Bài giảng Tối ưu chế độ liều vancomycin trên bệnh nhân nặng thông qua truyền tĩnh mạch liên tục: Cơ sở PK/PD và áp dụng lâm sàng

TỐI ƯU CHẾ ĐỘ LIỀU VANCOMYCIN TRÊN BỆNH NHÂN NẶNG THÔNG QUA TRUYỀN TĨNH MẠCH LIÊN TỤC: CƠ SỞ PK/PD VÀ ÁP DỤNG LÂM SÀNG

THS.DS. ĐỖ THỊ HỒNG GẤM KHOA DƯỢC – BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Nội dung

1. Cơ sở PK/PD truyền tĩnh mạch liên tục

vancomycin

2. Áp dụng truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin

trong thực hành lâm sàng

Đặc điểm chung vancomycin

Cơ chế tác dụng của vancomycin

Cấu trúc hóa học vancomycin

Đặc điểm chung vancomycin

Phổ tác dụng

Đặc điểm chung vancomycin Tác dụng không mong muốn

Độc tính trên thận

Độc tính trên tai

Viêm mạch

Giảm tiểu cầu

Hội chứng redman

Đặc điểm dược động học/dược lực học (PK/PD) vancomycin

▪ Hấp thu: Không hấp thu qua đường uống, hạn chế phân bố vào các mô qua đường tiêm

lớn); 7,5 ngày

▪ Phân bố: Vd 0.4 – 1 L/kg (Bệnh nhân ICU 1,3 – 1,8L/kg), qua hàng rào máu não khi bị viêm, liên kết protein huyết tương 50%

▪Chuyển hóa: T/2 kéo dài và giảm thải trừ trên bệnh nhân suy thận ▪T/2: 6 - 12h (người (bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối) ▪Thải trừ: lọc ở cầu thận (75% ở dạng không chuyển hóa)

Đặc điểm PK/PD của vancomycin Dược lực học ▪ Vancomycin diệt khuẩn chậm, phụ thuộc vào vị trí nhiễm

khuẩn, số lượng vi khuẩn, loại vi khuẩn & MIC

▪ Điểm gãy nhạy cảm MIC của CLSI năm 2016

Chủng vi khuẩn S (nhạy cảm) I (trung gian) R (kháng)

S.aureus ≤ 2 mcg/mL 4 – 8 mcg/mL ≥ 16 mcg/mL

Enterococcus sp ≤ 4 mcg/mL 8 – 16 mcg/mL ≥ 32 mcg/mL

Đặc điểm PK/PD của vancomycin Dược lực học ▪ Thông số dự báo hiệu quả điều trị: AUC/MIC

Mối liên quan giữa nguy cơ AKI và AUC vancomycin Chavada.R et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. May 2017 Volume 61 Issue 5 e02535-16

Đặc điểm PK/PD của vancomycin Dược lực học ▪ Thông số giám sát: Nồng độ đáy (Ctrough)

Các hướng dẫn sử dụng vancomycin

Nồng độ đích cần đạt

Ctrough: 5 – 10 mcg/mL

Ctrough: 15 – 20 mcg/mL

Nồng độ đích cần đạt

Liều dùng & giám sát nồng độ vancomycin

Liều dùng

• Liều nạp: 25 – 30 mg/kg • Liều duy trì: 15 – 20 mg/kg mỗi 8 – 12h • Cân nặng thực tế

• AUC/MIC • Nồng độ đáy (Ctrough)

Thông số

• Ctrough > 10 mcg/mL; 15 – 20 mcg/mL (MIC = 1mcg/mL,

Ctrough ≥ 15 mcg/mL)

• Khi đạt nồng độ ổn định; bệnh nhân dùng dài ngày, chức năng thận không ổn định, dùng kèm các thuốc có độc tính trên thận

Giá trị & thời điểm giám sát

giám sát

Vancomycin: things are moving …

Finch et al. Antimicrob Agents Chemother. 2017;61:e01293-17 - PMID: 28923869

20 Nov 2018

TDM of antibiotics - Bach Mai Hospital, Ha Noi, Việt Nam

Vancomycin: things are moving …

Chavada.R et al (2017). Antimicrobial Agents and Chemotherapy. May 2017 Volume 61 Issue 5

But there could be a better approach: continuous infusion

patients with risk of under- treatment

• 54 patients (40 documented infections) • target concentration: 25-30 mg/L • loading dose: 20 mg/kg; • infusion rate: 2.5 g/day

(adapted to renal function and corrected by therapeutic drug monitoring)

Ampe et al., International Journal of Antimicrobial Agents (2013) 41:439-446

Vancomycin: Truyền liên tục (CI) hay truyền ngắt quãng (II)?

Vancomycin: Truyền liên tục & truyền ngắt quãng

Hiệu quả điều trị: Tương đương

Cataldo et al. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 17–24 Jing-jing Hao et al. International Journal of Antimicrobial Agents 47 (2016) 28–35

Vancomycin: Truyền liên tục & truyền ngắt quãng Độc tính thận: CI thấp hơn II về tỉ lệ suy thận

Hanrahan T et al Int J Antimicrob Agents. 2015 Sep;46(3):249-53 Jing-jing Hao et al. International Journal of Antimicrobial Agents 47 (2016) 28–35

Vancomycin: Truyền liên tục & truyền ngắt quãng

CI: thời gian để đạt nồng độ đích ngắn hơn & ổn định hơn

Whysocki et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001 Sep;45(9):2460-7.

Vancomycin: Truyền liên tục & truyền ngắt quãng

Morrison AP et al. Am J Clin Pathol 2012;137:472-478

Ưu điểm của truyền liên tục vancomycin

▪ Dung dịch sau pha truyền ổn định 48-72h ở nhiệt độ phòng

▪ Hiệu quả: tương đương với truyền ngắt quãng

▪ PK/PD: Css – nhanh đạt, ít dao động

▪ Độc tính: CI ít độc tính thận hơn II

▪ Khác: CI thuận tiện trong thực hành, dễ TDM, tính AUC/MIC

nhanh chóng

-> Phù hợp với BN ICU: chức năng thận không ổn định, phối hợp nhiều thuốc độc tính trên thận, có đủ phương tiện & trang thiết bị

Xây dựng & áp dụng phác đồ truyền liên tục vancomycin vào thực hành

• Xây dựng • Áp dụng • Các khó khăn/hạn chế • Giải pháp • Ca lâm sàng

Các hướng dẫn truyền liên tục vancomycin tại các ICU trên thế giới

Phân bố MIC của các chủng S.aureus 2014 – 2016 tại BVBM

Lựa chọn nồng độ đích của VAN cân bằng giữa hiệu quả và độc tính

Triển khai truyền liên tục kết hợp với giám sát nồng độ thuốc trong máu tại khoa ICU, Bệnh viện Bạch mai

Nồng độ vancomycin huyết thanh trên 55 bệnh nhân sử dụng phác đồ truyền liên tục với mức liều duy trì hàng ngày dao động từ 35,8 - 43,3 mg/kg (1971 - 2388 mg/ngày)

Khả năng sử dụng vancomycin theo phác đồ

• Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng đúng phác đồ: 36/55 (65,5%) • Vấn đề gặp phải ở 19 bệnh nhân không sử dụng đúng phác đồ

Lí do sử dụng không đúng phác đồ

Số bệnh nhân (%) Số lần sử dụng không đúng phác đồ

Ngừng truyền liên tục 12 (63,2) 14

Hiệu chỉnh không theo phác đồ 6 (31,6) 8

Truyền sai liều duy trì 3 (15,8) 3

Kê sai liều nạp 1 (5,3) 1

Ca lâm sàng • Bệnh nhân nam, 54 tuổi • Tiền sử: cách 9 ngày bệnh nhân có cắt polyp đại tràng tại khoa khám thăm dò chức năng. GPB u tuyến ống nhú lành tính, đã ra viện. Uống rượu, hút thuốc lá nhiều.

• Bệnh sử: ngày 22/1 (sau cắt polyp 7 ngày) BN xuất hiện đi ngoài phân đỏ tươi nhiều lần. Đến CC ngoại BM chẩn đoán XHTH thấp, đã truyền 3 đvị khối HC, nội soi đại tràng CC phát hiện trĩ nội chảy máu, sau can thiệp BN tỉnh, mệt, được thắt búi trĩ cầm máu, chuyển khoa ngoại điều trị, sau can thiệp bệnh nhân tỉnh, mệt, không còn đi ngoài ra máu đỏ tươi, xét nghiệm Hb tụt từ 92 xuống 89 (sau truyền HC). Chiều 24/1 bệnh nhân được tiến hành nội soi đại tràng kiểm tra lại. Sau gây mê bằng propofol xuất hiện ngừng thở, được bóp bóng + mask, đặt NKQ. Sau 30 phút bệnh nhân tỉnh chậm, ho tốt, rút NKQ, bóp bóng chuyển HSTC

APACHE II SOFA Charlson Cân nặng (kg) MLCT (ml/p)

11 3 0 65 105

Ca lâm sàng • Vi sinh

▪ Cấy đờm (1/2, kq 3/2): Candidas sp ▪ Cấy dịch phế quản (2/2, kq 4/2): Acinetobacter baumanni ▪ Cấy máu (3/2, kq 5/2): MRSA

Kháng penicillin, ertapenem, imipenem, meropenem, cephalothin,

cefuroxime, ceftazidime, cefoperazon, cefepim, amoxicillin/clavulanic, ampicillin/sulbactam, piperacillin/tazobactam, erythromycin, azithromycin, clindamycin, moxifloxacin

linezolid, vancomycin (MIC 0.5)

▪ Cấy máu (6/2, kq 11/2): (-) ▪ Cấy DNT (8/2, kq 10/2): (-) ▪ Cấy dịch màng phổi (7/2, kq 9/2): (-)

Nhạy

Ca lâm sàng • Thuốc điều trị

Ngày điều trị thứ:

2

6

7

8

9

13

19

26

29

1

x Cefoperazon

x Metronidazol

x x Levofloxacin

x x Meropenem x x x x x x

DPQ: A.baumanii

Fosmycin x x

Đờm: Candida sp

Colistin x x x

Máu: MRSA

Fluconazol x x x

Vancomycin x x x x

Furosemid x x x x

Ca lâm sàng: Kết quả nồng độ - liều dùng - MLCT

MLCT/Nồng độ VAN

Liều duy trì 160 150 140 130 120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Ngày điều trị

120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Liều duy trì (mg/h) Nồng độ VANCOMYCIN (mcg/mL) MLCT (ml/p)

Áp dụng TDM vancomycin vào thực hành lâm sàng thường quy

• Quyết định • Áp dụng • Khó khăn/hạn chế • Giải pháp • Ca lâm sàng

Phân tích dược động học quần thể của vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục

MÔ PHỎNG VỚI CÁC CHẾ ĐỘ LIỀU NẠP KHÁC NHAU

Liều nạp

<20mg/L

20mg/L - 30mg/L

>30mg/L

20mg/kg

73.41 %

20,67 %

5,92 %

25mg/kg

68,90 %

23,59 %

7,51 %

30mg/kg

62,37 %

26,63 %

11 %

35mg/kg

54,49 %

30,33 %

15,18 %

Với chế độ liều nạp theo phác đồ hiện tại là 20mg/kg thì tỷ lệ bệnh nhân đạt đích chỉ là 20,67% và có đến 73,41% bệnh nhân dưới ngưỡng.

Tăng liều nạp lên 35mg/kg giúp tăng thêm 10% bệnh nhân đạt đích nhưng đồng thời cũng tăng thêm 10% bệnh nhân vượt ngưỡng.

Hồ Trọng Toàn và cs (2018). Tạp chí Y học lâm sàng số 101

Liều nạp/ Liều duy trì/ Hiệu chỉnh liều

Quy trình TDM vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai

Ca lâm sàng

• Bn nữ 24 tuổi, vào viện vì suy hô hấp • Tiền sử:

• Bệnh sử: ngày 3/2 Bn xuất hiện khó thở, phù 2 chân, chướng bụng tăng dần đến 7/2 khó thở nhiều vào khoa Dị ứng điều trị. Bn không sốt, không ho, không đau tức ngực, tiểu 1000ml/24h. Chiều 11/2 BN khó thở nhiều hơn, ho đờm bọt hồng chuyển khoa HSTC.

+ SLE phát hiện từ 2007 tại BV Nhi TW đang dùng celcept, medrol 16mg 2v/ngày + Mất thai do thai 25w cạn ối - suy thai tháng 11 năm 2018 tại khoa Sản BV BM + Chẩn đoán suy thận - TDMP, TDMT điều trị 1 tháng tại khoa dị ứng MDLS ra viện cách 3 tuần