Bài giảng Rung nhĩ và các thuốc chống đông thế hệ mới

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HARVARD

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

Trung tâm y khoa Beth Israel Deaconess

Bộ môn Tim mạch

RUNG NHĨ VÀ CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG THẾ HỆ MỚI

Đối tượng: Bác sỹ gia đình

BS. NGUYỄN TUẤN HẢI

nguyentuanhai@hmu.edu.vn

CA LÂM SÀNG

 Bệnh nhân nữ, 65 tuổi

 Không có tiền sử THA hay đái tháo đường

 Mệt, khó thở kèm theo hồi hộp trống ngực 1 tháng nay

 Khám lâm sàng:

– Tim mạch:

• HA: 120/80 mmHg

• Nhịp tim: 130 ck/ph, LNHT, không thổi

• TM cổ nổi, phù nhẹ chi dưới

– Hô hấp:

• Phổi không ran

– Tiêu hóa: BT

ĐIỆN TIM

1. Chẩn đoán? 2. Những câu hỏi cần đặt ra để điều trị bệnh nhân này? 3. Điều trị cho bệnh nhân trong vòng 24 giờ đầu? 4. Chiến lược điều trị cho bệnh nhân về sau?

?

RUNG NHĨ

 Một loại nhịp nhanh trên thất, đặc trưng bởi sự hoạt hóa nhĩ không đồng bộ.  Trên ĐTĐ, đặc trưng bởi sự thay thế sóng P bằng những sóng rung nhanh khác nhau về biên độ, hình dạng, thời gian, thường phổi hợp với đáp ứng thất nhanh (khi dẫn truyền nhĩ thất nguyên vẹn).

Phân loại

Cơn rung nhĩ được chẩn đoán lần đầu

RN kịch phát (thường ≤ 48 giờ)

RN bền bỉ (cần chuyển nhịp)

RN bền bỉ kéo dài ( > 1 năm)

RN mạn tính

European Heart Journal (2010) 31, 2369–2429

Rung nhĩ vô căn (đơn độc)

 Không có bệnh tim hoặc các yếu tố thúc đẩy sự hình

thành RN.

 Bệnh nhân có thể bị RN cơn kịch phát, bền bỉ hoặc

mạn tính (15 - 30 % RN mạn tính và 25 - 45 % RN kịch

phát)

 Tuổi của BN rung nhĩ vô căn thường trẻ hơn so với

các BN có bệnh tim cấu trúc

 Tiên lượng tốt, đặc biệt nếu tuổi ít hơn 60 – 65 tuổi

Causes of atrial fibrillations. www.uptodate.com

Thang điểm EHRA đánh giá triệu chứng ( European Heart Rhythm Association)

Thang điểm

Mức độ

EHRA I

‘Không triệu chứng’

EHRA II

‘Triệu chứng ở mức độ nhẹ’; không ảnh hưởng tới sinh hoạt hàng ngày

EHRA III

‘Triệu chứng ở mức độ nặng’; ảnh hưởng tới hoạt động hàng ngày

EHRA IV

‘Triệu chứng ở mức độ trầm trọng’; không thể thực hiện được hoạt động sinh hoạt hàng ngày

CẬN LÂM SÀNG

 Xét nghiệm máu: Bình thường

• creatinin: 94 µmol/l

• fasting glucose: 5,8 mmol/l

• FT4: 15 pmol/l; TSH: 3,1 µU/ml

 XQ tim phổi: Bóng tim không to, trường phổi b/thường

 Siêu âm tim qua thành ngực:

• Dd 52 mm; Ds 31 mm; EF 31%,

• Hở hai lá nhẹ, không có huyết khối

 Chụp động mạch vành: bình thường

CHẨN ĐOÁN

Rung nhĩ bền bỉ, vô căn (EHRA III)

Bệnh cơ tim do rối loạn nhịp nhanh

Hậu quả trên lâm sàng của RN

Hậu quả

Thay đổi ở bệnh nhân RN

1. Tử vong

Tăng gấp đôi nguy cơ tử vong

Nguy cơ đột quỵ tăng Đột quỵ ở BN rung nhĩ thường nặng nề hơn

2. Đột quỵ (bao gồm cả đột quỵ do chảy máu não)

3. Nhập viện điều trị

BN rung nhĩ thường xuyên phải vào viện điều trị, làm giảm chất lượng cuộc sống.

4. Chất lượng cuộc sống và khả năng gắng sức

Rất thay đổi, từ không bị ảnh hưởng, tới suy giảm nặng nề RN có thể làm BN rất mệt vì hồi hộp, trống ngực và nhiều triệu chứng khác.

5. Chức năng thất trái

Rất thay đổi, từ không bị ảnh hưởng, tới bệnh cơ tim do rối loạn nhịp nhanh, và suy tim cấp.

European Heart Journal (2010) 31, 2369–2429

RN là loại rối loạn nhịp thường gặp, và nguy hiểm

 RN làm tăng nguy cơ đột quỵ lên gấp 5 lần.

 Nguy cơ đột quỵ là tương đương ở BN rung

nhĩ cơn kịch phát, bền bỉ hay vĩnh viễn.

 Đột quỵ do RN thường trầm trọng hơn do các

nguyên nhân khác, làm tăng bệnh suất, tử suất,

và các rối loạn chức năng khác.

1. Savelieva et al. Ann Med 2007;39:371–391 2. Hart R et al. JACC 2000; 35:183-187

Cơ chế hình thành huyết khối trong RN

Tam giác Virchow

 Thay đổi cấu trúc giải phẫu trong và ngoài tim, thành mạch máu  Thay đổi bất thường về dòng máu (ứ trệ)  Thay đổi bất thường các thành phần trong máu (tăng đông)

Điều trị rung nhĩ

Kiểm soát tần số thất

Chuyển nhịp

?

Dự phòng huyết khối

Rung nhĩ

Ghi ĐTĐ 12 chuyển đạo

Phân tầng điều trị cho BN rung nhĩ Khám lâm sàng Thang điểm EHRA Bệnh phối hợp Đánh giá ban đầu

Điều trị chống đông

Đánh giá nguy cơ huyết khối

Chống đông đường uống Aspirin Không cần điều trị

Kiểm soát tần số và chuyển nhịp

Phân loại RN Triệu chứng

Kiểm soát tần số Chuyển nhịp Thuốc chống loạn nhịp Can thiệp

Xem xét bổ sung

Điều trị bệnh tim nền Điều trị “thượng nguồn”

Ức chế men chuyển Statin Thuốc khác

Đánh giá nguy cơ huyết khối Các yếu tố đánh giá nguy cơ đột quỵ

Nguy cơ cao

Nguy cơ trung bình

• Hẹp hai lá

• Tuổi >75

• Van nhân tạo

• Tăng huyết áp

• Đái tháo đường

• Tiền sử đột quỵ hay TBMN thoáng qua

• Suy tim hoặc CNTTr↓

Nguy cơ thấp

Yếu tố chưa rõ ràng

• Thời gian kéo dài của RN • Phân loại RN (kịch phát hay bền bỉ) • Đường kính nhĩ trái

• Tuổi từ 65–75 • Bệnh mạch vành • Giới nữ • Cường giáp

Singer DE, et al. Chest 2004;126:429S. Fang MC, et al. Circulation 2005; 112: 1687.

Thang điểm CHADS2 Đánh giá nguy cơ đột quỵ của RN

CHADS2 Risk

Điểm

Thang điểm CHADS2 % đột quỵ hiệu chỉnh/năm Số lượng BN (n = 1733)

1 Suy tim

0 120 1.9

1 Tăng HA

1 463 2.8

2 523 4.0

1 Tuổi > 75

3 337 5.9

1 ĐTĐ

4

220

8.5

5 65 12.5

2

6 5 18.2

Đột quỵ/TBMN thoáng qua

Nguy cơ thấp: 0 – 1 Nguy cơ trung bình - cao: ≥ 2

Van Walraven C, et al. Arch Intern Med 2003; 163:936. Go A, et al. JAMA 2003; 290: 2685. Gage BF, et al. Circulation 2004; 110: 2287.

Thang điểm CHA2DS2VASc

CHA2DS2-VASc

Điểm

Điểm CHA2DS2- VASc Số bệnh nhân (n = 7329)

Tần số đột quỵ hiệu chỉnh (%/năm)

1

0 1 0

1

1 422 1.3

CHF or LVEF < 40% (Suy tim/EF < 40%) Hypertension (THA)

2 1230 2.2

2 Age > 75 (Tuổi> 75)

3 1730 3.2

1

4 1718 4.0

2

5 1159 6.7

Diabetes (ĐTĐ) Stroke/TIA/ Thromboembolism (Đột quỵ/TBMNthoáng qua/HK)

6 679 9.8

1

7

294

9.6 Vascular Disease (Bệnh mạch máu)

8 82 6.7

1

9 14 15.2

1 Age 65 – 74 (Tuổi 65-74) Sex category (Female)

(Giới nữ)

Nguy cơ thấp: 0 – 1 Nguy cơ trung bình-cao: ≥ 2

Lip GYH, Halperin JL. Am J Med 2010; 123: 484.

So sánh CHA2DS2VASc và CHADS2

 Hạn chế của CHADS2: • Một số YTNC không xác định được → đánh giá không đúng mức nguy

cơ đột quỵ

• Tuổi 75 không phải YTNC nhân đôi → đúng hơn là một sự liên tục với

nguy cơ tăng lên mỗi 10 năm, kể từ tuổi 65.

• Theo CHADS2,có 1 tỷ lệ lớn BN rung nhĩ nằm trong nhóm nguy cơ “trung

bình” bị đột quỵ → không đánh giá đúng mức → không được điều trị chống đông đủ hiệu quả để dự phòng.

 CHA2DS2-VASc: • Định danh nguy cơ của bệnh nhân xác thực hơn, với các ng/cứu cho

thấy chỉ có rất ít biến cố đột quỵ xảy ra ở nhóm nguy cơ “thấp”.

• Chỉ có một tỉ lệ nhỏ BN được xếp loại nguy cơ “trung gian”.

• Đơn giản hóa sự lựa chọn của bệnh nhân để điều trị chống đông → Loại bỏ tính không chắc chắn về dạng điều trị phòng ngừa huyết khối tốt nhất

Olesen JB et al. BMJ 2011;342:d124

Điều trị chống đông trong RN Giảm nguy cơ đột quỵ

Chứng: tốt hơn Warfarin tốt hơn

AFASAK

SPAF

Giảm tử vong do mọi nguyên nhân RRR = 26%

BAATAF

CAFA

SPINAF

EAFT

Giảm đột quỵ RRR = 64%

Aggregate

Hart R, et al. Ann Intern Med 1999;131:492

-100% 50% -50% 100% 0

Hiệu quả dự phòng đột quỵ ở BN rung nhĩ của Warfarin so với Aspirin

Warfarin tốt hơn

Aspirin tốt hơn

AFASAK I AFASAK II Chinese ATAFS

RRR 38% (95% CI: 18–52%)

EAFT PATAF SPAF II Age 75 yrs Age >75 yrs

All trials

100

50

0 –50

–100

Random effects model; Error bars = 95% CI; *P>0.2 for homogeneity;

†Relative risk reduction (RRR) for all strokes (ischaemic and haemorrhagic)

Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:857–67

ĐIỂM NGUY CƠ ĐỘT QUỴ

CHA2DS2-VASc

Điểm

Của BN

1 CHF or LVEF < 40%

1 Hypertension

2 Age > 75

1 CHA2DS2-VASc = 3

2 Diabetes Stroke/TIA/ Thromboembolism

1 Vascular Disease

1 Age 65 - 74 Sex category (Female)

ĐIỀU TRỊ

- Lovenox 0,4 ml tiêm dưới da bụng 2 lần/ngày

- Sintrom 1 mg/ngày, chỉnh liều theo INR

- Digoxin ½ mg tiêm tĩnh mạch, sau đó uống

Digoxin ¼ mg/ngày.

- Zestril 5mg/ngày

- Spiromide ( Furosemide 20mg/Spironolactone

50mg) 1 viên/ngày

THEO DÕI INR

Ngày

RA VIỆN

- Không khó thở - Tim LNHT 80ck/ph - Phổi không ran, HA 110/80 mmHg

TIẾN TRIỂN

2 tháng sau:

- Vào cấp cứu tại PK tim mạch vì đột ngột yếu ½

người phải.

- Khám lâm sàng:

. Tỉnh

. Liệt ½ người phải

. Tim 90 ck/ph, LNHT

. HA: 120/70mmHg.

- INR: 1,3

Hầu hết đột quỵ xảy ra ở BN không đạt liều chống đông hiệu quả

Liên quan giữa đột quỵ và hiệu quả chống đông ở bệnh nhân RN điều trị bằng warfarin trong các nghiên cứu lâm sàng

Khoảng INR mục tiêu của nghiên cứu

4.0 Giá trị INR tại thời điểm xuất hiện đột quỵ

3.0 R N I

Khuyến cáo của ACC/AHA/ESC INR (2.0–3.0)

2.0

1.0

AFASAK

CAFA SPAF

BAATAF

SPINAF

Levi M et al. Semin Thromb Haemost 2009;35:527–42

Hạn chế của thuốc chống đông nhóm kháng vitamin K

Nhiều tương tác thức ăn - thuốc

Đáp ứng không tiên liệu được

Nhiều tương tác thuốc - thuốc

Cửa sổ điều trị hẹp (INR: 2.0–3.0)

Kháng vitamin K có một số hạn chế gây ảnh hưởng tới việc sử dụng trong thực hành lâm sàng

Đề kháng warfarin

Khởi đầu/chấm dứt tác dụng chậm

Theo dõi đông máu thường quy

Thường xuyên chỉnh liều

INR = International normalized ratio; VKA = vitamin K antagonist. Ansell J, et al. Chest 2008;133;160S-198S. Umer Ushman MH, et al. J Interv Card Electrophysiol 2008;22:129-137. Nutescu EA, et al. Cardiol Clin 2008;26:169-187.

Điều trị kháng Vitamin K trong RN Những hạn chế → Điều trị không tối ưu

INR trên ngưỡng 6%

Không điều trị warfarin 65%

INR đạt ngưỡng 15%

INR không đạt liều hiệu quả 13%

Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967.

Thuốc chống đông lý tưởng Hoạt phổ điều trị rộng

Phổ điều trị

Chảy máu

Tắc mạch

an toàn

h c ạ m c ắ T

Liều lượng, nồng độ, hoạt độ của thuốc chống đông

Yêu cầu đặt ra với các thuốc thế hệ mới

• Ít nhất phải hiệu quả như các thuốc chống đông hiện

hành.

• Ít nhất phải an toàn như các thuốc chống đông đang sử

dụng.

• Có thể dùng đường uống

• Không cần theo dõi

• Không có tương tác đáng kể với các thức ăn, hoặc các

thuốc thông dụng.

• Giá cả hợp lý

... Để giúp cho bệnh nhân tuân thủ điều trị, đồng thời tránh

được các biến chứng tắc mạch, chảy máu nguy hiểm

?

CÁC THUỐC CHỐNG ĐÔNG

THẾ HỆ MỚI

Các thuốc chống đông mới đường uống Vị trí tác động đích

Factor IX

Factor VII

FVIIa

Factor X

Kháng VTK

FIXa

•Warfarin

•Sintrom

Ức chế yếu tố Xa

•Apixaban

Factor Xa

Antithrombin

•Edoxaban

•Rivaroxaban

•Betrixaban

Ức chế yếu tố IIa

•Dabigatran

Factor IIa (Thrombin)

Factor II (Prothrombin)

•Ximelagatran

Fibrinogen

Fibrin

So sánh các thuốc chống đông mới và warfarin

Đặc điểm Warfarin Thuốc mới

Tương tự

Khởi đầu Chậm Nhanh Liều dùng Thay đổi Cố định Chỉ định Tương tự Tương tác t/ăn Có Không Tương tác thuốc Có Không Theo dõi Có Không T/g bán hủy Dài Ngắn Đối kháng Có Không

Thuốc chống

mới

Các đặc điểm quan trọng + các thử nghiệm lâm sàng chính

Thuốc chống đông mới

Ức chế YT Xa

Ức chế YT IIa

Dabigatran

Rivaroxaban

Apixaban

Edoxaban

Thải qua thận

Thải qua thận Thải qua gan Thải qua gan

N/c ENGAGE Mù đôi

N/c RE-LY Nhãn mở 2 liều N/c ROCKET-AF Mù đôi 2 liều N/c ARISTOTLE Mù đôi 2 liều

2 lần/ngày 2 liều 1 lần/ngày 1 lần/ngày 2 lần/ngày

Thuốc chống

mới

Các đặc điểm quan trọng + các thử nghiệm lâm sàng chính Apixaban ARISTOTLE

Rivaroxaban ROCKET - AF

Dabigatran RE - LY

Edoxaban ENGAGE

Đích Xa Xa Xa IIa (thrombin)

T/g đạt liều đỉnh 2 giờ 1-3 giờ 2-4 giờ 1-2 giờ

Sinh khả dụng 7% 66% 80% > 45%

T/g bán hủy 12-14giờ 8-15giờ 9-13giờ 8-10giờ

Liều

150 mg x2/ng 5 mg x2/ng

20 mg/ng

30mg/60mg/ng

Thải qua thận 80% 25% 33% 35%

Liều hiệu chỉnh khi suy thận

Các đặc điểm khác

110 mg x2/ng 2.5 mg x2/ng 15 mg/ng (nếu CrCl 30-49 ml/m)

Rivaroxaban: - Tác dụng tăng ở BN suy gan, suy thận - Hiệu quả kém hơn nếu BN nhịn đói, do vậy cần uống thuốc sau ăn

Dabigatran: - Hấp thu qua đường tiêu hóa phụ thuộc vào pH, giảm hiệu quả ở BN dùng thuốc kháng bơm proton - Nguy cơ chảy máu tăng ở BN điều trị verapamil/ amiodarone/ quinidine/ ketoconazole

Ruff CR and Giugliano RP. Hot Topics in Cardiology 2010;4:7-14 Ericksson BI, et al. Clin Pharmacokinet 2009;48:1-22

RE-LY

Nghiên cứu ngẫu nhiên, nhãn mở, có mù, tiến cứu

Rung nhĩ  ≥1 yếu tố nguy cơ  Không có chống chỉ định  951 trung tâm, 44 nước

R

Mù

Mở

Dabigatran Etexilate 110 mg x 2/ngày N = 6015

Tính hiệu quả số 1 = đột quỵ, tắc mạch hệ thống Tính an toàn số 1 = biến cố chảy máu chính Ngưỡng không tồi hơn = 1.46

Dabigatran Etexilate 150 mg x 2/ngày N = 6076 Warfarin (INR 2.0-3.0) N = 6022

Tính hiệu quả (Dabigatran) Đột quỵ, tắc mạch hệ thống

Dabigatran 110 đối với Warfarin

Không tồi hơn P-value < 0.001

Tốt hơn P-value 0.34

6 4

Dabigatran 150 đối với Warfarin

< 0.001

1 = n g r a M

0.50 0.75 1.00 1.25 1.50

Connolly, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51

HR (95% CI)

Tính hiệu quả (Dabigatran)

Dabigatran 150 mg

Dabigatran 110 mg

0.91 (0.74-1.11)

Đột quỵ/tắc mạch hệ thống

0.66 (0.53-0.82)

1.11 (0.89-1.40)

0.76 (0.60-0.98)

0.31 (0.17-0.56)

Đột quỵ do chảy máu

0.26 (0.14-0.49)

0.3

2.0

0.5

0.1 1.0 Dabigatran tốt hơn Warfarin tốt hơn

Tính an toàn (Dabigatran)

Dabigatran 150 mg

Dabigatran 110 mg

0.80 (0.69-0.93)

Chảy máu lớn

0.93 (0.81-1.07)

0.31 (0.20-0.47)

Chảy máu nội sọ

0.40 (0.27-0.60)

1.10 (0.86-1.41)

Chảy máu tiêu hóa

1.50 (1.19-1.89)

1.29 (0.96-1.75)

Nhồi máu cơ tim

1.27 (0.94-1.71)

0.1

0.3

0.5

2.0

1.0

Dabigatran tốt hơn Warfarin tốt hơn

Ít nhất 2 tiêu chuẩn

Rung nhĩ

Các yếu tố nguy cơ • Suy tim • Tăng HA • Tuổi  75 • Đái đường HOẶC • Đột quỵ, TBMN thoáng qua,

Rivaroxaban

Warfarin

tắc mạch hệ thống

20 mg/ngày 15 mg nếu Cr Cl 30-49

INR đích = 2.5 (2.0-3.0)

Ngẫu nhiên, mù đôi, giả dược kép (n = 14,266)

Theo dõi hàng tháng, tuân thủ theo tiêu chuẩn của các khuyến cáo

Tiêu chí chính: Đột quỵ và tắc mạch hệ thống ngoài hệ TKTW Chỉ số thống kê: không kém hơn, > 95% độ mạnh, 2,3% tỷ lệ biến cố với warfarin

ROCKET AF Tính hiệu quả ột quỵ/tắc mạch hệ thống

Rivaroxaban Warfarin

P-value

HR (95% CI)

Tỷ lệ biến cố

1.70

2.15

0.015 0.79 (0.65, 0.95)

Đang điều trị N = 14,143

2.12

2.42

0.117 ITT N = 14,171

0.88 (0.74, 1.03)

0.5 1 2

Rivaroxaban tốt hơn Warfarin tốt hơn

Event Rates are per 100 patient-years Based on Safety on Treatment or Intention-to-Treat through Site Notification populations

Patel, et al. N Engl J Med 2011;365(10);883-891

ROCKET AF-Tính hiệu quả

Biến cố Rivaroxaban (%/năm) Warfarin (%/năm) Hazard Ratio (95% CI) P- value

Đột quỵ do tắc mạch 1.34 1.42 0.94 (0.75-1.17) 0.581

Đột quỵ do chảy máu 0.26 0.44 0.59 (0.37-0.93) 0.024

Tử vong chung

1.87

2.21

0.85 (0.70-1.02) 0.073

Tử vong do mạch máu

1.53

1.71

0.89 (0.73-1.10) 0.289

Patel, et al. N Engl J Med 2011; 365(10);883-891

Nhồi máu cơ tim 0.91 1.12 0.81 (0.63-1.06) 0.121

ROCKET AF Tính an toàn

Biến cố Rivaroxaban (%/năm) Warfarin (%/năm) Hazard Ratio (95% CI) P- value

14.9 14.5 1.03 (0.96-1.11) 0.44 Chảy máu lớn và chảy máu trên lâm sàng

Chảy máu lớn 3.6 3.4 1.04 (0.90-1.20) 0.58

Chảy máu gây tử vong 0.2 0.5 0.50 (0.31-0.79) 0.003

Patel, et al. N Engl J Med 2011; 365(10);883-891

Chảy máu nội sọ 0.5 0.7 0.67 (0.47-0.93) 0.02

Nghiên cứu ARISTOTLE : Apixaban

Ngẫu nhiên, Mù đôi, Giả dược kép (n = 18,201)

Loại trừ Van nhân tạo cơ học Suy thận nặng Cần thêm aspirin và thienopyridine

Gồm các YTNC Tuổi ≥ 75 T/sử đột quỵ, TBMN thoáng qua, tắc mạch Suy tim hoặc LVEF ≤ 40% Đái tháo đường Tăng huyết áp

Warfarin (Đích INR 2-3)

Apixaban 5 mg uống 2 lần/ngày (2.5 mg 2 lần/ngày ở các BN chọn lọc)

Warfarin/warfarin –chứng hiệu chỉnh bởi INR /INR giả, dựa vào thiết bị kiểm tra được mã hóa

Tiêu chí chính: Đột quỵ hoặc tắc mạch hệ thống

Kiểm tra phân cấp: không kém hơn so với tiêu chí chính, tốt hơn so với tiêu chí chính, chảy máu lớn, tử vong

ARISTOTLE Tính hiệu quả: Apixaban

(1.60 %/năm) 21% RRR

HR 0.79 (0.66–0.95)

(1.27 %/năm )

P (không kém hơn) < 0.001 P (hiệu quả hơn) = 0.011

Granger CB, et al. NEJM 2011; 365:981-992

ARISTOTLE Tính hiệu quả

Biến cố

HR (95% CI) P Value

Apixaban (N = 9120) Tần suất biến cố (%/năm)

Warfarin (N = 9081) Tần suất biến cố (%/năm)

Đột quỵ hoặc tắc mạch hệ thống

1.27

1.60

0.79 (0.66, 0.95)

0.011

Đột quỵ

1.19

1.51

0.79 (0.65, 0.95)

0.012

Tắc mạch hoặc không rõ

0.97

1.05

0.92 (0.74, 1.13)

0.42

Chảy máu

0.24

0.47

0.51 (0.35, 0.75) < 0.001

Tắc mạch hệ thống

0.09

0.10

0.87 (0.44, 1.75)

0.70

Tử vong do mọi nguyên nhân

3.52

3.94

0.89 (0.80, 0.998) 0.047

Đột quỵ, tắc mạch, tử vong

4.49

5.04

0.89 (0.81, 0.98)

0.019

Nhồi máu cơ tim

0.53

0.61

0.88 (0.66, 1.17)

0.37

Granger CB, et al. NEJM 2011; 365:981-992

ARISTOTLE Tính an toàn

2.13

3.09

0.69 (0.60-0.80)

Biến cố Apixaban (%/năm) Warfarin (%/năm) Hazard Ratio (95% CI) P- value

Chảy máu chính theo ISTH < 0.001

Chảy máu nội sọ 0.33 0.80 0.42 (0.30-0.58) < 0.001

0.52 1.13 0.46 (0.35-0.60) Mức độ trầm trọng theo GUSTO < 0.001

Granger CB, et al. NEJM 2011; 365:981-992

Chảy máu tiêu hóa 0.76 0.86 0.89 (0.70-1.15) 0.37

ARISTOTLE: Apixaban

Chứ

ận

Đột quỵ, tắc mạch

Chảy máu lớn

m ă n / ố c n ế b t ấ u s n ầ T

Mức lọc cầu thận theo Cockcroft-Gault eGFR mL/min

Hohnloser SH, et al. EHJ 2012 (epub August 29)

Pha III: Thiết kế nghiên cứu

N = 21,105

Rung nhĩ trên ĐTĐ< 12 tháng Cần điều trị chống đông uống CHADS2 >2

MÙ ĐÔI

GIẢ DƯỢC KÉP

Lựa chọn ngẫu nhiên theo 1. CHADS2 2-3 đối với 4-6 2. Sự thanh thải thuốc

R

Liều thấp Edoxaban 30 mg/ngày (n ≈ 7000)

Liều cao Edoxaban 60 mg/ngày (n ≈ 7000)

Warfarin kiểm soát hiệu quả (n ≈ 7000)

Median Duration of Follow-up 24 Months

Mục tiêu chính Edoxaban hiệu quả tương tự như Warfarin

DỰA THEO SỰ KiỆN

Mục tiêu chính = Đột quỵ hoặc tắc mạch hệ thống Mục tiêu phụ = Đột quỵ hoặc tắc mạch hệ thống, hoặc tử vong do tim mạch Tính an toàn = chảy máu lớn, chức năng gan

Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160:635-41

Những nghiên cứu quan trọng về RN

ểm cơ bản

RE-LY (Dabigatran)

ARISTOTLE (Apixaban)

ENGAGE AF-TIMI 48* (Edoxaban)

ROCKET-AF (Rivaroxaban)

18,201

21,105

14,264

Tổng số BN

18,113

70 [63-76]

72 [64-77]

73 [65-78]

Tuổi (năm)

72 ± 9

Giới nữ

36%

35%

38%

40%

32%

30%

52%

87%

Điểm CHADS2 ≥3

Kháng VTK

50%

43%

41%

38%

RN kịch phát

33%

15%

25%

18%

TS đột quỵ/TBTQ

20%

19%

18% / 12%

55%**

Đái đường

23%

25%

36%

40%

TS suy tim

32%

35%

56%

62%

Tăng huyết áp

79%

87%

90%

91%

* Số liệu ban đầu ** Gồm cả tiền sử tắc mạch hệ thống

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 361:1139-51 Patel MR et al. N Engl J Med 2011; 365:883-91 Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 365:981-92 Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160:635-41

Những nghiên cứu quan trọng về RN Các kết quả chính

RE-LY ROCKET-AF ARISTOTLE

Thuốc Liều dùng (mg)

Dabigatran 110 x 2 150 x 2

Rivaroxaban 20 mg /ngày

Apixaban 5 mg /ngày

Tốt hơn

Đột quỵ + tắc mạch

Không kém hơn

ITT : Không kém hơn Đang điều trị: tốt hơn

Tốt hơn

Chảy máu nội sọ

Thấp hơn Tương tự

Tương tự

Thấp hơn

Chảy máu

Tương tự P = 0.051

Tương tự

Tốt hơn: P = 0.047

Tử vong

Tương tự Thấp hơn

Tương tự

Đột quỵ tắc mạch

TTR trung bình

64%

55%

62%

Dừng thuốc

21%

23%

Rút khỏi ng/cứu

2.3%

8.7%

1.1%

TTR = Tỷ lệ thời gian trong khoảng trị liệu

Hiệu quả của các thuốc chố

ới

Đột quỵ, tắc mạch

Đột quỵ do tắc mạch hoặc không xác định

13%

Đột quỵ do chảy máu

55%

The American Journal of Cardiology Volume 110, Issue 3 2012 453 - 460

Ủng hộ thuốc mới Ủng hộ Warfarin

ộ an toàn của các thuốc chố

ới

Chảy máu lớn

Chảy máu nội sọ

51%

Chảy máu tiêu hóa

GI

Ủng hộ thuốc mới Ủng hộ Warfarin

The American Journal of Cardiology Volume 110, Issue 3 2012 453 - 460

ải pháp chố

ối ư

Mặc dù kháng vitamin K vẫn tiếp tục được sử dụng, các

thuốc chống đông thế hệ mới được nhiều hiệp hội y

khoa đánh giá là giải pháp chống đông tối ưu để điều trị

dự phòng đột quỵ cho bênh nhân rung nhĩ :

→ Cập nhật khuyến cáo của Hội Tim mạch Châu Âu 2012 về RN

→ Khuyến cáo 2012 của ACCP

→ Khuyến cáo của Hội Tim mạch Canada về RN

Lựa chọn thuốc chống đông

RUNG NHĨ

Có

RN do bệnh van tim*

Không (RN không do bệnh van tim)

Có

< 65 tuổi và RN vô căn (gồm cả phụ nữ)

Không

Đánh giá nguy cơ đột quỵ

CHA2DS2-VASc

0 ≥2

1 CHỐNG ĐÔNG ĐƯỜNG UỐNG

Đánh giá nguy cơ chảy máu (Điểm HAS-BLED) xem xét các trị số sinh học, và chọn lựa của bệnh nhân

Không điều trị

Kháng VTK

chống đông

Camm AJ et al. Eur Heart J 2012;33:2719-47

Thuốc chống đông mới

Khuyến cáo 2012 của Hội Tim mạch Châu Âu

cập nhật về

Đặc điểm

Nhóm/loại

Không điều trị chống đông

I B

CHA2DS2-VASc = 0

CHA2DS2-VASc = 1

IIa A (Favored)

Kháng vitamin K (INR 2-3) HOẶC Dabigatran / Rivaroxaban / Apixaban … được khuyến cáo, trừ khi chống chỉ định

IIa B

CHA2DS2-VASc = 1

Bệnh nhân nữ: < 65 tuổi + RN vô căn Không điều trị chống đông

CHA2DS2-VASc ≥ 2

I A (Favored)

Kháng vitamin K (INR 2-3) HOẶC Dabigatran / Rivaroxaban / Apixaban …. Được khuyến cáo, dựa trên sự đánh giá về nguy cơ chảy máu, và sự lựa chọn của bệnh nhân.

IIa B

Nếu BN từ chối sử dụng mọi thuốc chống đông, cần cân nhắc chỉ định dùng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu với liều phối hợp aspirin 75–100 mg và clopidogrel 75 mg hàng ngày (nếu nguy cơ chảy máu thấp), hoặc kém hiệu quả hơn: aspirin 75–325 mg hàng ngày

Khuyến cáo 2012 của Hội Tim mạch Châu Âu

cập nhật về

Khuyến cáo

Nhóm/ Loại

I B

Khi không thể sử dụng kháng VTK chỉnh liều trên BN RN có chỉ định dùng thuốc chống đông do khó khăn giữ trong khoảng điều trị, có các tác dụng phụ của kháng VTK, hoặc không thể tham gia theo dõi INR, một trong các thuốc chống đông mới, hoặc là: Thuốc ức chế thrombin trực tiếp (dabigatran); hoặc Một thuốc ức chế FXa đường uống (rivaroxaban, apixaban*) … được khuyến cáo

IIa A (Favored)

Khi có chỉ định điều trị chống đông, 1 thuốc chống đông mới được khuyến cáo, hoặc là: Thuốc ức chế thrombin trực tiếp (dabigatran); hoặc Một thuốc ức chế FXa đường uống (rivaroxaban, apixaban*) … nên được cân nhắc hơn là kháng VTK chỉnh liều (INR 2–3) cho hầu hết các bệnh nhân bị RN không do van tim, dựa trên lợi ích lâm sàng chung của họ

Khuyến cáo 2012 của Hội Tim mạch Châu Âu

cập nhật về

Khuyến cáo

Nhóm/ Loại

IIa B

Khi dùng dabigatran, nên cân nhắc liều 150 mg 2 lần/ngày cho hầu hết các bệnh nhân so với liều 110 mg 2 lần/ngày, liều thấp được khuyến cáo cho: • BN ≥80 tuổi • Sử dụng đồng thời với các thuốc có tương tác (vd: verapamil) • Nguy cơ xuất huyết cao (điểm HAS-BLED ≥3) • Suy thận trung bình (CrCl 30–49 mL/ph)

IIa C

Khi sử dụng rivaroxaban, nên cân nhắc liều 20 mg/ngày cho hầu hết các bệnh nhân so với liều 15 mg/ngày, liều thấp được khuyến cáo sử dụng cho những bệnh nhân có: •Nguy cơ xuất huyết cao (HAS-BLED ≥3) •Suy thận trung bình (CrCl 30–49 mL/ph)

Khuyến cáo 2012 của Hội Tim mạch Châu Âu

cập nhật về

Khuyến cáo

Nhóm/ Loại

Đánh giá chức năng thận lúc ban đầu và thường xuyên sau đó

(bằng CrCl) được khuyến cáo cho BN sau khi họ bắt đầu sử

IIa B

dụng bất kỳ thuốc chống đông mới nào. Nên đánh giá chức

năng thận mỗi năm nhưng thường xuyên hơn, CrCl 2-3

lần/năm ở những BN suy thận trung bình

Các thuốc chống đông mới (dabigatran, rivaroxaban, và

III A

apixaban) không được khuyến cáo trên những bệnh nhân bị

suy thận nặng (CrCl <30 mL/min)

Cân nhắc lợi ích và nguy cơ chảy máu

Chảy máu

Tắc mạch

ểm HAS-BLED đánh giá nguy cơ

chảy máu

Đặc điểm lâm sàng

Điểm

1 Hypertension (THA với HA max > 160 mmHg)

1 + 1

Abnormal renal or liver function (Rối loạn c/n gan, thận)

1 Stroke (Đột quỵ)

1 Bleeding (Chảy máu)

1 Labile INRs (INR không ổn định)

1 Elderly (Tuổi > 65)

1 + 1

Drugs or alcohol (Sử dụng thuốc chống ngưng tập tiểu cầu, kháng viêm non steroit hoặc rượu)

Điểm tối đa

9

Pisters R, et al. Chest. 2010;138:1093-1100.

Tỉ lệ chảy máu cao liên quan với điểm số HASBLED cao (p có xu hướng <0.001)

Tỷ lệ chảy máu cộng dồn* theo thang điểm HAS-BLED

10 )

8 %

6

4 ( n ồ d g n ộ c ệ l ỷ T

2 HAS-BLED Điểm 7 Điểm 6 Điểm 5 Điểm 4 Điểm 3 Điểm 2 Điểm 1 Điểm 0

0

100

200

300 Ngày từ lúc xuất viện

*Non-OAC cohort

Olesen J et al. J Thromb Haem 2011

Khuyến cáo 2012 của Hội Tim mạch Châu Âu

cập nhật về

Khuyến cáo

Nhóm/ Loại

I A

Đánh giá về nguy cơ chảy máu được khuyến cáo khi kê đơn 1 thuốc là với kháng VTK, thuốc chống đông mới, chống đông (dù Aspirin/Clopidogrel hoặc Aspirin)

IIa A IIa B IIa B

Điểm HAS-BLED nên được dùng để đánh giá nguy cơ chảy máu, với HAS-BLED≥3 cho thấy “nguy cơ cao” và do đó cần thận trọng và thường xuyên theo dõi sau khi bắt đầu chống huyết khối, dù với thuốc chống đông hoặc thuốc kháng tiểu cầu. Nên xử trí các yếu tố có thể điều chỉnh cho biến chứng chảy máu (vd: huyết áp không kiểm soát, INRs không ổn định nếu BN dùng kháng VTK, các thuốc sử dụng đồng thời, rượu, ...) Nên dùng điểm HAS-BLED để xác định các yếu tố chảy máu có thể điều chỉnh, nhưng không nên sử dụng nó đơn thuần để lọai bỏ liệu pháp điều trị chống đông

IIa B

Nguy cơ chảy máu nặng với thuốc kháng tiểu cầu (Aspirin/Clopidogrel hoặc Aspirinđơn trị đặc biệt với BN lớn tuổi) nên được xem xét tương tự như với thuốc chống đông