CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN GIAI ĐOẠN HIỆN NAY
TS.BS. Phạm Thị Lệ Hoa BM Nhiễm, ĐHYD TP HCM 20/12/2014
NỘI DUNG
I.
TÌNH HÌNH ĐIỀU TRỊ NHIỄM HBV HIỆN NAY
II. MỤC TIÊU VÀ NHỮNG THÁCH THỨC CỦA ĐIỀU TRỊ
III. CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VÀ CÁC BIỆN PHÁP TRỊ LIỆU MỚI
TRONG THẬP NIÊN TỚI
IV. NHỮNG ĐIỂM ĐANG THAY ĐỔI TRONG TRỊ LIỆU
TÌNH HÌNH CHUNG VỀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN
400 triệu người nhiễm HBV, 750.000 chết hàng năm do bệnh lý liên quan với HBV.
>60% ở nước đang phát triển
THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU CÓ TỪ 1992 (LAM 4 NHÓM NAs nhiều NAs mới
ĐIỀU TRỊ KHỎI còn là thách thức. cccDNA tồn lưu kéo dài trong gan.
TÁI HOẠT; TÁI PHÁT; XƠ GAN; VIÊM GAN BÙNG PHÁT... CÒN LÀ MỐI ĐE DỌA
2 chiến lược điều trị chính:
Điều trị có thời hạn bằng IF hay PEG-IFN
Điều trị lâu dài với NAs
Đánh giá đáp ứng điều trị? Ngừng thuốc? HBeAg âm?
Các phác đồ kết hơp trị liệu? Dự báo đáp ứng?
YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN
VIRUS HBV Đột biến 1762/1764, PreS Genotype C>B D>A Tải lượng virus HBsAg định lượng KÝ CHỦ Nam, Tuổi >40 Giảm miễn dịch (nặng, đa đặc hiệu) Tăng ALT nhiều đợt Hoạt tính viêm trên mô học YẾU TỐ KHÁC Rượu bia, Thuốc lá Tiếp xúc Aflatoxin Đồng nhiễm HIV/HCV Tiểu Đường BMI cao
Tăng tiến triển bệnh lý gan do HBV
XƠ GAN/UNG THƯ GAN
Liaw et al, Liver Int 2006:26, 472-489 Fattovich et al. J Hepatol 48, 2008:335-352 Kao JH, Hepatol Int 2007
YẾU TỐ KÝ CHỦ TRÊN DIỄN TIẾN TỰ NHIÊN NHIỄM HBV
THẢI TRỪ
NHIỄM HBV KÉO DÀI
TNFα-863A
Tính đa hình liên quan PHẢN ỨNG CYTOKIN
TNFα-238A TNFα-308A IL-10R K47E
ĐẶC TÍNH HLA
HLA NHÓM I: A*0301 HLA NHÓM II:
HLA NHÓM I: B*08 HLA NHÓM II:
DRB1*1301 DRB1*1302
DR7 (DRB1*07) DR3 (DRB1*07) DQA1* 0310 DQA1* 0510 DRB1* 1201
Thursz et al. Seminar Liver dis 2011
II. MỤC TIÊU VÀ
NHỮNG THÁCH THỨC CỦA ĐIỀU TRỊ
MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ CHUNG
AASL 2009
ỨC CHẾ KÉO DÀI SAO CHÉP HBV VÀ PHỤC HỒI BỆNH LÝ GAN
EASL 2012
ỨC CHẾ LÂU DÀI SAO CHÉP CỦA HBV. CẢI THIỆN CHẤT LƯỢNG SỐNG/ KHẢ NĂNG SỐNG CÒN QUA:
Phòng ngừa diễn biến xơ gan, mất bù gan, bệnh gan giai đoạn cuối, UTG và tử vong.
APASL 2012
ỨC CHẾ LIÊN TỤC SAO CHÉP HBV ĐẠT ĐÁP ỨNG BỀN VỮNG (DURABLE)
Phòng ngừa diễn biến xơ gan, mất bù gan, UTG Tăng tỷ lệ , thời gian sống còn
Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561 Lok AS. Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185
MỤC TIÊU ĐIỀU TRỊ CỤ THỂ
Sinh hóa: ALT Chuyển đổi huyết thanh HBeAg và HBsAg Ức chế sao chép (HBVDNA âm không đồng nghĩa thải trừ hoàn toàn HBV)
TRONG ĐIỀU TRỊ Mô học: Chỉ số phản ứng viêm (A) và xơ hóa (F)
LÂU DÀI:
Cải thiện xơ hóa, xơ gan: Lâm sàng, Fibroscan, Tiểu cầu, ... Ngừa Ung thư gan Tiệt trừ HBV (mất HBsAg)
HAI CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN
QUY TẮC NGỪNG ĐIỀU TRỊ
KHÔNG ÁP DỤNG CHO MẤT BÙ GAN
THỜI GIAN CỐ ĐỊNH
1. CÓ THỜI HẠN IFN
CÓ THỜI HẠN
CHUYỂN ĐỔI HBeAg
2. NAs NGẮN HẠN
CÓ CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ
3. NAs KÉO DÀI
MẤT HBsAg
Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561 Lok AS. Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185
DẤU HIỆU CHỈ ĐƯỜNG CỦA ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
VIÊM GAN B MẠN HBeAg DƯƠNG MỤC TIÊU
ALT
Giảm HBVDNA
Mất HBeAg
Chuyển đổi HBeAg
Mất HBsAg
Âm HBVDNA
Giảm qHBsAg
NGĂN NGỪA: SUY GAN MẠN B.GAN GĐ CUỐI XƠ GAN HCC
NGỪNG ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN B MẠN HBeAg ÂM
ALT
Giảm HBVDNA
Mất HBsAg
Âm HBVDNA
Giảm qHBsAg
CẢI THIỆN: CHẤT LƯỢNG SỐNG TỬ VONG
MỨC ĐỘ XƠ HÓA GAN
NAs: ỨC CHẾ VIRUS – KHÔNG ĐIỀU TRỊ KHỎI
NHÓM THUỐC ỨC CHẾ SAO CHÉP:
LAM
ADV
ETV
TDF
Kiểm soát virus lâu dài (ON-TREATMENT EFFECT)
Ức chế sao chép của polymerase (giảm, âm hóa HBVDNA)
Rất hiếm chuyển đổi HBsAg
HẠN CHẾ:
SỬ DỤNG KÉO DÀI kháng thuốc HẠN CHẾ SỬ DỤNG KÉO DÀI Không tác dụng trên cccDNA KHÔNG THẢI TRỪ HOÀN TOÀN Chồng gen: đột biến S/PreS ĐỘT BIẾN TRỐN THOÁT VẮCCIN (VAMs)
Không cải thiện khiếm khuyết trong đáp ứng miễn dịch
PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ: CÁ THỂ HÓA TRỊ LIỆU
TỶ LỆ ĐÁP ỨNG; TD PHỤ
QUY TẮC NGỪNG ĐIỀU TRỊ
KHÔNG ÁP DỤNG CHO MẤT BÙ GAN
THỜI GIAN CỐ ĐỊNH
1. CÓ THỜI HẠN IFN
CÓ THỜI HẠN
CHUYỂN ĐỔI HBeAg
2. NAs NGẮN HẠN
CÓ CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ
TÁI PHÁT, KHÁNG THUỐC
3. NAs KÉO DÀI
MẤT HBsAg
Liaw YF Hepatol Int 2012:6:531-561 Lok AS. Hepatol 2009; AASLD practice Guidelines EASL Jury; J Hepatol 2012:167-185
III. CÁC TRỊ LIỆU MỚI TRONG THẬP NIÊN TỚI
CHIẾN LƯỢC ĐIỀU TRỊ
CHIẾN LƯỢC HIỆN NAY ĐƠN TRỊ HAY PHỐI HỢP ĐIỀU TRỊ ?
CƠ SỞ LÝ LUẬN:
Chu trình HBV phức tạp MULTI-TARGET ? (Lao, HIV, ...)
PHỐI HỢP NAs: Hiệu quả tức thời cao, Đáp ứng HT ?
PHỐI HỢP NAs + ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH: ĐÁP ỨNG VIRUS +
CHUYỂN ĐỔI HUYẾT THANH CAO HƠN
Trình tự phối hợp? NAs nào phối hợp? Tình huống nào nên?
CÁC NAS MỚI ĐANG HỨA HẸN
NHÓM THUỐC
TÌNH TRẠNG
CLEVUDINE CHƯA
EMTRICITABINE FDA (HIV)
NAs ỨC CHẾ POLYMERASE
AMDOXOVIR
II(HIV)
LB80380 IIb
TENOFOVIR ALAFENAMIDE (GS 7340) II/III
CÁC TRỊ LIỆU ĐANG HỨA HẸN
NHÓM THUỐC
ỨC CHẾ XÂM NHẬP ỨC CHẾ TẠO VÀ TIẾT CORE/CAPSID
MYRCLUDEX-B BAY 41-4109 GLS-4, NVR-1221
TÌNH TRẠNG Ib/IIa I TIỀN LS
TIỀN LS
ỨC CHẾ SẢN XUẤT, CHUYỂN MÃ cccDNA
ỨC CHẾ PHÓNG THÍCH HBsAg
HAP: Heteroaryldihydropyrimidines GS9620 Các ZFP, DSS, IFN-α Lymphotoxin-ß receptors Rep 9 AC NITAZOXANIDE
II II
ĐIỀU HÒA MIỄN DỊCH
TIẾT CYTOKIN HOẠT HÓA TLR-7, TLR-3 ĐÁP ỨNG LYMPHÔ T KÍCH THÍCH LYMPHÔ T TIẾT IFN-Ύ RNA INTERFERENCE
PEG-IFN LAMDA GS 9620 CORE ANTIGEN VACCIN ePA-44 ARC 520 HI-8 HBV I TIỀN LS I II I II
CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI
Tác dụng chống xâm nhập (entry): (Myrcludex-B): là lipopeptide tổng hợp
•
của vùng pre-S1, nhằm vào NTCP (Natri Taurocholate Co-transported
Peptide).
Tác dụng trên quá trình tạo capsid:
•
– HAP: Hetero-Aryldihydro-Pyrimidines: ức chế tạo capsid, tạo capsid bất
thường, mất ổn định và dễ bị hủy hoại.
– Phenypropenamide: ức chế quá trình kết hợp nên virion, hình thành
các virion bất thường (virion trống)
Tác dụng trên quá trình tiết HBsAg:
•
– Nitazoxanide and Tizoxanide: giảm HBsAg, HBeAg ngoại bào và HBcAg
nội bào.
– Nucleic acid polymer, Amphipathic oligonucleotide (Rep 9AC)
CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI
Tác dụng trên quá trình bọc vỏ (encapsidation): •
– Glucosidase inhibitors: ức chế glycosyl hóa protein vỏ tại lưới nội bào (ER) ảnh
hưởng sự hình thành vỏ bọc, tạo nên tiểu thể Dane bất thường, không có khả
năng gắn vào màng tế bào khởi phát sự xâm nhập.
Tác dụng trên cccDNA (GS-9620 ): cccDNA trong nhân có thời gian bán hủy 33-50 •
ngày, không bị ảnh hưởng bởi NAs, là cấu trúc duy trì tính di truyền của HBV.
Thuốc tạo cccDNA lỗi, HBV kháng thuốc, tái hoạt sau ngừng thuốc.
– Bất hoạt/ thải trừ/ giáng hóa cccDNA: các ZFP (Zinc Finger Protein. Ngăn cản
chuyển mã của cccDNA.
– Ngừng biểu hiện gen cccDNA (Epigenetic Silencing of cccDNA): ức chế biểu lộ
và chức năng của cccDNA
Tác dụng trên mRNA •
CÁC TRỊ LIỆU CỦA TƯƠNG LAI
Tác dụng trên ký chủ:
• 1. Kích hoạt TLR Agonists: uống, hấp thu nhanh ở gan, có thể sản xuất viên phối
hợp với NAs. Kích thích sản xuất IFN, cytokin tác dụng trên quá trình truyền tín hiệu trong tế bào. Thuốc tác dụng chính tại gan, tránh được phản ứng toàn thân do hoạt hóa phản ứng không đặc hiệu.
2. Cytokines
– CYT107: là IL-7 người tái tổ hợp thế hệ 2. phục hồi miễn dịch mạnh; dùng
như phụ gia cho vắcxin. Tác dụng tốt cho điều trị truyền tế bào.
– Recombinant IL-21: là chất điều hòa miễn dịch mới đang ở pha I và II trị liệu
cho bệnh nhân ung thư. một thuốc phối hợp tốt với NAs.
3. Programmed Death-1/PD Ligand-1: Phục hồi trạng thái kiệt quệ của lymphô T,
phục hồi miễn dịch thích ứng ở BN viêm gan B mạn.
4. Vắc xin trị liệu:
– Protein vỏ tái tổ hợp: HBsAg và HBcAg hay vắc xin tái tổ hợp khác – Adeno-virus-based Therapeutic Vaccine: TG 1050 – DNA & T-cell Peptide Epitope
CHỐNG XÂM NHẬP (MYRCLUDEX): Nhằm vào NTCP (Sodium Taurocholate co-transported peptide)
CHốNG TẠO CAPSID:
HAP: Heteroaryl-dihydro-pyrimidines Phenypropenamide
ức chế tạo capsid, tạo capsid bất thường, KHÔNG ổn định.
![Khảo sát hoạt tính chống oxy hóa và độc tế bào ung thư gan người HepG2 in vitro của các phân đoạn từ rễ, thân xáo tam phân [paramignya trimera (oliv.) burkill]](https://cdn.tailieu.vn/images/document/thumbnail/2025/20250117/viakimichi/135x160/4531737110146.jpg)
