉ số nguy cơ TIMI .6
2. Drewniak. (2008). Kardiol Pol ; 7:750-755. 4. Galvani. (2004). Circ. 110:128-134.
1. Valente. (2009). Int J Cardiol ; 132(1):84-89. 3. Lindahl. (2005). JACC. 45:533-541. 5. Lindenfeld. (2010). J of Card Fail 2010; 16(6): 475-539. 7. Meiki. (2012). Clinica Chimica Acta. 413: 933-937.
6. Damman. (2011). JACC. 57(1): 29-36.
“Chỉ số nguy cơ đa dấu ấn “ trong tiên lượng tử vong In 1,034 STEMI patients referred for PCI
NT-proBNP dự báo nguy cơ tử vong tốt hơn TIMI risk score.
Tỉ lệ tử vong tăng gấp 2 lần khi NT-proBNP > 600 ng/l (p 0.02).
Thêm mỗi một DASH (glucose, NT-proBNP, eGFR) hoặc cả 3 DASH giúp cải thiện đáng kể phân tầng nguy cơ bệnh nhân (p 0.001). Damman, JF. Jr. (2011). JACC 57(1): 29-36.
2. NT- proBNP trong cơn ĐTNÔĐ
NT-proBNP trong bệnh tim thiếu máu cục bộ
- Trong cơn ĐTN ổn định NT-proBNP có giá trị tiên
lượng và xác định nguy cơ suy tim mới xuất hiện , đột quị và tử vong.
- NT-proBNP có thể giá trị cao hơn BNP trong tiên lượng
ở bệnh nhân ĐTN không ổn định.
- Định lượng NT-proBNP có thể tiến hành mới mục đích
tiên lượng mỗi 6-12 tháng .
NT-proBNP trong Bệnh mạch vành ổn định
(1)
(2)
1st quartile
2nd quartile
)
3rd quartile
%
n o
NT-proBNP Quartile (pg/mL)
( l
4th quartile
1(8.06-73.95)
i
2(74-174.5)
P<0.001
i t r o p o r P
a v v r u S
3(175.1-459)
4(>460)
Years
Time, months Survival Free of Cardiovascular Events or Death by NT-proBNP Quartile in Patients with Stable CHD
Overall Survival among Patients with Stable CAD, According to Quartiles of NT-pro-BNP. first quartile: < 64 pg/mL; second quartile: 64 - 169 pg/mL; third quartile: 170 - 455 pg/mL; fourth quartile: > 455 pg/mL.
1. Kragelund C, et al, N Engl J Med, 2005; 352: 666 2. Bibbins-Domingo, et al, JAMA, 2007; 297:169
NT-proBNP trong cơn đau thắt ngực ổn định The PEACE Trial, Cardiovascular Mortality
1
h
Quartile NT-proBNP
n=3,671
t
2
0.05
a e D
3
4
l
0.06
i
0.04
r a u c s a v o d r a C
f
0.03
i
0.02
o e c n e d c n
I
0.01
6 – Month Intervals
0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Omland et al, J Am Coll Cardiol, 2007; 50:205
Kaplan-Meier curves showing the cumulative incidence of death due to a cardiovascular cause in patients according to quartiles of plasma N-terminal pro-Btype natriuretic peptide (NT-proBNP) concentrations.
NT-proBNP trong cơn đau thắt ngực ổn định The PEACE Trial, New Heart Failure
1
Quartile NT-proBNP
n=3,671
2
0.05
3
4
0.06
F H C
f
0.04
0.03
i
o e c n e d c n
I
0.02
0.01
6 – Month Intervals
Kaplan-Meier curves showing the cumulative incidence of fatal or nonfatal congestive heart failure (CHF) in patients according to quartiles of plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) concentrations.
Omland et al, J Am Coll Cardiol, 2007; 50:205
0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8
NT-proBNP trong cơn đau thắt ngực ổn định The PEACE Trial, Stroke
1
Quartile NT-proBNP
n=3,671
2
0.05
3
4
0.06
e k o r t
S
0.04
f
0.03
i
o e c n e d c n
I
0.02
0.01
6 – Month Intervals
0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Omland et al, J Am Coll Cardiol, 2007; 50:205
Kaplan-Meier curves showing the cumulative incidence of fatal or nonfatal stroke in patients according to quartiles of plasma N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) concentrations
NT-proBNP trong cơn đau thắt ngực ổn định Giá trị tiên lượng của BNP và NT-proBNP BNP
NT-proBNP
Outcome
HR (95% CI)*
P
HR (95% CI)*
P
Cardiovascular mortality 1.06 (0.87–1.38)
.47
1.69 (1.38–2.07) <.001
Fatal/nonfatal MI
0.91 (0.77–1.07)
.24
1.02 (0.87–1.19)
.84
Fatal/nonfatal HF
1.62 (1.32–1.97) <.001 2.35 (1.86–2.98) <.001
Fatal/nonfatal stroke
1.15 (0.91–1.45)
.24
1.63 (1.26–2.12) <.001
Omland et al, J Am Coll Cardiol, 2007; 50:205
*HR and 95% CI per 1 SD pg/mL in log BNP and log NT-proBNP
Stefan Blankenberg, MD; Renate Schnabel, MD; Edith Lubos, MD, et al., Myeloperoxidase Early Indicator of Acute Coronary Syndrome and Predictor of Future Cardiovascular Events 2005
Tiếp cận nhiều chỉ điểm sinh học ở bệnh nhân NMCT không ST chênh lên
Kaplan–Meier curves showing the relationship between positive number of biomarkers (addition) and cumulative event-free survival
In conclusion, a multimarker approach based on TnT, CRP and NT-proBNP provides added information to the TIMI risk score in terms of ACS prognosis at 6 months, with a worse outcome for those with two or three elevated biomarkers
Tello-Monoliu. J Intern Med. 2007; 262:651-658
Blankenberg, S. et al. Circulation 2010;121:2388-2397
KẾT LUẬN
- NT-proBNP là chỉ điểm mạnh và độc lập trong
BMV ổn định và HCVC.
- NT-proBNP là chất dự báo mạnh và độc lập với tử
vong trong bối cảnh HCVC.
- NT-proBNP là chất dự báo tử vong cao hơn
Troponin trong HCVC.
- Giá trị tiên lượng cho bệnh nhân khi phối hợp
Troponin và NT- Pro BNP
Literature
ACS, Stable and Unstable Angina N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide is Associated with
Severity of the Coronary Lesions in Unstable Angina Patients with Preserved Left Ventricular Function. (Wei G ) Risk stratification in stable coronary artery disease: superiority of N- terminal pro B-type natriuretic peptide over high-sensitivity C-reactive protein, gamma-glutamyl transferase, and traditional risk factors. (Bode E ) B-type Natriuretic Peptides in Acute Coronary Syndromes: Implications in an Aging Population. (Krim SR)
Literature
