Các khái niệm chung về kháng sinh trị liệu
Chương trình Dược sĩ đại học
Dược lý học – Tập 2 – Đại học Y Dược TPHCM Rang and Dale’s Pharmacology, 8Ed 2015 Goodnam Gilman The pharmacological basic of Therapeutics 12Ed 2012 David Golan’s Principles of Pharmacology, 4Ed 2017 AHFS Drug information thongtinthuoc.com
Hoá trị liệu là gì? Các vi sinh vật trong hoá trị liệu chia làm bao nhiêu nhóm? Liệt kê phân loại các nhóm chất chống (kháng) các nhóm vi sinh vật này? 1. ....... ....... ....... ....... 2. ....... ....... ....... ....... 3. ........ ....... ....... ....... 4. ........ ....... ....... ....... à Định nghĩa Kháng sinh (chất chống nhiễm – chống vi sinh vật)? à Phân biệt kháng sinh với chất sát khuẩn (antiseptics) - Cho ví dụ Theo Ehrlich, thuốc chỉ thể hiện được tác động khi nào? Các thuốc nào là ngoại lệ, không cần tính chất này đối với cơ thể? Cho ví dụ. Trong trường hợp kháng sinh, mục tiêu tác động của kháng sinh là gì? …………… và có tính chất là gì? ……………. Phân biệt Antimicorbials, Antibiotics, Antiseptics, Disinfectants
Định nghĩa kháng sinh
• Chất có tác động ức chế sự phát triển hoặc phá huỷ các vi
sinh vật
• có nguồn gốc sinh học được tạo ra từ những chủng vi sinh vật khác nhau (vi khuẩn, nấm) hoặc có nguồn gốc tổng hợp
Kháng sinh kháng nấm Kháng sinh kháng virus Kháng sinh kháng ký sinh
ü Vi khuẩn: Kháng sinh kháng khuẩn ü Nấm: ü Virus: ü Ký sinh:
- Chemotherapy dùng thuốc hoá chất để trị liệu dựa trên độc tính
chọn lọc Hoặc là tế bào của ký chủ (thuốc điều trị ung thư) Hoặc độc tính chọn lọc trên tế bào vi sinh vật xâm lấn, ít tác động trên ký chủ (thuốc kháng sinh).
- Kháng sinh thể hiện tác động khi có gắn kết với receptor vi
sinh vật – có tính chất protein.
- Phân biệt kháng sinh với chất sát khuẩn (antiseptics)?
Cách thức các kháng sinh kháng khuẩn được phân loại dựa trên bao nhiêu tính chất? Hãy kế tên các tính chất dùng để phân loại kháng sinh? 1. Cấu trúc hoá học chịu trách nhiệm cho tác động sinh học và dược lý 2. Phổ ....... ....... 3. Các con đường ....... ......., ……... ……... 4. Các lớp ....... ....... ....... .......
Có bao nhiêu lớp phản ứng sinh hóa? Nêu tính chất của các lớp thông thường có tiềm năng làm các đích tác động của các thuốc hóa trị liệu vi khuẩn?
- Lớp 1: phản ứng sử dụng …… và ……………… khác để sản xuất
……………………………………
- Lớp 2: con đường sử dụng …… …… và ……. …… …… …… của
nhóm 1 để sản xuất các phân tử nhỏ như ……. ……, ,……………. - Lớp 3: con đường chuyển các phân tử nhỏ thành đại phân tử hữu
cơ như ……. , ……. ……. , …….…….
Cơ sở phân tử các thuốc hóa trị liệu chống vi khuẩn
• 04 tính chất làm cơ sở phân loại kháng sinh bao gồm + Cấu trúc hoá học chịu trách nhiệm cho tác động của kháng sinh, + Phổ kháng khuẩn, + Đường sinh hoá mà kháng sinh tác động, + Các lớp phản ứng sinh hoá
• Thuốc hóa trị gây độc đối với các sinh vật nhưng không độc đối với vật chủ. Độc tính chọn lọc này xảy ra do sự khác biệt về mặt sinh hóa giữa ký chủ và tác nhân gây bệnh được khai thác một cách phù hợp trong quá trình phát triển thuốc. • Có ba lớp phản ứng sinh hóa thông thường có tiềm năng
làm các đích tác động của các thuốc hóa trị liệu vi khuẩn:
- Lớp 1: phản ứng sử dụng glucose và nguồn carbon khác để
sản xuất ATP và các hợp chất carbon đơn giản.
- Lớp 2: con đường sử dụng năng lượng và sản phẩm nhóm 1
để sản xuất các phân tử nhỏ (amino acid, nucleotide).
• Lớp 3: con đường chuyển các phân tử nhỏ thành đại phân tử
hữu cơ như protein, nucleic acid , peptidoglycan.
Tổng hợp đại phân tử tế bào vi khuẩn
Ribosome
DNA (nhiễm sắc thể)
Thành Màng sinh chất
Tiền chất và ATP
[A] Tế bào vi khuẩn [B] Quá trình tổng hợp các đại phân tử chính của tế bào vi khuẩn. Các phản ứng Lớp 1 tạo ra các phân tử tiền chất dùng cho cho phản ứng Lớp 2 để tổng hợp các phân tử thành phần tham gia vào việc xây dựng các đại phân tử hữu cơ, cấu thành nên tế bào vi khuẩn được tiến hành tại Lớp 3. (Modified from Mandelstam J, McQuillen K, Dawes I (eds) 1982 Biochemistry of Bacterial growth. Blackwell Scientific, Oxford.)
Mục tiêu lý tưởng cho kháng sinh tác động ở các lớp phản ứng nào? Giải thích? Cho ví dụ 1. Lớp 1: CÓ/KHÔNG? 2. Lớp 2: CÓ/KHÔNG? 3. Lớp 3: CÓ/KHÔNG?
- Lớp 1: KHÔNG – Hai lý do: 1. Vi khuẩn và tế bào người sử dụng cơ chế tương tự để tạo năng lượng từ glucose (hai đường) - 2. Ngay cả khi đường oxi hoá glucose bị chặn, vi khuẩn có thể dùng các thành phần khác nhau để tạo năng lượng như con đường thay thế.
Mục tiêu lý tưởng cho các kháng sinh tác động
- Lớp 2: CÓ – có những con đường khác biệt tồn tại trong vi sinh vật, không có ở tế bào người. Folate – vi khuẩn tổng hợp và cả hai dùng THF được tạo với enzym dihydrofote reductase nhưng nhạy cảm hơn ở vi sinh vật
- Lớp 3: CÓ - Các tế bào vi sinh vật không thể tự tạo các đại
phân tử đặc biệt, các phản ứng nhóm này là mục tiêu đặc biệt tốt cho độc tính chọn lọc: tổng hợp peptidoglycan, protein, nuleic acid
- Đích tác động của kháng sinh là các thành phần quan trọng của các phản ứng sinh hoá và liên quan đến các con đường sinh hoá tiêu diệt vi sinh vật.
Chọn lọc trên Vi khuẩn và Protozoal: Trimethoprim, Pyrimethamine Chọn lọc trên người: Methotrexate
Hãy kể tên các thành phần cấu tạo chính của một tế bào vi khuẩn? Vị trí tác động theo cơ chế của các kháng sinh? Cho ví dụ? Kháng sinh tác động lên các quá trình, chức năng nào của vi sinh vật? Cho ví dụ?
Đích tác động của kháng sinh là các thành phần quan trọng của các phản ứng sinh hoá và liên quan đến các con đường sinh hoá tiêu diệt vi sinh vật. Các quá trình sinh hoá liên quan đến tác động kháng sinh lên các quá trình nào của vi sinh vật? Các quá trình tác động: 1. Ức chế sự tổng hợp ....... ....... ...... 2. Ức chế sự tổng hợp ....... ....... ....... 3. Ức chế sự tổng hợp ....... ....... ....... ....... ....... ……. ……. 4. Sự chuyển hoá ....... ....... 5. Chức năng enzyme thay đổi dạng xoắn DNA ………………… 6. Chức năng enzym phân giải protein ....... ....... 7. Chức năng enzym gắn kết nguyên liệu di truyền vào DNA tế bào nhiễm ....... ....... 8. Protein gắn kết thành phần ....... virus 9. Tổng hợp vitamin ....... .......
Mục tiêu lý tưởng cho các kháng sinh tác động
Thành phần cấu tạo chính của một tế bào vi khuẩn? - Thành, Màng sinh chất, Bào tương, Dịch bào, Các bào quan: Ribosom, Golgi, Ty thể,.. Và Nhân: DNA, nhiễm sắc thể,…
Các quá trình sinh hoá liên quan đến tác động kháng sinh, kháng sinh tác động lên các quá trình, chức năng nào của vi sinh vật? Các quá trình tác động: 1. Thành tế bào vi sinh vật 2. Màng tế bào 3. Ribosom: Tiểu đơn vị ribosom 30S và 50S 4. Chuyển hoá acid nucleic 5. Chức năng của các DNA-gyrase (topoisomerase II) 6. Chức năng của Protease virus 7. Chức năng của Retrovirus integrase 8. Protein gắn kết vỏ virus 9. Tổng hợp folate
Cơ chế tác động chính của kháng sinh
mARN
ADN
30S
Protein
50S
Chöùc naêng & Toång hôïp a. Nucleic
anticodon
Ribosome
acid amin
tARN
- Rifamycin - Quinolon - Nitro 5-imidazol - Nitrofuran - Sulfamid - Trimethoprim
Thaønh
Maøng baøo töông - Polymyxin - Amphoterincin B
- β-lactamin - Fosfomycin - Glycopeptid
Toång hôïp protein - Aminosid - Cyclin - Macrolid - Phenicol - Lincosamid - A. fusidic
Cơ chế tác động chính của kháng sinh
Ức chế tổng hợp thành tế bào
Ức chế tổng hợp và tính toàn vẹn DNA
Ức chế sao mã (phiên mã) và dịch mã
Vi khuẩn Gram âm và dương khác nhau ở thành phần cấu trúc nào? Thành phần cấu trúc cơ bản của peptidoglycan gồm những phần nào?
Vấn đề chính trong việc tổng hợp peptidoglycan là gì?
Vấn đề chính trong việc tổng hợp peptidoglycan là gì? Mô tả các bước quá trình tổng hợp lớp peptidoglycan?
Vấn đề chính trong việc tổng hợp peptidoglycan là gì? Mô tả các bước quá trình tổng hợp lớp peptidoglycan? Đích tác động của các kháng sinh trên lớp peptidoglycan - Betalactam - Vancomycin
- Bacitracin - Cycloserine - Đích tác động của Fosfamycin?
Mô tả cấu trúc peptidoglycan
Vi khuẩn Gram âm - Gram dương phân biệt trên sự khác biệt của lớp thành peptidoglycan. Vi khuẩn Gram dương có nhiều lớp peptidoglycan. Sơ đồ của một lớp peptidoglycan của tế bào vi khuẩn, thể hiện vị trí tác động của các kháng sinh nhóm betalactam. Ở Staphylococcus aureus các peptide liên kết xuyên ngang thông thường là chuỗi oligopeptide gồm 5 phân tử glycine. Thành phần cấu trúc cơ bản của peptidoglycan gồm: NAG (N- acetylglucosamine), NMA (N- acetylmuramic acid), chuỗi tetrapeptide Ngoài ra, còn có mạch nhánh bên xuyên ngang khác nhau giữa các vi khuẩn
Vi khuẩn Gram dương (+) và Gram âm (-)
Sinh tổng hợp peptidogycan và đích tác động
G, N-acetylglucosamine; M, N-acetylmuramic acid; UDP, uridine diphosphate; UMP, uridine monophosphate.
Vacomycin ức chế giải phóng đơn vị xây dựng ra khỏi chất mang – ngăn chặn việc thêm vào phần peptidoglycan
︎Các β-lactams ức chế sự chuyển peptid cuối cùng bởi sự hình thành liên kết đồng hoá trị với PBP (Protein gắn kết Penicillin) – có các tác động enzym transpeptidase và carboxypeptidases do đó ngăn chặn sự hình thành các liên kết chéo.
Sinh tổng hợp peptidogycan và đích tác động
Sinh tổng hợp peptidogycan và đích tác động
Fosfomycin ức chế enolpyruvate transferase (MurA), ngăn chặn sự hình thành N-acetylmuramic acid, một thành phần quan trọng của thành tế bào
Sinh tổng hợp peptidogycan và đích tác động
Cycloserine ức chế cạnh tranh 02 enzymes là L-alanine racemase (chuyển L thành D alanine) và D-alanylalanine synthase (gắn kết D alanine tạo pentapeptides cần cho hình thành peptidoglycans
Các yếu tố nào đóng góp vào việc tổng hợp protein? Cho biết tên gọi các vị trí của Ribosome? Vai trò của các vị trí trên ribosome? Cơ chế tác động kháng sinh trên tổng hợp protein? Tetracyclins Aminosides Phenicol Macrolide Dalfopristin/Qunipristin Cơ chế tác động kháng sinh trên tổng DNA và chức năng Các kháng sinh tác động lên màng sinh chất, vi ống
Sinh tổng hợp protein và đích tác động
Ribosome di chuyển dọc theo mRNA mà nó dược phiên mã thành DNA. Các Codons đi qua dọc theo ribosome từ vị trs A tới vị trí P. A chuyển tRNA với sự phát triển chuỗi peptide ở vị trí P. tRNA tạo ra mang Vaniline (V).
Sinh tổng hợp protein và đích tác động
A site – Aminoacyl – tRNA – acceptor hình thành liên kết peptide P-site: Peptidyl – tRNA Mang chuỗi peptide phát triển – Puromycine E site: decylated – tRNA – tách tRNA ra khỏi ribosome
Sinh tổng hợp protein và đích tác động
Các Cyclines cạnh tranh với tRNA ở vị trí A của ribosom và ức chế thuận nghịch gắn vào mRNA codons của phức hợp mRNA/ribosome trong tiểu đơn vị 30S
Sinh tổng hợp protein và đích tác động
Aminosides gây ra đọc sai tín hiệu mRNA do codon bất thường: nhận diện anticodon ở 30S với việc sản xuất protein bất thường Diệt khuẩn – Vi khuẩn hiếu khí
Sinh tổng hợp protein và đích tác động
Phenicol ức chế chuyển peptide hoá, khi gắn kết chuỗi peptide trên tRNA ở vị trí P tới amino aicde trên tRNA ở vị trí A
Sinh tổng hợp protein và đích tác động
Macrolide ức chế sự chuyển vị trí tRNA từ A sang P tRNA lấy đi chuỗi peptide bị đẩy ra và tRNA (với chuỗi peptide) ở vị trí A bị DI chuyển sang vị trí P. Ribosome di chuyển một codon trên mRNA
Sinh tổng hợp protein và đích tác động
Dalfopristin + ức chế gắn kết aa- tRNA vào ribosme và sự hình thành của các liên kết peptide thông qua ức chế peptidyl transferase – làm tăng gắn kết Quinupristin 100 lần ở vị trí kế cận trên 50S. Quinupristin ngăn chặn kéo dài peptide, gây tách rời của peptidyl – tRNA, phóng thích chuỗi không hoàn chỉnh. Phối hợp Dalfopristin/Quinupristin điều trị các nhiễm khuẩn Gram + kháng các thuốc khác
Sinh tổng hợp protein và đích tác động
Gây bất thường codon anticodon dẫn đến đọc sai thông tin. Aminoglycoside (gentamicin, amikacin)
Cạnh tranh gắn tRNA tại vị trí A. Tertracyclines Mức độ chọn lọc cao thông qua sự hấp thu chọn lọc bởi chất vận chuyển chủ động vào trong tế bào prokaryote
Ngăn cản peptidyl tranferase làm tạo liên kết peptid. VD: chloramphenicol
Ức chế chuyển vị từ A sang P: Erythromycin, Clindamycin, Spectinomycin, acid fusidic.
G i á n đoạn sớm c h uỗi peptide. VD: puromycin, cấu trúc tương tự phức hợp aminoacyl-tRNA (cũng gây ảnh hưởng trên tế bào động vật có vú, sử dụng trong thử nghiệm SHPTTB.
Cơ chế tác động kháng sinh trên tổng hợp DNA và các chức năng Các kháng sinh tác động lên màng sinh chất, vi ống
Cơ chế tác động kháng sinh trên tổng hợp DNA và chức năng? Rifampin (Rifampicin) Quinolones Các kháng sinh tác động lên màng sinh chất, vi ống
Sinh tổng hợp DNA và đích tác động
Một đơn phân mới tiến đến mạch khuôn
Mạch khuôn
Rifampicin (EU) - Rifampin (US) ức chế enzyme vi khuẩn; Acyclovir ức chế enzyme của herpes virus; cytarabine ức chế enzyme người.
Quá trình nhân đôi DNA và tác động của kháng sinh ức chế DNA Polymerase Rifamin ức chế enzym STH RNA phụ thuộc DNA polymerase dẫn đến giảm sinh tổng hợp tế bào vi khuẩn
A. Sơ đồ mô tả tế bào vi khuẩn và NST (VD: Escherichia coli). NST E. coli dài 1300mm và chứa trong lớp vỏ 2µm × 1µm tương đương với 50m cotton gấp lại trong một bao diêm. B. NST gấp lại xung quan một lõi RNA. C. Đạt dạng siêu xoắn nhờ DNA gyrase (topoisomerase II). Kháng sinh nhóm quinolone ức chế hoạt động của enzyme này. (Modified from Smith JT 1985 In: Greenwood D, O’Grady F (eds) Scientific Basis of Antimicrobial Therapy. Cambridge University Press, Cambridge, p. 69.)
Sinh tổng hợp DNA và đích tác động
Sơ đồ tác động của DNA gyrase: vị trí tác động của các kháng sinh nhóm Quinolone Ức chế DNA gyrase (aka topoisomerase II) enzym tạo ra sự siêu xoắn ở chromosome cần cho phiên mã và nhân đôi sao chép
A. Sơ đồ mô tả tế bào vi khuẩn và NST (VD: Escherichia coli). NST E. coli dài 1300mm và chứa trong lớp vỏ 2µm × 1µm tương đương với 50m cotton gấp lại trong một bao diêm. B. NST gấp lại xung quan một lõi RNA. C. Đạt dạng siêu xoắn nhờ DNA gyrase (topoisomerase II). Kháng sinh nhóm quinolone ức chế hoạt động của enzyme này. (Modified from Smith JT 1985 In: Greenwood D, O’Grady F (eds) Scientific Basis of Antimicrobial Therapy. Cambridge University Press, Cambridge, p. 69.)
Sinh tổng hợp DNA và đích tác động
Sulfamethoxazole ức chế cạnh tranh enzyme dihydropteroate synthetase. Trimethoprim ức chế dihydrofolate reductase Phối hợp tăng tác động trên vi khuẩn – Bactrim/cotrim Fott
• Tác động lên màng sinh chất
+ Amphotericin: thay đổi tính thấm của ion qua màng tế bào nấm + Azole: ức chế tổng hợp ergosterol màng tế bào nấm
• Phá vỡ chức năng vi ống ký sinh
Tác động kháng nấm – kháng ký sinh
+ Benzimidazole • Tác động lên sợi cơ ký sinh
+ Avermectin: làm tăng tính thấm của Cl- + Pyrantel: gây liệt cơ của giun bằng cách kích thích vào thụ
thể nicotin
Cơ chế tác động chính của kháng sinh
Ức chế tổng hợp thành tế bào
Ức chế tổng hợp và tính toàn vẹn DNA
Ức chế sao chép (phiên mã) và dịch mã
Các thông số tác động kháng sinh
Do kháng sinh là các ligand gắn kết với mục tiêu của chúng để tạo ra tác động, mối quan hệ giữa nồng độ thuốc và tác động trên một dân số sinh vật được mô hình hoá bằng cách dùng đường cong mô hình Hill tiêu chuẩn cho receptor và agonist, được đặc trung bởi 03 thông số khi đề cập đến kháng sinh. • Hãy liệt kê 03 thông số này? • Trong trị liệu kháng sinh, mô hình Emax sigma ức chế còn đề cập đến yếu tố thứ tư, đó là yếu tố gì? SVDK
Tác động kìm khuẩn và Tác động diệt khuẩn? Cho ví dụ kháng sinh? Kháng sinh phụ thuộc nồng độ, kháng sinh phụ thuộc thời gian? Cho ví dụ Kể tên các cơ chế đề kháng của kháng sinh? Giải thích các cơ chế đề kháng của kháng sinh? Cho ví dụ kháng sinh đề kháng
Kháng sinh kìm khuẩn & diệt khuẩn
Taêng noàng ñoä
Taùc ñoäng dieät khuaån
Taùc ñoäng kìm khuaån
in vitro
Hieäu löïc kìm khuaån Hieäu löïc dieät khuaån (inhibitory effect) (bactericidal effect)
Kháng sinh kìm khuẩn & diệt khuẩn
Kháng sinh kìm khuẩn = Sử dụng hiệu lực kìm khuẩn trong điều trị (Macrolid, Cyclin, Phenicol)
Kháng sinh diệt khuẩn = Sử dụng hiệu lực diệt khuẩn trong điều trị (β-lactamin, Aminosid, Fluoroquinolon)
TÍNH TƯƠNG ĐỐI
Penicillin : kìm khuẩn với Enterococci
Chloramphenicol : diệt khuẩn với H. influenza
Kháng sinh phụ thuộc thời gian & nồng độ
Yếu tố ảnh hưởng đến hiệu lực diệt khuẩn /KS
Thời gian tiếp xúc
Nồng độ Ks
KS phụ thuộc thời gian β-lactamin, Glycopeptide Rifampicin
KS phụ thuộc nồng độ Aminosid, Fluoro- quinolon
Kháng sinh –đề kháng
Cập nhật các kháng sinh mới Cephalosporins thế hệ 5?
Kháng sinh – Các cơ chế đề kháng
1. Tạo ra enzym bất hoạt thuốc
Betalactamase – Peni và Cephalosporines; Phosphorylase, adenylase – Aminoside; Acetylase – Chloramphenicol)
Tetracycline
2. Thay đổi tính thấm của màng
Betalactamin,
3. Thay đổi điểm tác động: làm thuốc không gắn vào được receptor (betalactamin – thay đổi PBPs; Aminoside – 30S; Chloramphenicol – 50S) 4. Thay đổi đường chuyển hóa: Vi khuẩn không cần PABA cũng tạo được acid folic đề kháng với sulfonamides
Kháng sinh – Các cơ chế đề kháng
Kháng sinh – Các cơ chế đề kháng
Kháng sinh – Các cơ chế đề kháng
Kháng sinh – Các cơ chế đề kháng
Kháng sinh – Các cơ chế đề kháng
• Vi khuẩn đề kháng kháng sinh có thể truyền từ người này sang người khác, vi khuẩn này sang vi khuẩn khác thông qua plasmid, plasmid này sang plasmid khác (hoặc vào nhiễm sắc thể) qua tranposon.
• Nhóm gen đa kháng thuốc có thể truyền giữa các vi khuẩn tạo ra các
chủng đa đề kháng.
• Plasmid là yếu tố di chuyển ngoài nhiễm sắc thể có thể tái bản độc lập
và có thể mang gen mã hóa đề kháng kháng sinh (r gene).
• Cách chuyển gen đề kháng qua plasmid của vi khuẩn thường là tiếp hợp plasmid (vi khuẩn hình thành một ống liên kết với vi khuẩn khác cho plasmid đi qua).
• Một hình thức chuyển gen ít thông dụng hơn là thông qua quá trình tải nạp; ví dụ vận chuyển phage (virus của vi khuẩn) của một plasmid mang r gene vào một vi khuẩn khác.
• Tranposon là một đoạn DNA có thể chuyển được từ plasmid này sang plasmid khác hoặc từ plasmid sang NST và ngược lại. Một plasmid chứa transposon mang r gene có khả năng mã hóa enzyme giúp nó tích hợp vào một đoạn DNA. Transposon này được nhân đôi sau đó tách ra, kết quả cả 2 plasmid đều chứa r gene.
Sự đề kháng đối với các chất kháng khuẩn
Một số cơ chế đề kháng
bb
b b
Sự bất hoạt
β-lactams Glycopeptides Aminoglycosides Tetracyclines Chloramphenicol Macrolides Quinolones
Mục tiêu bị thay đổi b b b b Sự hấp thu thay đổi b b b b b b b b
Lựa chọn chất kháng khuẩn
Sự lựa chọn chất kháng khuẩn tối ưu và đúng đắn cần phải có sự đánh giá về lâm sàng, kiến thức về dược lý và yếu tố vi sinh vật.
Có 03 cách sử dụng: Trị liệu dự phòng hoặc ngăn chặn - Trị liệu theo kinh nghiệm (ban đầu) à Phổ KS? - Trị liệu theo xác định à Phổ KS? - Hai cách thất bại, sử dụng sai kháng sinh: -
Không xác định được vi khuẩn gây bệnh à không sử dụng được kháng sinh có phổ hẹp Không giới hạn được phổ khi vi khuẩn được xác định
-
Lựa chọn chất kháng khuẩn
1. Chỉ dùng kháng sinh khi có nhiễm khuẩn
Có cần chỉ định kháng sinh hay không? Có sốt liên quan đến nhiễm khuẩn có thể điều trị không? Không dùng kháng sinh cho bệnh do virus gây ra như cúm, sởi, bại liệt, thiếu máu, suy nhược cơ thể,…
Khi chẩn đoán, phỏng đoán có nhiễm trùng
à Trị liệu ban đầu theo kinh nghiệm: Sử dụng kháng sinh trước khi xác định vi khuẩn gây bệnh, đặc biệt khi bệnh nặng, trầm trọng đe dọa tính mạng
Nuôi cấy vi sinh vật ở vị trí nhiễm hoặc máu, nếu xác
định vi khuẩn à Trị liệu xác định, chế độ liều sử dụng kháng sinh phổ hẹp, chuyên biệt và còn nhạy cảm
Xác định loại vi khuẩn
1. Xác định sơ bộ nhóm loại vi khuẩn Nhuộm Gram vi khuẩn à Giới hạn phổ kháng khuẩn 2. Xác định hình thái, định danh vi khuẩn Đôi khi không đủ điều kiện, mất nhiều thời gian
Xác định sự nhạy cảm của vi khuẩn
Pha loãng thạch hoặc dinh dưỡng
Các xét nghiệm sự nhạy cảm của vi khuẩn - Khuyếch tán đĩa - - Các hệ thống tự động MIC: Minimal inhibitory concentration, nồng độ thấp nhất của một chất ngăn chặn sự phát triển có thể thấy được của vi khuẩn sau 18 - 24 giờ nuôi cấy.
Nguyên tắc lựa chọn kháng sinh
Vị trí ổ nhiễm trùng Loại vi khuẩn gây bệnh Cơ địa bệnh nhân
2. Chọn đúng kháng sinh dựa trên 03 nguyên tắc - - - Vị trí ổ nhiễm trùng: • Dùng suy đoán ra loại vi khuẩn gây bệnh: Dựa trên
kinh nghiệm lâm sàng & kết quả vi sinh học
Loại vi khuẩn gây bệnh: - Dựa vào kết quả vi sinh học và phổ kháng khuẩn lý
thuyết.
- Cần chú ý đến mức độ đề kháng đối với kháng sinh tại
cơ sở điều trị.
Nguyên tắc lựa chọn kháng sinh
Trẻ em Phụ nữ có thai Người cao tuổi Người suy thận Người suy gan Người suy giảm miễn dịch
Cơ địa bệnh nhân: • • • • • • • Di truyền
Lựa chọn chất kháng khuẩn
3. Chọn dạng dùng thích hợp - Căn cứ vào vị trí và mức độ nhiễm khuẩn - Hạn chế sử dụng kháng sinh tại chỗ vì dễ gây dị ứng
và tránh đề kháng
- Dùng thuốc sát khuẩn thay thế kháng sinh khi bị
nhiễm khuẩn ngoài da
Lựa chọn chất kháng khuẩn
4. Sử dụng đúng liều lượng - Dùng ngay liều điều trị - Dùng liên tục, không ngắt quãng - Không dừng thuốc đột ngột - Không giảm liều từ từ - Đặc biệt bệnh thương hàn, bệnh nặng dùng liều nhỏ
Lựa chọn chất kháng khuẩn
5. Sử dụng đúng thời gian qui định Thời gian sử dụng dài ngắn tùy vào
Tác nhân gây bệnh (bệnh nấm và mycobacteria dùng kháng sinh dài ngày) Nơi nhiễm khuẩn (xương tủy, màng tim,… dùng kháng sinh dài ngày ) Tình trạng bệnh, hệ miễn dịch của bệnh nhân
Sử dụng cho đến khi hết vi khuẩn (hết sốt) và tiếp tục 2-3 ngày, nếu có suy giảm miễn dịch – 5-7 ngày
Lựa chọn chất kháng khuẩn
6. Sử dụng kháng sinh dự phòng Dự phòng cho người tiếp xúc tác nhân gây bệnh, có nguy cơ nhiễm trùng, chuẩn bị phẫu thuật
- Sử dụng 30 - 60 phút trước khi rạch da - Có thể lặp lại nếu cần duy trì nồng độ thuốc kéo dài - Thông thường chỉ cần 1 liều - Xem xét sử dụng tiếp sau 24 giờ nếu bị nhiễm, phẫu
thuật kéo dài hoặc cấy ghép
Lựa chọn chất kháng khuẩn
7. Phối hợp kháng sinh Mục đích: • Mở rộng phổ kháng khuẩn • Tăng cường tác động diệt khuẩn • Ngăn ngừa phát sinh chủng đề kháng
Phối hợp kháng sinh
- Phối hợp đồng vận à hiệp lực bội tăng a + b > a-b - Phối hợp đối kháng a + b < a-b - Phối hợp cộng đơn thuần
a + b = a-b
Jawetz và Gunnison (1952)
Phối hợp kháng sinh
Các phối hợp đồng vận:
• Beta-lactamin + Aminosid ± Vancomycin. • Beta-lactamin + Fluoroquinolon • Glycopeptid + Aminosid • Rifampicin + Vancomycin • Rifampicin + Fosfomycin
Phối hợp kháng sinh
Các phối hợp đối kháng: • Aminosid + Chloramphenicol • Aminosid + Tetracyclin • Quinolon + Chloramphenicol • Penicillin G/ Ampicillin + Tetracyclin • Penicillin G/ Ampicillin + Macrolid
Phối hợp kháng sinh
Bất lợi do phối hợp KS:
• Thất bại do đối kháng tác động • Tăng nguy cơ tác dụng phụ, tương tác thuốc • Tăng giá thành trị liệu
Nguyên tắc lựa chọn kháng sinh
Phổ tác dụng của thuốc
Sáu điều cân nhắc khi lựa chọn kháng sinh WHO: • • Đặc tính dược động • Độc tính • Hiệu quả • Khả năng sẵn có • Giá cả phù hợp
Tác dụng phụ của kháng sinh
Ba nhóm tác dụng phụ của kháng sinh:
• Tác dụng phụ về vi khuẩn học • Các phản ứng dị ứng • Các tai biến do độc tính
Tác dụng phụ của kháng sinh
Tác dụng phụ về vi khuẩn học
• Rối loạn hệ tạp khuẩn. • Chọn ra chủng đề kháng • Sự phóng thích nội độc tố
Tác dụng phụ của kháng sinh
Các phản ứng dị ứng
• Mức độ nhẹ: mề đay, ban đỏ, sốt … • Mức độvừa đến nặng:
- Khó thở, phù thanh quản - Hội chứng Stevens-Johnson (ban đầu như cúm, viêm màng nhầy, nốt sần đỏ đau, bọng nước à nhiễm khuẩn, tử vong)
- Hội chứng Lyell (viêm da hoại tử) - Sốc phản vệ
Tác dụng phụ của kháng sinh
Các tai biến do độc tính của kháng sinh • Tai biến thận: aminosid, sulfamid • Tai biến thính giác: aminosid, vancomycin.. • Tai biến huyết học: chloramphenicol.. • Tai biến thần kinh: penicillin liều cao… • Tai biến thai nhi: nhiều loại kháng sinh • Tai biến đối với trẻ em tetracyclin, chloramphenicol. Phản ứng Jarisch – Herxheimer: sốt lặp lại, đau đầu,
đau cơ và làm trầm trọng các tổn thương ở da
Thuốc cảm ứng và ức chế enzyme
Bảng 9.5. Ví dụ về thuốc ức chế chuyển hóa enzym
Bảng 9.4: Ví dụ về các thuốc cảm ứng chuyển hóa enzym
Thuốc ức chế enzym
Thuốc bị ảnh hưởng
Thuốc bị ảnh hưởng
Allopurinol
Mercaptopurine, Azathioprine
Thuốc cảm ứng enzym Phenobarbital
Warfarin
Chloramphenicol
Phenytoin
Rifampicin
Cimetidine
Griseofulvin
Các thuốc tránh thai đường uống Corticosteroid
Ciprofloxacin
Amiodarone, Phenytoin, Pethidine Theophylline
Phenytoin
Ciclosporin
Corticosteroid
Thuốc chống trầm cảm 3 vòng, cyclophosphamide
Ethanol Carbamazepine
Disulfiram
Warfarin
Các thuốc liệt kê ở bên tay trái cũng bị ảnh hưởng
Erythromycin
Ciclosporin, Theophylline
Thuốc ức chế MAO
Pethidine
Ritonavir
Saquinavir
Phân loại kháng sinh kháng khuẩn
Các kháng sinh được phân loại dựa trên cấu trúc hóa học
và cơ chế tác động được đề nghị:
Phân loại theo cấu trúc: 1. ß – Lactam 2. Macrolid 3. Lincosamid 4. Phenicol 5. Aminosid 6. Cyclin 7. Quinolon 8. Sulfonamide 9. Các kháng sinh (lao, phong)
