Bài giảng Chẩn đoán theo dõi điều trị viêm gan B mạn - ThS.BS. Nguyễn Thị Cẩm Hường, TS.BS. Phạm Thị Lệ Hoa

Slide 1

CHẨN ĐOÁN - THEO DÕI - ĐiỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

ThS.BS Nguyễn thị Cẩm Hường TS.BS Phạm Thị Lệ Hoa

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 2

NỘI DUNG

1. CHẨN ĐOÁN NHIỄM HBV VÀ GIAI ĐOẠN DiỄN

TiẾN

2. CHỈ ĐỊNH ĐiỀU TRỊ - THEO DÕI - ĐÁNH GIÁ ĐÁP

ỨNG ĐiỀU TRỊ

3. CÁC BiỆN PHÁP ĐIÊU TRỊ VÀ CHỌN LỰA

4. CHẾ ĐỘ THEO DÕI TRONG VÀ SAU ĐiỀU TRỊ

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 3

MỤC TIÊU

1. Nêu và lý giải được các xét nghiệm để chẩn đoán

giai đoạn nhiễm HBV mạn

2. Nêu được chỉ định điều trị VG B mạn

3. Trình bày được các thuốc và chọn lựa điều trị VG B

mạn

4. Nêu được cách theo dõi bệnh nhân nhiễm HBV có

hay không có điều trị đặc hiệu.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 4

Chẩn đoán và điều trị nhiễm HBV

<5% điều trị

10% có theo dõi

20% đƣợc chẩn đoán Nhiễm HBV mạn

Cohen C, et al. J Viral Hepat. 2011;18:377-383.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 5

Đặc tính của HBV

• Cấu trúc nhỏ gọn nhưng chứa nhiều kháng nguyên (các

đoạn nucleotide chồng lắp nhau).

• Quần thể virus không đồng nhất

• Gồm 8 genotype, phân bố theo địa dư, ảnh hưởng đến

diễn tiến và đáp ứng trị liệu

• Quan hệ với ký chủ thay đổi theo thời gian

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 6

Kiểu gen: Phân bố dịch tễ và ảnh hƣởng

Genotype Khu vực Ảnh hƣởng

Hoa Kỳ, Châu Phi vùng dưới Bắc và Tây Âu

Nhật, Trung quốc, Indonesia, Việt Nam, Taiwan, Philippines, Alaska, Bắc Canada, Greenland Đáp ứng IFN hay Peg-IFN tốt hơn Bệnh gan ít hoạt tính, chuyển đổi HBeAg sớm hơn Nguy cơ HCC ít hơn C. Đáp ứng Peg-IFN tốt hơn genotype C

Bệnh gan hoạt tính và biến chứng nặng hơn. Nguy cơ HCC nhiều hơn

D Hay kèm đột biến precore

Chưa biết nhiều

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Kramvis 2005, Kao 2011; Lok 2009]

E F G H Hàn quốc, Trung quốc, Taiwan, Nhật, Polynesia, Đông nam Á, Úc, Philippines, Việt Nam Trung Đông, Ấn Độ, Châu Âu và Phi Tây Phi Trung và Nam Mỹ Hoa Kỳ, Pháp, Đức Trung Mỹ

Slide 7

Các chủng và biến chủng của HBV

 Chủng hoang dại (HBeAg (+)  Chủng đột biến xuất hiện tự nhiên: (tăng theo tuổi) Precore (Ngừng sản xuất HBeAg) (VN 18%; US 27%)[1] Basal core promoter (Giảm sản xuất HBeAg) (VN 22%; 44%

US)[1]

 Chủng đột biến kháng thuốc (tăng theo thời gian sử dụng)

Kháng LAM (YMDD): L180M, V204I… [2,3] Kháng ADV (N236T, A181V): (3% sau 1 năm, 11% sau 2

năm, 18% sau 3 năm, 29% sau 4 năm)[4]

1. Chu CJ, et al. Hepatology. 2003;38:619-628. 2. 2. Chang TT, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2004;19:1276-1282. 3. 3. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714-1722. 4. 4. Hadziyannis SJ, et al. Gastroenterology. 2006;131:1743-1751.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 8

Diễn tiến tự nhiên

GĐ tái hoạt virút

Thải trừ miễn dịch

Dung nạp miễn dịch

GĐ sao chép ít Kiểm sóat miễn dịch

HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter biến chủng)

HBeAg+

< >

> 104 cp/mL

HBV DNA

< 104 cp/mL

108 – 1011 cp/mL

105 - 1010 cp/mL

ALT

Bình thƣờng/VG nhẹ

VG mạn tr.bình/nặng

Bình thƣờng /VG nhẹ

Xơ gan không tiến triển

Xơ gan

Inactive-carrier

HBeAg- chronic hepatitis e(-) CHB

HBeAg+ chronic hepatitis e (+) CHB

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 9

Nhiễm HBV: Trạng thái cố định hay biến động?

DUNG NẠP MiỄN DỊCH

67% to 80% duy trì trạng thái không hoạt tính (HBeAg (-), có thể diễn tiến mất HBsAg

4% to 20% chuyển đổi ngược lại HBeAg (+) Có hay không có biếu hiện

THẢI TRỪ MiỄN DỊCH Viêm gan B mạn HBeAg (+) KiỂM SOÁT MD Mang HBV không hoạt tính Not healthy carrier)

Theo dõi xét nghiệm định kỳ là cần thiết suốt thời kỳ “mang HBV không hoạt tính”.

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

TRỐN THOÁT MD Viêm gan B mạn HBeAg (-) 10% to 20% tái hoạt sau nhiều năm yên lặng. Có hay không có biểu hiện

Slide 10

ĐÁNH GIÁ BỆNH NHÂN HBsAg (+)

 Bệnh sử (đường lây, thời gian tiếp

xúc)

 Khám lâm sàng bằng chứng xơ gan: Phù, báng, xuất huyết, CTM, chức năng gan, TP (INR)

Xét nghiệm:  Hoạt tính bệnh gan: HBeAg HBV-DNA  Tầm soát ung thư gan

 Đánh giá cơ địa, bệnh gan khác

(Siêu âm, AFP)  Sinh thiết gan

– Tiền sử gia đình (Xơ gan, HCC) – anti-HIV, anti-HCV, anti-HDV

– Uống rượu. BMI – Bệnh gan nhiễm mỡ. – RLCH sắt, đồng Lok AS, et al. Hepatology 2001;34:1225-1241. Tsai NC. Sem Liver Dis. 2004;24(suppl 1):71-76.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 11

Các thông số cần có trƣớc khi điều trị

1. Diễn biến, mức tăng ALT (xác định giai đoạn nhiễm HBV) 2. HBeAg và mật độ HBV-DNA (6 tháng trước) 3. BMI. Bệnh gan do nguyên nhân khác 4. Trị liệu NAs trước. 5. Tầm soát HCC (AFP, Siêu âm, BN nguy cơ cao) 6. Độ xơ hóa gan (CTM, TC, Albumin) và thay đổi mô học của gan: Sinh thiết (mức độ viêm, xơ hóa), Fibroscan, các dấu ấn không xâm lấn khác, Child-Turcott Pugh.

 Cân nhắc: precore, core promoter và HBV genotype

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Dieterich DT, Han SB, et al, A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 Update, 1315-1341, Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662 Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20

Slide 12

Diễn tiến tự nhiên

GĐ tái hoạt virút

Thải trừ miễn dịch

Dung nạp miễn dịch

GĐ sao chép ít Kiểm sóat miễn dịch

HBeAg-/anti-HBe+ (precore/core promoter biến chủng)

HBeAg+

< >

> 104 cp/mL

HBV DNA

< 104 IU/mL

108 – 1011 cp/mL

105 - 1010 IU/mL

ALT

Bình thƣờng/VG nhẹ

VG mạn tr.bình/nặng

Bình thƣờng /VG nhẹ

Xơ gan không tiến triển

Xơ gan

Inactive-carrier

HBeAg- chronic hepatitis e(-) CHB

HBeAg+ chronic hepatitis e (+) CHB

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 13

CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN NHIỄM HBV

Viêm gan B mạn (HBeAg dƣơng hay HBeAg âm)

1. HBsAg (+) >6 tháng

2. HBV DNA >20,000 IU/mL (>105 cps/mL) hay HBV-DNA

> 2,000 IU/mL (104 cps/mL) ở bn HBeAg (-)

3. Tăng thường xuyên hay cách quãng ALT/AST 4. Sinh thiết gan: viêm hoại tử trung bình hay nặng

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 14

CHẨN ĐOÁN GIAI ĐOẠN NHIỄM HBV

Mang HBV không hoạt tính (Inactive HBsAg Carrier) 1. HBsAg (+) >6 tháng 2. HBeAg-, anti-HBe+ 3. HBV DNA <2,000 IU/mL (104 cps/mL) 4. ALT/AST thường xuyên ở mức bình thường 5. Sinh thiết gan: không phản ứng viêm đáng kể

Viêm gan B hồi phục (Resolved) 1. Có tiền sử VG B cấp hay mạn hay có antiHBc (+)/antiHBs (+) 2. HBsAg (-) 3. HBV DNA không phát hiện (còn (+) với kỹ thuật rất nhậy) 4. ALT bình thường

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 15

Vai trò của sinh thiết gan trong điều trị

 Xác định chẩn đoán viêm gan  Xác định và theo dõi mức độ thay đổi trước và sau

điều trị của: o Phản ứng viêm hoại tử o Độ lan rộng của phản ứng xơ.

 Cần thiết khi không tương thích giữa ALT và HBV-DNA  Loại trừ bệnh gan do các nguyên nhân khác (gan nhiễm

mỡ, ALFLD)

Ferrell L, et al. Pathology of the liver, 4th ed. London:Churchill Livingstone; 2002:313-362. Buckley A ,et al. Can J Gastroenterol 2000;14:481-82.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 16

CHỈ ĐỊNH ĐiỀU TRỊ

Có bệnh gan hoạt tính

HBV có hoạt tính

ALT >2ULN HBeAg (+): HBV-DNA >105 cp/ml

(Prati 2002: Nam 30, Nữ 19 U/L APASLD 2012 40U/L) Sinh thiết gan: viêm hoại tử trung bình  nặng

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

HBeAg (-): HBV-DNA >104 cp/ml

Khi không tƣơng thích giữa HBV-DNA và ALT: (HBV-DNA <104 cp/ml nhưng ALT tăng HBV-DNA >105 cp/ml nhưng ALT<1-2ULN)  Sinh thiết gan HBeAg (+) nhưng HBV-DNA <104 cp/ml

Slide 17

TIÊU CHUẨN ĐiỀU TRỊ THEO AASLD

AASLD 2009

EASLD 2009

Xơ gan với HBV-DNA dƣơng Còn bù

HBV-DNA >4 log: điều trị Điều trị bất kể ALT, mức

HBV-DNA HBV-DNA <4 log và ALT >ULN : điều trị

Xơ gan với HBV-DNA âm

Mất bù: Điều trị, Ghép gan Điều trị khẩn cấp

Xơ gan còn bù, HBVDNA âm: theo dõi

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Xơ gan mất bù, HBVDNA âm: Ghép gan

Slide 18

Mục tiêu điều trị

Mục đích : (Goals/endpoint)

Phòng biến chứng bệnh gan mất bù (Xơ gan, HCC)

Mục tiêu tiên phát:

Ức chế lâu dài sao chép (HBV-DNA thấp hay âm tính)

Mục tiêu thứ cấp:

Ỏn định tổn thương gan (Bình thường hóa men gan)

Mất và chuyển huyết thanh HBeAg

Mất và chuyển huyết thanh HBsAg

Cải thiện mô học

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Phục hồi bệnh gan

Slide 19

Mục tiêu điều trị cho 2 nhóm viêm gan B

Viêm gan B mạn HBeAg (+) :

– Chuyển đổi HBeAg (đáp ứng kéo dài # 80%) – Ức chế sao chép lâu dài (HBV DNA <3log hay âm)

Viêm gan B mạn HBeAg (-) (đột biến precore hay core promoter)

– Phòng ngừa tiến triển bệnh gan.

– Không đánh giá bằng chuyển đổi HBeAg.

– Chỉ đánh giá đáp ứng virus và đáp ứng kéo dài (với NAs <10%, hay

tái phát sau ngưng thuốc, điều trị đến khi HBsAg (-).

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

– Peg-IFN có thể gây mất HBsAg

Slide 20

Tiêu chí về đáp ứng điều trị

Virút • HBVDNA thấp lâu dài • Chuyển đổi HBeAg kéo dài: mất HBeAg, có antiHBe* • HBsAg: giảm và mất HBsAg, có antiHBs

Sinh hóa • ALT trở về bình thường kéo dài

Mô học • Giảm chỉ số hoạt tính viêm. Giảm chỉ số xơ (Metavir) • Lâm sàng: Cải thiện thang điểm Child-Turcott Pugh

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

* Viêm gan B mạn HBeAg (-) (đột biến precore hay core promoter): Không đánh giá được chuyển đổi HBeAg.

Slide 21

Mục tiêu và đáp ứng điều trị theo thời gian

Sống còn

Có AntiHBs

Cải thiện mô học Mất HBsAg

antiHBe (+)

Mất HBeAg

Mất HBV-DNA

Thời gian điều trị

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Chuyển đổi HBsAg

Slide 22

Định nghĩa từ ngữ trong điều trị viêm gan B

Tăng không liên tục ALT >10 ULN hay >2 lần giá trị ban đầu.

Cơn bùng phát viêm gan hay đợt diễn tiến viêm gan cấp (acute exacerbation) Viêm gan tái hoạt (reactivation)

Chuyển đổi HBeAg

Chuyển đổi HBeAg ngƣợc (HBeAg reversion)

Xuất hiện lại bệnh lý gan với phản ứng viêm hoại tử ở bn đã được xác định trạng thái không hoạt tính trước đó . Mất HBeAg cùng với có antiHBe (ở bn có HBeAg dương trước đó ) kèm HBV-DNA < 105cps/ml.

Xuất hiện trở lại HBeAg ở người đã có chuyển đổi HBeAg. Mất HBsAg kèm theo hồi phục các dấu ấn sinh hóa, mô học và virút.

Keeffe EB et al, 2008 Clinical Gastroenterology and Hepatology, Vol 6(12)1315-1341

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Hồi phục viêm gan

Slide 23

Đánh giá đáp ứng điều trị

Loại đáp ứng

Sinh hóa ALT trở về giá trị bình thường (sớm nhất)

Virus Giảm hay mất HBV-DNA và mất HBeAg

Không đáp ứng tiên phát

Giảm HBV-DNA ≤2 log IU/ml sau 24 tuần

Tái phát virút 2 lần HBV-DNA tăng >1 log IU/ml sau ngưng thuốc

Mô học Giảm > 2 điểm hoạt tính viêm (HAI) và không tăng

hoạt tính xơ

Đáp ứng hoàn toàn Có đủ các đáp ứng trên

Thời điểm đánh giá

Trong khi điều trị

Khi ngƣng điều trị

Sau ngừng điều trị 6, 12 tháng

Sau khi ngƣng điều trị (SR - Đáp ứng kéo dài)

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 24

CÁC BIỆN PHÁP ĐiỀU TRỊ

NHÓM ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH

NHÓM TƢƠNG TỰ NUCLEOSIDE (THUỐC DiỆT VIRÚT)

INTERFERON -2a Peg-IFN -2a

VẮC XIN S/preS1/preS2

S/PreS2

Core Antigen

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

LAMIVUDINE (1998) ADEFOVIR (2002) ENTECAVIR (2005) TELBIVUDINE (2006) TENOFOVIR (2008) EMTRICITABINE CLEVUDINE

Slide 25

Thuốc đƣợc FDA chấp nhận điều trị viêm gan B mạn Thuốc đƣợc FDA chấp nhận điều trị viêm gan B mạn

Tenofovir

Telbivudine

Entecavir

A D F i

Peginterferon alpha -2a

ở b

Adefovir

Lamivudine

Interferon alpha-2a

n ậ h n p ấ h c c ợ ư đ c ố u h t ố S

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 26

CÁC THUỐC ĐiỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN

1. Các thuốc ức chế sao chép virút gồm

a. Nhóm nucleoside nhƣ: Các L-nucleoside: Lamivudine

Emtricitabine

Telbivudine Clevudine

Các Cyclopentane: Entecavir

b. Nhóm Nucleotide (Các Phosphonate không có cấu tạo

vòng): Adefovir Tenofovir

1. Các thuốc nhóm điều hòa miễn dịch:

a. Các Interferon chuẩn α-2b b. Peg-Interferon α-2a

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 27

Thuốc nhóm tƣơng tự nucleos(t)ide (NAs)

Lamivudine

Adefovir

Entecavir Telbivudine Tenofovir

Năm

1998 (2001) 2002 (2008)

2005

2006

2008

ức chế reverse transcriptase , DNA polymerase

Cơ chế

(thành lập sợi DNA (+) và (-)

100

0.5

600

300

Mg/ngày

cách ngày

hay

cách ngày cách ngày

Giảm liều mg (suy thận)

(0.25/ngày)

TD phụ

Chƣa rõ

Bệnh cơ

Độc tính thận

Độc tính thận Viêm tụy.

Bệnh cơ, Bệnh dây TK Viêm tụy HC Fanconi

Độc tính thai

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 28

THUỐC NHÓM TƢƠNG TỰ NUCLEOSIDE (NAs)

Cơ chế tác dụng và diễn tiến điều trị:

Sao chép

Thuốc tƣơng tự ? nucleoside

HBVDNA

ALT Mô học

ĐÁP ỨNG KÉO DÀI

Gắn cạnh tranh vào vị trí của các nucleotide trên sợi DNA đang hình thành  ngừng tổng hợp sợi DNA hoàn chỉnh của HBV.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Ngƣng thuốc dễ tái phát nếu miễn dịch chƣa kiểm soát đƣợc HBV (chƣa chuyển đổi HBeAg)

Slide 29

Thời gian điều trị

NHÓM NAs

Viêm gan B mạn HBeAg (+)

AASLD 2009: kéo dài 6-12 tháng sau khi chuyển đổi HBeAg và âm tính HBV-DNA (I).

Phải theo dõi tái phát sau khi ngừng điều trị (I).

Khuyến cáo điều trị suốt đời cho bệnh nhân xơ gan mất bù

Cân nhắc việc điều trị suốt đời cho bệnh nhân xơ gan còn bù (II-3). Có thể ngưng điều trị khi xơ gan diễn tiến hồi phục (reversal) hay mất HBsAg và cần theo dõi sát tái hoạt.

Jafri SMR, Lok ASF. Clin Liver Dis. 2010;14:425-438.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 30

Thời gian điều trị

NHÓM NAs

Viêm gan B mạn HBeAg (-)

AASLD 2009: đến khi mất HBsAg (I).

Điều trị suốt đời nếu có xơ gan mất bù.

APASLD 2012: đến khi có HBVDNA (-) 4 lần cách nhau 6

tháng

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 31

NHÓM INTERFERON

2 tác dụng: chống virus và điều hòa miễn dịch Chứng cứ: ức chế sao chép virus và hồi phục bệnh gan

Hạn chế: tỷ lệ đáp ứng giới hạn.

Ưu điểm: Không kháng thuốc

Thời gian điều trị nhất định Hồi phục tổn thương gan Mất HBsAg

Chống chỉ định:

Bệnh gan mất bù (gây suy gan, bệnh não gan, nhiễm trùng) Đang dùng ức chế miễn dịch (có thể gây bùng phát viêm gan; gây ức chế tủy xương nặng)

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 32

TÁC DỤNG PHỤ: INTERFERON

 HC giả cúm: Sốt, đau đầu, suy nhược nặng, đau cơ

 Biếng ăn, sút cân, rụng tóc, ngứa da.

 Ức chế tủy xương: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu

 Kích hoạt miễn dịch  viêm gan bùng phát trước khi chuyển đổi

HBeAg (immune-Induce flare: 30-40% BN). Chống chỉ định ở BN xơ

gan.

 Rối loạn cảm xúc: lo âu, kích thích, trầm cảm, ý muốn tự sát.

 Kích hoạt bệnh lý miễn dịch: xuất hiện các tự kháng thể có biểu

hiện bệnh lý nhẹ  nặng (suy giáp, cường giáp, lupus...)

 Thay đổi võng mạc và rối loạn thị giác.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 33

Peg-Interferon

Thuận lợi Bất tiện

 Mũi tiêm ít hơn IFN  Chích

 Tác dụng phụ  Thời gian trị liệu cố định *

 Chống chỉ định  Chuyển đổi HBeAg tốt

– Xơ gan mất bù  Ức chế sao chép (kể cả chủng

– Nhận gan ghép đột biến precore)

 Giá cả  Chuyển đổi HBsAg

* IFN chuẩn: 16 tuần PEG-IFN: 48 tuần

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

 Không kháng thuốc

Slide 34

Hàng rào kháng thuốc và Hoạt lực

của các thuốc nhóm tƣơng tự nucleos(t)ide

c ự

ETV

TDF

o a c

h n

LdT

ì

l t a ọ H

LAM

b g n u r t

ADV

p ấ h T

thấp trung bình cao

Hàng rào kháng thuốc

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 35

Các kiểu đáp ứng virút trong khi điều trị NAs (On treatment)

Kiểu đáp ứng Dữ kiện đánh giá

 Giảm HBV-DNA <1 log cp/ml sau 8-12 tuần, giảm

Không đáp ứng hay kháng thuốc tiên phát <2 log cp/ml sau 24 tuần

Có đáp ứng hoàn toàn

 Giảm HBV-DNA > 1 log cp/ml sau 8-12 tuần và

HBVDNA âm (<300cp/ml) sau 24 tuần

Có đáp ứng một phần

 Giảm HBV-DNA> 1 log cp/ml sau 8-12 tuần nhưng còn dương sau 48 tuần với TDF, ETV (hay sau 24 tuần với LAM, ADV).

Bùng phát virút hay

 HBV-DNA tăng thêm >1 log cp/ml so với trước đó

Lok ASF, et al. Hepatology. 2009;50:1-36.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Kháng thuốc thứ phát

Slide 36

Đánh giá liên tục đáp ứng virút để phát hiện sớm kháng thuốc , tránh kéo dài đủ thòi gian chọn lọc dòng kháng thuốc  ROADMAP

Tuần 12 Đáp ứng/kháng tiên phát

Có đáp ứng virút Giảm DNA >10 IU/ml

Không đáp ứng tiên phát Giảm DNA <10IU/ml

Có tuân thủ tốt Thêm thuốc hoạt lực mạnh

Không tuân thủ Tham vấn tuân thủ, đánh giá lại

Keefe . Clin Gastroenterol Hepatol. 2007

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

KHÁI NiỆM ROADMAP TRONG THEO DÕI ĐiỀU TRỊ VỚI NAs

Slide 37

Đánh giá đáp ứng sau 24 tuần

Đáp ứng một phần

Không đáp ứng

Đáp ứng hoàn toàn DNA (-) (PCR)

HBV-DNA >2000IU/ML

HBVDNA ≥60 -> <2000IU/ml

Thêm

thuốc hoạt lực mạnh +

Đang dùng thuốc hoạt lực giới hạn: Tiếp tục + DNA /3 tháng

DNA /3 tháng

Đang dùng thuốc hàng rào kháng cao: tiếp tục + DNA /3 tháng đến 48 tuần

đến 48 tuần

Đang dùng thuốc hàng rào kháng thấp: Thêm thuốc có hoạt lực cao ,tính chất kháng khác

Đáp ứng hoàn toàn sau 48 tuần: tiếp tục +

Tiếp tục + DNA/ 6 tháng

DNA/6 tháng

Đáp ứng không hoàn toàn sau 48 tuần: thêm thuốc hoạt lực mạnh, không có kháng chéo

KHÔNG áp dụng cho nhóm điều hòa miễn dịch (Thymosin alpha, IFN)

Keefe . Clin Gastroenterol Hepatol. 2007

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

KHÁI NiỆM ROADMAP TRONG THEO DÕI ĐiỀU TRỊ VỚI NAs

Slide 38

YẾU TỐ CÂN NHẮC KHI CHỌN LỰA TRị LiỆU

Peg-Interferon

Nhóm tƣơng tự nucleoside (NAs)

Peg-IFN không kháng thuốc. Trị liệu có thời hạn

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

NAs cần dùng kéo dài, nguy cơ kháng thuốc nhất là khi HBeAg âm và mật độ HBVDNA cao,

Slide 39

Các yếu tố cân nhắc khi chọn lựa điều trị

Hiệu lực: mức độ, tốc độ (virút, mô học, sinh hóa)

Giai đoạn tiến triển bệnh (Xơ gan CCĐ Peg-IFN)

Nguy cơ kháng thuốc Thời gian điều trị - Hoạt lực Hàng rào di truyền kháng thuốc

Dung nạp

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Ý muốn và chi phí: Peg-IFN > ETV, TDF > LAM

Slide 40

ĐiỀU TRỊ bệnh nhân mới (Cập nhật APASL 2012)

APASL 2012

• NÊN: Peg-IGN (IA) có thời hạn, đáp ứng lâu dài, có thể điều trị khỏi). • Nếu có CCĐ, không dung nạp, thất bại Peg-IFN  NAs

Khi chọn NAs

• NÊN: NAs hoạt lực mạnh, hàng rào kháng cao (TDF, ETV) (IB) • Chưa xơ gan: mọi NAs đều có thể chỉ định • Xơ gan nhẹ/ HBVDNA <105 cp/mL có thể dùng LAM • Xơ gan nặng: cân nhắc an toàn, hiệu lực của NAs

• Chỉ dùng NAs hoạt lực mạnh, hàng rào kháng cao (TDF, ETV )

HBVDNA cao >2 x 108 IU/mL

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 41

Tính chất và hiệu quả hai nhóm trị liệu chính

Công dụng

Các NAs

Peg-INF

Đường dùng

Uống, 1 lần mỗi ngày

Chích, mỗi tuần

Dung nạp

Rất tốt

Kém

Chế độ theo dõi

Dễ thực hiện

Nghiêm ngặt

Thời gian điều trị

Không xác định

12 tháng

6.9

4.5

Giảm DNA/1năm (logcp/ml)

Bình thường

Hiếm

Hiệu quả khi DNA ≥109 IU/mL)

Chuyển đổi HBeAg: 1 năm

~20%

~30%

>1 năm

Tăng thêm (30%-50%)

Duy trì chuyển đổi HBeAg

50-80%

~80%

Mất HBsAg (sau 1 và 2 năm)

0%-3% (3%-5%)

3%-4%

LVM++++ TBV++ ADV++

Kháng thuốc

Không

ETV, TDF: nghi ngờ

Đối tượng xơ gan còn bù

Hiệu quả tốt

Không khuyến cáo

Đối tượng xơ gan mất bù

Rất hiệu quả, giảm TV

Chống chỉ định

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 42

ĐỐI TƢỢNG THÍCH HỢP VỚI CHỌN LỰA PEG-IFN

 Có yếu tố dự báo đáp ứng

o HBV DNA thấp o ALT cao* o Genotype A và B

 Đối tượng dân số đặc biệt

o Người trẻ

o Phụ nữ trẻ, muốn có thai

o Không bệnh nền

 Ý muốn của bệnh nhân

1. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662. 2. 2. Lok AS. Hepatology. 2010;52:743-747.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

3. Janssen HL, et al, Lancet. 2005;365;123-129. 3. 4. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695. 4. 5. Flink HJ, et al. Am J Gastroenterol. 2006;101:297-303.

 Đồng nhiễm HCV

Slide 43

THEO DÕI ĐiỀU TRỊ

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 44

Theo dõi bệnh nhân chƣa điều trị

ALT mỗi 3-6 tháng

HBeAg (+)

HBeAg mỗi 6-12 tháng

HBV DNA ≥5log

HBV-DNA và ALT (khi có tăng ALT)

ALT ≤ULN

Cân nhắc sinh thiết gan và/ điều trị khi ALT tăng.

HBeAg (-) ALT mỗi 3-6 tháng

HBV DNA ≥4 log Cân nhắc sinh thiết gan và/hoặc điều trị nếu DNA

ALT ≤ULN dương kéo dài, ALT tăng hay >40 tuổi

ALT mỗi 3 tháng trong năm đầu

Mang HBV không ALT mỗi 6-12 tháng

hoạt tính Nếu ALT tăng, kiểm tra HBV DNA và loại trừ bệnh

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

gan khác

Slide 45

Theo dõi bệnh nhân điều trị NAs

TRONG KHI DÙNG THUỐC: Kiểm tra tuân thủ mỗi lần khám Đánh giá xét nghiệm:

Thời điểm Dữ kiện đánh giá

 Men gan

Mỗi 12 tuần

Mỗi 12-24

 HBV DNA (phát hiện kháng thuốc: HBV-DNA

 Creatinine (nếu dùng TDF hay ADV)

tuần giảm < 2log cps/ml sau 24 tuần)

 HBeAg/anti-HBe nếu ban đầu HBeAg dương)

 HBsAg ở BN HBeAg (-) và HBV DNA âm tính

Mỗi 6-12

kéo dài

tháng

Lok ASF, et al. Hepatology. 2009;50:1-36.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

 AFP, siêu âm bụng

Slide 46

Theo dõi bệnh nhân điều trị NAs

TRONG KHI DÙNG THUỐC: Các kiểu đáp ứng virút và cân nhắc thay đổi điều trị

Kiểu đáp ứng Dữ kiện đánh giá

Có đáp ứng  Giảm HBV-DNA > 1 log copy/ml sau 8 tuần,

tiên phát giảm > 2 log sau 24 tuần

 giảm > 1 log copy/ml sau 24 tuần với LAM hay

Có đáp ứng

ADV nhưng HBV-DNA vẫn còn dương (hay sau

một phần

Bùng phát

48 tuần với TDF hay ETV)

 HBV-DNA tăng thêm >1 log so với trước đó

Lok ASF, et al. Hepatology. 2009;50:1-36.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

virút

Slide 47

Các kiểu đáp ứng sau khi ngừng điều trị: NAs (APASL 2012)

Kiểu đáp ứng Định nghĩa

Tái phát virút  HBV-DNA > 2000 IU/ml sau ngưng điều trị

Tái phát lâm sàng  Tái phát virút + ALT>2 ULN

Đáp ứng kéo dài  Không có tái phát lâm sàng sau ngưng điều trị

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Đáp ứng hoàn toàn  Đáp ứng được duy trì và mất HBsAg

Slide 48

Theo dõi bệnh nhân điều trị NAs

SAU KHI NGƯNG ĐiỀU TRỊ: Đánh giá xét nghiệm:

Thời điểm Dữ kiện đánh giá

Mỗi 3-6 tháng  Men gan

 HBsAg, HBeAg (phát hiện chuyển đổi

Khi ALT tăng, HBV- DNA tăng trở lại

Mỗi 6-12 tháng  HBsAg, AFP, siêu âm bụng

Lok ASF, et al. Hepatology. 2009;50:1-36.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

huyết thanh ngược)

Slide 49

Theo dõi bệnh nhân điều trị Peg-IFN

Thời điểm Dữ kiện đánh giá

Trong khi điều trị

Mỗi 4 tuần  CTM Men gan (ALT, AST)

Mỗi 12 tuần  TSH  HBV DNA

Mỗi 24 tuần  HBeAg/anti-HBe (nếu HBeAg dương)

Sau ngưng điều trị

Mỗi 12 tuần (trong 6 tháng đầu)

Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

 CTM Men gan (ALT, AST)  TSH  HBV DNA  HBeAg/anti-HBe (Nếu HBeAb dương)

Slide 50

TÓM TẮT

Nhiễm HBV là trạng thái thay đổi, được đánh giá bằng nhiều dữ kiện (HBV-DNA, HBeAg, ALT)

Chỉ định điều trị 2 trạng thái VG B mạn: HBeAg (+) và (-).

Hai nhóm trị liệu chính: Thuốc chống sao chép và thuốc điều hòa miễn dịch.

Đánh giá đáp ứng: sinh hóa, virus, mô học. Kiểm soát sao chép là cơ sở bảo đảm các đáp ứng điều trị.

Chọn lựa điều trị dựa vào: LS, mức độ xơ gan, dung nạp, hiệu quả thuốc.

Theo dõi liên tục sau điều trị để phát hiện tái hoạt hay tái phát

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 51

Tình huống 1

 Bệnh nhân nữ 21 tuổi, tiền sử nhiễm HBV 1 năm, chưa

điều trị, chỉ theo dõi định kỳ, không vàng da

A) Xét nghiệm cần làm cho bệnh nhân

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 52

ĐÁNH GIÁ BỆNH NHÂN HBsAg (+)

 Bệnh sử (đường lây, thời gian tiếp

xúc)

 Khám lâm sàng bằng chứng xơ gan: Phù, báng, xuất huyết, CTM, chức năng gan, TP (INR)

Xét nghiệm:  Hoạt tính bệnh gan: HBeAg HBV-DNA  Tầm soát ung thư gan

 Đánh giá cơ địa, bệnh gan khác

(Siêu âm, AFP)

– Tiền sử gia đình (Xơ gan, HCC)

 Sinh thiết gan

– anti-HIV, anti-HCV, anti-HDV

– Uống rượu. BMI

– Bệnh gan nhiễm mỡ.

– RLCH sắt, đồng

Lok AS, et al. Hepatology 2001;34:1225-1241. Tsai NC. Sem Liver Dis. 2004;24(suppl 1):71-76.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 53

Tình huống 1

 Kết quả: HBsAg(+) 2057; HBeAg (+) 693 AST= 38 u/L ALT= 32 u/L GGT= 20 u/L Chẩn đoán? Điều trị? Theo dõi định kỳ? Bệnh nhân mới lập gia đình, bệnh nhân có con có ảnh hưởng gì?

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 54

Theo dõi bệnh nhân chƣa điều trị

ALT mỗi 3-6 tháng

HBeAg (+)

HBeAg mỗi 6-12 tháng

HBV DNA ≥5log

HBV-DNA và ALT (khi có tăng ALT)

ALT ≤ULN

Cân nhắc sinh thiết gan và/ điều trị khi ALT tăng.

HBeAg (-) ALT mỗi 3-6 tháng

HBV DNA ≥4 log Cân nhắc sinh thiết gan và/hoặc điều trị nếu DNA

ALT ≤ULN dương kéo dài, ALT tăng hay >40 tuổi

ALT mỗi 3 tháng trong năm đầu

Mang HBV không ALT mỗi 6-12 tháng

hoạt tính Nếu ALT tăng, kiểm tra HBV DNA và loại trừ bệnh

Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-1341.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

gan khác

Slide 55

Tình huống 2

 Bệnh nhân nữ 35 tuổi, đến khám vì mệt mỏi, ăn kém,

không vàng da vàng mắt.

Tiền căn: nhiễm HBV > 1 năm, thai lưu lúc 8 tuần tuổi, lấy thai được 4 tuần. Khám lâm sàng: bình thường. 1) Xét nghiệm cần làm?

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 56

Tình huống 2

CTM : BC= 5260/mm3, HC= 3250 000/mm3, TC= 69 000/mm3. AST= 164 u/L; ALT= 88 u/L; GGT= 78 u/L HBsAg(+) 4323; HBeAg(+) 1177 Siêu âm: Gan thô, lách to 12 cm, AFP: bt 2) Chẩn đoán? Điều trị thuốc gì? Thời gian bao lâu? Xét nghiệm thêm trước điều trị?

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 57

ĐiỀU TRỊ bệnh nhân mới (Cập nhật APASL 2012)

APASL 2012

• NÊN: Peg-IGN (IA) có thời hạn, đáp ứng lâu dài, có thể điều trị khỏi). • Nếu có CCĐ, không dung nạp, thất bại Peg-IFN  NAs

Khi chọn NAs

• Chỉ dùng NAs hoạt lực mạnh, hàng rào kháng cao (TDF, ETV )

HBVDNA cao >2 x 108 IU/mL

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 58

TIÊU CHUẨN ĐiỀU TRỊ THEO AASLD

AASLD 2009

EASLD 2009

Xơ gan với HBV-DNA dƣơng Còn bù

HBV-DNA >4 log: điều trị Điều trị bất kể ALT, mức

HBV-DNA HBV-DNA <4 log và ALT >ULN : điều trị

Xơ gan với HBV-DNA âm

Mất bù: Điều trị, Ghép gan Điều trị khẩn cấp

Xơ gan còn bù, HBVDNA âm: theo dõi

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Xơ gan mất bù, HBVDNA âm: Ghép gan

Slide 59

Thời gian điều trị

NHÓM NAs

Viêm gan B mạn HBeAg (+)

AASLD 2009: kéo dài 6-12 tháng sau khi chuyển đổi HBeAg và âm tính HBV-DNA (I).

Phải theo dõi tái phát sau khi ngừng điều trị (I).

Khuyến cáo điều trị suốt đời cho bệnh nhân xơ gan mất bù

Jafri SMR, Lok ASF. Clin Liver Dis. 2010;14:425-438.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 60

Tình huống 3

 Bệnh nhân nam 33 tuổi, đến khám vì được chẩn đoán

VGSV B mạn, được điều trị Lamivudine 2 tháng.

1)Thông tin cần khai thác về điều trị và bệnh trước đây? 2) Xét nghiệm cần làm?

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 61

Thời gian điều trị

NHÓM NAs

Viêm gan B mạn HBeAg (+)

AASLD 2009: kéo dài 6-12 tháng sau khi chuyển đổi HBeAg và âm tính HBV-DNA (I).

Phải theo dõi tái phát sau khi ngừng điều trị (I).

Khuyến cáo điều trị suốt đời cho bệnh nhân xơ gan mất bù

Jafri SMR, Lok ASF. Clin Liver Dis. 2010;14:425-438.

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 62

Tình huống 3

 HBsAg( +), HBeAg(+) 1497, anti HCV âm AST= 56 u/L, ALT= 46 u/L; GGT= 60 u/L HBV DNA= 6,62x 10^6 cps/ml.  Bệnh nhân được tiếp tục Lamivudine  Sau 3 tháng HBV DNA= 6,85 x 10 ^ 5 cps/ml → kết hợp thêm Adefovir  Sau 2 tháng HBV= 1,38 x 10 ^ 6 cps/ml → Điều trị LAM+ TDF  Sau 3 tháng HBV= 1,3 x 10 ^3 cps/ml

A Free sample background from www.awesomebackgrounds.com

Slide 63

Đánh giá đáp ứng sau 24 tuần

Đáp ứng một phần

Không đáp ứng

Đáp ứng hoàn toàn DNA (-) (PCR)

HBV-DNA >2000IU/ML

HBVDNA ≥60 -> <2000IU/ml

Thêm

thuốc hoạt lực mạnh +

Đang dùng thuốc hoạt lực giới hạn: Tiếp tục + DNA /3 tháng

DNA /3 tháng