intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Bán tổng hợp một số dẫn chất cucurbitacin E tiềm năng gây độc tế bào

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:7

Thêm vào BST
Báo xấu
2
lượt xem 1
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài viết trình bày việc tổng hợp các dẫn chất của cucurbitacin E - một chất được chiết từ các cây thuộc họ Bầu bí và Trầm hương mà gần đây đang được thử nghiệm trên tế bào ung thư và có tác dụng độc tế bào.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bán tổng hợp một số dẫn chất cucurbitacin E tiềm năng gây độc tế bào

  1. Nghiên cứu Dược học Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học;27(5):36-42 ISSN : 1859-1779 https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.05.05 Bán tổng hợp một số dẫn chất cucurbitacin E tiềm năng gây độc tế bào Nguyễn Minh Thuận1, Thi Trần Hải Yến1, Lại Võ Trọng Nguyên1, Nguyễn Quí Hiển1, Lê Thị Hồng Vân1, Trương Ngọc Tuyền1,* 1 Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam Tóm tắt Đặt vấn đề: Việc phát triển thuốc hóa trị liệu đạt hiệu quả với độc tính thấp là cần thiết để đáp ứng nhu cầu điều trị nhiều bệnh ung thư hiện nay. Cucurbitacin E được phân lập từ cây Dó bầu (Aquilaria crassna) thuộc họ Trầm hương (Thymelaeaceae) có tiềm năng chống lại nhiều dòng tế bào ung thư nhưng do độc tính cao nên ứng dụng trên lâm sàng của chất này còn hạn chế. Nghiên cứu này thực hiện bán tổng hợp các dẫn chất cucurbitacin E để tạo ra thư viện chất, nhằm mục tiêu thử nghiệm các hoạt tính sinh học trong tương lai. Mục tiêu: Tổng hợp các dẫn chất của cucurbitacin E - một chất được chiết từ các cây thuộc họ Bầu bí và Trầm hương mà gần đây đang được thử nghiệm trên tế bào ung thư và có tác dụng độc tế bào. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Bán tổng hợp các dẫn chất của cucurbitacin E bằng phản ứng ngưng tụ tạo dẫn chất benzopyrazin ở C2, C3 và phản ứng oxid hóa hoặc acyl hóa ở C16 qua hai bước. Kết quả: Bảy dẫn chất của cucurbitacin E được tổng hợp với hiệu suất khá tốt (59 - 75%). Kết luận: Các hợp chất được chứng minh độ tinh khiết và cấu trúc qua điểm nóng chảy, phổ IR, MS và NMR. Đây là tiền đề cho các thử nghiệm tiếp theo về độc tế bào ung thư. Từ khoá: cucurbitacin E, benzopyrazin, vi sóng, Dess-Martin periodinan (DMP) Abstract SEMI-SYNTHESIS OF CUCURBITACIN E DERIVATIVES WITH POTENTIAL CYTOTOXICITY Nguyen Minh Thuan, Thi Tran Hai Yen, Lai Vo Trong Nguyen, Nguyen Qui Hien, Le Thi Hong Van, Truong Ngoc Tuyen Ngày nhận bài: 16-10-2024 / Ngày chấp nhận đăng bài: 20-11-2024 / Ngày đăng bài: 28-11-2024 *Tác giả liên hệ: Trương Ngọc Tuyền. Bộ môn Hóa hữu cơ - Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh, Việt Nam. E-mail: truongtuyen@ump.edu.vn © 2024 Bản quyền thuộc về Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh. 36 https://www.tapchiyhoctphcm.vn
  2. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 5 * 2024 Introduction: The development of effective chemotherapy drugs with low toxicity is essential to satisfy the needs for cancer treatment. Although cucurbitacin E isolated from Aquilaria crassna in the Thymelaeaceae family has shown potential against several cancer cell lines, there are limited clinical applications due to its high toxicity. This experiment focuses on the semi-synthesis of cucurbitacin E derivatives to create a compound library for biological testing in the future. Objectives: Semi-synthesis of cucurbitacin E derivatives - a compound extracted from plants in the Cucurbitaceae and Thymelaeaceae families, which has recently been tested on cancer cells and shown cytotoxic effects. Materials and methods: Semi-synthesis of some cucurbitacin E derivatives by condensation to obtain benzopyrazine derivatives at C2, C3 and oxidation or acylation at C16 in two steps. Results: Seven derivatives of cucurbitacin E were synthesized with modest to good yields (59 -75%). Conclusion: The product’s purity and structural information were confirmed by melting point, IR, MS and NMR spectroscopy. This serves as a foundation for future cytotoxicity tests on cancer cells. Keywords: Cucurbitacin E; benzopyrazine; microwave; Dess-Martin periodinane (DMP) 1. ĐẶT VẤN ĐỀ tạo các dẫn chất bằng phản ứng oxid hóa (2 và 3) hoặc acyl hóa (4-7) thông qua giai đoạn trung gian ether được tóm tắt bằng sơ đồ trong Hình 1. Việc phát triển các loại thuốc hóa trị liệu mới có hiệu quả cao và ít độc tính là cần thiết nhằm đáp ứng nhu cầu điều trị 2.2. Phương pháp nghiên cứu các bệnh ung thư hiện nay và cải thiện chất lượng cuộc sống 2.2.1. Nguyên liệu và thiết bị cho bệnh nhân [1]. Cucurbitacin E - một triterpenoid 4 vòng được phân lập từ cây dó bầu (Aquilaria crassna) thuộc họ Cucurbitacin E từ Bộ môn Dược liệu - Dược học cổ truyền, Trầm hương (Thymelaeaceae) có tiềm năng chống lại nhiều Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh. Hóa chất và dung dòng tế bào ung thư nhưng do độc tính cao nên ứng dụng môi sử dụng trực tiếp không qua tinh chế (Merck, trên lâm sàng của chất này còn hạn chế [2,3]. Năm 2004, Fischer Scientific, Xilong). Sắc ký lớp mỏng sử dụng Halaweish F.T. và cộng sự đã chứng minh khả năng gây độc bản nhôm silica gel 60 F254 dùng để theo dõi và kiểm tế bào ung thư gan (HepG2) tăng tỉ lệ thuận với chuỗi alkyl tra phản ứng; sắc ký cột (SKC) sử dụng silica gel 60 của OH ở C2 [4]. Năm 2012, Lang KL và cộng sự cho thấy (Merck). Điểm nóng chảy (MP) đo bằng máy Sanyo- việc acyl hoặc oxid hóa OH tại C16 làm giảm độc tính trên Gallenkamp. Phổ hồng ngoại (IR) đo bằng máy tế bào ung thư A549 [5]. Năm 2022, Wang H và cộng sự đã Shimadzu IRAffinity-1S tại khoa Dược, đại học Y chiết xuất, phân lập các hợp chất chứa dị vòng pyrazin trong Dược Thành phố Hồ Chí Minh. Phổ khối phân giải cao khung cucurbitan có hoạt tính gây độc tế bào ung thư đáng (HR-MS) đo bằng máy sắc ký lỏng Shimadzu LC20A kể [6]. Vì vậy, nghiên cứu này được thực hiện để tạo ra ghép nối đầu dò LCMS IT-TOF của Viện Kiểm Nghiệm thư viện các dẫn chất cucurbitacin E. Các dẫn chất này sẽ Thuốc Thành phố Hồ Chí Minh. Phổ cộng hưởng từ hạt được tiến hành thử nghiệm độc tế bào trên một số dòng tế nhân ( 1 H-NMR, 13 C-NMR) đo bằng máy Bruker bào ung thư. AvanceNeo 600-150 MHz tại Viện Hàn lâm Khoa học-Công nghệ, Hà Nội. 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP 2.2.2. Phương pháp nghiên cứu NGHIÊN CỨU Hợp chất 1 2.1. Đối tượng nghiên cứu Cho hỗn hợp cucurbitacin E (0,2 mmol, 111 mg); benzen- Biến đổi cấu trúc ở vị trí C2, C3 (chất 1) tạo dẫn chất 1,2-diamin (0,4 mmol, 43 mg) và dung môi acetonitril-acid benzopyrazin với hỗ trợ vi sóng. Ở vị trí C16 nhóm OH được acetic (9:1) trong argon vào máy vi sóng CEM Discovery [7] https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.05.05 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 37
  3. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 5* 2024 cài đặt ở 140 - 145 oC và 200 W trong 1 giờ. Hỗn hợp sau Hỗn hợp TG1 hoặc TG2 (0,2 mmol), tác nhân Dess- đó được cô quay, pha loãng bằng CHCl3, rửa với dung dịch Martin (DMP) (0,6 mmol, 254 mg) và NaHCO3 (1,2 mmol, HCl 3 M và NaCl bão hòa, cô quay loại dung môi. Sản phẩm 101 mg) được khuấy trong DCM [8]. Khi phản ứng kết thúc, được tinh chế bằng SKC với hệ dung môi (n-Hexan-CHCl3- thêm dung dịch bão hòa NaHCO3, Na2S2O3 vào, chiết sản EtOAc-Et3N 2%). phẩm bằng DCM, rửa với NaCl bão hòa, cô quay loại dung môi. Sản phẩm được tinh chế bằng SKC với hệ dung môi TG1, 2 (DCM-EtOAc). Đun hồi lưu cucurbitacin E (0,2 mmol, 113 mg), Hợp chất 4-7 K2CO3 (0,5 mmol; 69 mg) trong aceton. Sau đó thêm tiếp 3-clorobenzyl bromid (0,24 mmol, 32 mL) và KI Hỗn hợp TG1 hoặc TG2 (0,54 mmol), Ac2O hoặc (0,1 mmol, 16 mg) và tiếp tục đun hồi lưu. Khi phản ứng kết (EtCO)2O (3,24 mmol), DMAP (50 mol%, 32 mg) và thúc, cô quay loại dung môi, chiết lại bằng dicloromethan pyridin 0,3 mL được khuấy trong DCM. Sau khi phản ứng (DCM), rửa lớp hữu cơ với nước và NaCl bão hòa, cô quay kết thúc, pha loãng bằng DCM, rửa với HCl 1 M và NaCl loại dung môi. Sản phẩm được tinh chế bằng SKC với hệ bão hòa, cô quay loại dung môi. Sản phẩm được tinh chế dung môi (DCM-EtOAc). bằng SKC với hệ dung môi (n-hexan-EtOAc). Hợp chất 2, 3 Điều kiện: (a) benzen-1,2-diamin, MeCN-AcOH (9:1), 140 - 145 oC, argon, 1 h, vi sóng, 200 W; (b) clorobenzyl bromid, K2CO3, aceton, KI, hồi lưu; (c) DMP, DCM, NaHCO3, r.t; (d) Ac2O hoặc (EtCO)2O, DCM, pyridin, DMAP, r.t Hình 1. Sơ đồ tổng hợp các dẫn chất của cucurbitacin E 38 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.05.05
  4. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 5 * 2024 MS (ESI, m/z) [M+H]+ dự kiến 679,30; tìm thấy 679,30. 1H-NMR (CDCl3-600 MHz) : 7,40 (1H, s); 3. KẾT QUẢ 7,32 - 7,25 (3H, m); 7,03 (1H, d, J = 15,6 Hz); 6,66 (1H, d, J = 15,6 Hz); 5,77 (1H, t, J = 2,4 Hz); 5,64 (1H, d, J = 2,4 3.1. Hợp chất 1 (C38H48N2O6) Hz); 4,90 (1H, d, J = 12,6 Hz); 4,82 (1H, d, J = 12,6 Hz); 3,73 Bột mịn màu vàng nhạt (hiệu suất 63%). FT-IR (ν, cm-1): (1H, s); 3,51 (1H, s); 3,48 (1H, s); 3,28 (1H, d, J = 15 Hz); 2974 (C-HAr), 2927 (C-HAliphatic), 1734 (C=O), 1689 (C=N), 2,79 (1H, d, J = 15 Hz); 2,46 - 2,41 (1H, m); 2,25 (1H, d, 1124 (C-O). MP: 124 - 127 oC. HR-MS (ESI, m/z) [M+H]+ J = 8,4 Hz); 2,16 (1H, d, J = 17,4 Hz); 2,09 (1H, d, J = 17,4 dự kiến 629,3585; tìm thấy 629,3563. 1H-NMR (CDCl3-600 Hz); 2,01 (3H, s), 1,96 (1H, ddd, J = 19,8; 5,4; 1,8 Hz); 1,56 MHz) : 8,02 (1H, t, J = 4,8 Hz); 7,98 (1H, t, J = 4,8 Hz); (3H, s); 1,55 (3H, s); 1,39 (3H, s); 1,34 (3H, s); 1,33 (3H, s); 7,66 (2H, p, J = 4,8 Hz); 7,00 (1H, d, J = 15,6 Hz); 6,37 (1H, 1,25 (3H, s); 1,07 (3H, s); 0,89 (3H, s). 13C-NMR (CDCl3- d, J = 15,6 Hz); 6,03 (1H, t, J = 2,7 Hz); 4,35 (1H, t, J = 8,1 150 MHz) : 215,3; 211,7; 202,3; 196,5; 169,8; 152,2; 147,7; Hz); 4,26 (1H, s); 3,13 (1H, dd, J = 15,5; 4,0 Hz); 3,09 (1H, 138,3; 136,7; 134,5; 129,8; 128,1; 127,5; 125,5; 120,1; d, J = 14,6 Hz); 2,88 (1H, dd, J = 15,4; 12,9 Hz); 2,69 (1H, 119,6; 114,9; 79,4; 79,0; 69,0; 62,0; 49,7; 49,5; 49,1; 47,9; d, J = 12,2 Hz); 2,64 (1H, d, J = 14,5 Hz); 2,50 (1H, 47,4; 44,2; 41,3; 35,1; 27,4; 26,4; 26,2; 23,8; 23,7; 21,9; ddt, J = 19,1; 7,0; 3,1 Hz); 2,42 (1H, d, J = 7,1 Hz); 2,09 (1H, 20,3; 19,7; 19,6; 18,6. ddd, J = 19,2; 5,6; 2,3 Hz); 2,03 (1H, d, J = 8,1 Hz); 1,95 (3H, s); 1,89 (1H, dd, J = 13,5; 9,2 Hz); 1,71 (3H, s); 1,49 (3H, s); 1,48 (3H, s); 1,45 - 1,46 (1H, m); 1,46 (3H, s); 1,38 3.5. Hợp chất 3 (C39H47ClO8) (3H, s); 1,30 (3H, s); 1,23 (3H, s); 0,99 (3H, s). 13C-NMR Bột mịn màu vàng (hiệu suất 93%). FT-IR (ν, cm-1): 3495 (CDCl3-150 MHz) : 212,6; 202,7; 170,3; 159,5; 153,6; (O-H), 2978 (C-HAr), 2938 (C-HAliphatic), 1688 (C=O), 1231 152,0; 142,2; 141,1; 141,0; 129,2; 129,1; 128,8; 128,5; (C-O), 790 (C-Cl). MP: 81-84 oC. HR-MS (ESI, m/z) 120,9; 120,5; 79,4; 78,3; 71,5; 58,3; 50,9; 49,0; 48,9; 48,4; [M-H]- dự kiến 677,2887; tìm thấy 677,2873. 1H-NMR 45,7; 43,6; 42,6; 36,8; 33,5; 32,0; 29,8; 26,5; 26,1; 24,2; (CDCl3-600 MHz) : 7,33 (4H, s); 7,02 (1H, d, J = 15,7 Hz); 24,1; 22,0; 19,9; 19,5; 18,9. 6,65 (1H, d, J = 15,7 Hz); 5,75 (1H, t, J = 2,4 Hz); 5,62 (1H, d, J = 3 Hz); 4,88 (1H, d, J = 12,5 Hz); 4,82 (1H, d, J = 12,5 3.2. TG1 (C39H49ClO8) Hz); 3,72 (1H, s); 3,51 (1H, s); 3,46 (1H, s); 3,27 (1H, Bột mịn màu vàng (hiệu suất 80%). FT-IR (ν, cm-1): 3464 d, J = 13,2 Hz); 2,77 (1H, d, J = 15 Hz); 2,42 (1H, ddt, J = 19,8; 8,4; 3 Hz); 2,24 (1H, d, J = 8,4 Hz); 2,16 (1H, (O-H), 2978 (C-HAr), 2932 (C-HAliphatic), 1689 (C=O), d, J = 18 Hz); 2,08 (1H, d, J = 18 Hz); 2,01 (3H, s), 1,95 (1H, 1249 (C-O), 787 (C-Cl). MP: 83-86 oC. HR-MS (ESI, ddd, J = 19,6; 5,3; 2,0 Hz); 1,55 (3H, s); 1,54 (3H, s); 1,38 m/z) [M+Na]+ dự kiến 703,3008; tìm thấy 703,3011. (3H, s); 1,33 (3H, s); 1,31 (3H, s); 1,22 (3H, s); 1,06 (3H, s); 0,87 (3H, s). 13C-NMR (CDCl3-125 MHz) : 215,3; 211,8; 3.3. TG2 (C39H49ClO8) 202,3; 196,6; 169,8; 152,2; 147,7; 136,8; 134,9; 133,8; Bột vô định hình màu vàng (hiệu suất 76%). FT-IR 128,79; 128,76; 120,0; 119,6; 114,9; 79,5; 79,1; 69,0; 61,9; (ν, cm -1): 3449 (O-H), 2978 (C-HAr), 2924 (C-HAliphatic), 49,7; 49,5; 49,1; 47,9; 47,5; 44,2; 41,3; 35,1; 27,5; 26,5; 1689 (C=O), 1242 (C-O), 810 (C-Cl). MP: 102-106 oC. 26,2; 23,9; 23,8; 21,9; 20,4; 19,8; 19,6; 18,6. HR-MS (ESI, m/z) [M+Na]+ dự kiến 703,3008, tìm thấy 703,3017. 3.6. Hợp chất 4 (C41H51ClO9) Bột mịn màu vàng (hiệu suất 89%). FT-IR (ν, cm-1): 3441 3.4. Hợp chất 2 (C39H47ClO8) (O-H), 2978 (C-HAr), 2939 (C-HAliphatic), 1689 (C=O), 1242 Bột vô định hình màu vàng (hiệu suất 94%). FT-IR (C-O), 879 (C-Cl). MP: 103-108 oC. HR-MS (ESI, m/z) (ν, cm-1): 3479 (O-H), 2978 (C-HAr), 2939 (C-HAliphatic), [M+Na]+ dự kiến 745,3114; tìm thấy 745,3111. 1H-NMR 1689 (C=O), 1242 (C-O), 787 (C-Cl). MP: 70 - 71 oC. (CDCl3-600 MHz) : 7,39 (1H, s); 7,31 - 7,25 (3H, m); 7,14 https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.05.05 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 39
  5. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 5* 2024 (1H, d, J = 15,5 Hz); 6,39 (1H, d, J = 15,6 Hz); 5,74 (1H, dt, (CDCl3-600 MHz) : 7,39 (1H, s); 7,25 - 7,31 (3H, m); J = 5,1; 2,5 Hz); 5,64 (1H, d, J = 2,4 Hz); 5,20 (1H, ddd, 7,11 (1H, d, J = 15,6 Hz); 6,40 (1H, d, J = 15,6 Hz); 5,74 J = 9,0; 7,5; 1,5 Hz); 4,87 (1H, d, J = 12,6 Hz); 4,81 (1H, d, (1H, dt, J = 5,2; 2,6 Hz); 5,64 (1H, d, J = 2,7 Hz); 5,21 J = 12,6 Hz); 4,27 (1H, s); 3,44 (1H, t, J = 2,4 Hz); 3,21 (1H, (1H, t, J = 7,5 Hz); 4,87 (1H, d, J = 12,6 Hz); 4,81 (1H, d, d, J = 14,4 Hz); 2,75 (1H, d, J = 14,4 Hz); 2,68 (1H, d, J = 12,6 Hz); 4,27 (1H, s); 3,44 (1H, br s); 3,21 (1H, d, J = 7,2 Hz); 2,35 (1H, ddt, J = 19,6; 8,5; 3 Hz); 2,03 (1H, d, J = 13,2 Hz); 2,76 (1H, d, J = 14,4 Hz); 2,68 (1H, d, J = 9,6 Hz); 2,02 (3H, s); 1,99 (1H, d, J = 8,4 Hz); 1,95 (1H, J = 7,8 Hz); 2,35 (1H, dt, J = 19,6; 8,6; 2,9 Hz); 2,11 (2H, ddd, J = 19,7; 5,2; 2 Hz); 1,86 (3H, s); 1,57 (3H, s); 1,56 (3H, q, J = 7,5 Hz); 2,01 - 2,04 (1H, m); 2,02 (3H, s); 1,99 (1H, dd, J = 9,2; 1,5 Hz); 1,95 (1H, ddd, J = 19,7; 5,3; 2,0 Hz); s); 1,41 (3H, s); 1,40 (1H, d, J = 14,4 Hz); 1,32 (3H, s); 1,31 1,57 (6H, s); 1,41 (3H, s); 1,38 - 1,41 (1H, m); 1,31 (6H, (3H, s); 1,22 (3H, s); 1,02 (3H, s); 0,85 (3H, s). 13C-NMR s); 1,22 (3H, s); 1,04 (3H, t, J = 7,6 Hz); 1,02 (3H, s); 0,85 (CDCl3-150 MHz) : 212,9; 200,9; 196,6; 170,3; 169,6; (3H, s). 13 C-NMR (CDCl3-150 MHz) : 212,9; 200,9; 152,6; 147,6; 138,4; 136,5; 134,6; 129,9; 128,1; 127,4; 196,7; 170,7; 169,6; 152,4; 147,6; 138,4; 136,5; 134,6; 125,5; 120,5; 119,3; 115,3; 79,1; 77,7; 73,5; 69,0; 54,2; 49,9; 129,9; 128,1; 127,5; 125,5; 120,5; 119,4; 115,3; 79,1; 49,1; 48,9; 48,7; 48,0; 43,4; 41,3; 35,0; 27,5; 26,6; 26,4; 77,7; 73,4; 69,0; 54,3; 49,9; 49,1; 48,9; 48,7; 48,0; 43,5; 23,7; 23,5; 21,8; 20,6; 20,4; 19,82; 19,76; 18,3. 41,3; 35,0; 27,5; 27,3; 26,43; 26,38; 23,8; 23,5; 21,9; 20,4; 19,8; 19,7; 18,2; 8,9. 3.7. Hợp chất 5 (C41H51ClO9) Bột mịn màu vàng (hiệu suất 78%). FT-IR (ν, cm-1): 3449 3.9. Hợp chất 7 (C42H53ClO9) (O-H), 2978 (C-HAr), 2932 (C- HAliphatic), 1689 (C=O), 1242 Bột mịn màu vàng (hiệu suất 83%). FT-IR (ν, cm-1): 3445 (C-O), 810 (C-Cl). MP: 108 - 112 oC. HR-MS (ESI, m/z) (O-H), 2978 (C-HAr), 2938 (C-HAliphatic),1689 (C=O), 1181 [M+Na]+ dự kiến 745,3114; tìm thấy 745,3110. 1H-NMR (C-O), 780 (C-Cl). MP: 102 - 104 oC. HR-MS (ESI, m/z) (CDCl3-600 MHz) : 7,33 (4H, s); 7,14 (1H, d, J = 15,6 [M-H]- dự kiến 735,3305; tìm thấy 735,3328. 1H-NMR Hz); 6,39 (1H, d, J = 15,6 Hz); 5,74 (1H, t, J = 2,7 Hz); (CDCl3-600 MHz) : 7,32 (4H, s); 7,10 (1H, d, J = 15,6 Hz); 5,64 (1H, d, J = 2,4 Hz); 5,20 (1H, t, J = 7,5 Hz); 4,87 6,40 (1H, d, J = 15,6 Hz); 5,72 (1H, t, J = 2,6 Hz); 5,62 (1H, (1H, d, J = 12,6 Hz); 4,81 (1H, d, J = 12,6 Hz); 4,27 (1H, d, J = 2,4 Hz); 5,20 (1H, t, J = 7,5 Hz); 4,86 (1H, d, s); 3,44 (1H, br s); 3,21 (1H, d, J = 15 Hz); 2,75 (1H, J = 12,6 Hz); 4,82 (1H, d, J = 12,6 Hz); 3,44 (1H, t, J = 2,7 Hz); d, J = 15 Hz); 2,68 (1H, d, J = 7,2 Hz); 2,35 (1H, ddt, 3,21 (1H, d, J = 14,4 Hz); 2,76 (1H, d, J = 15 Hz); 2,68 J = 19,2; 8,7; 2,7 Hz); 2,04 - 2,03 (1H, m); 2,02 (3H, s); 1,99 (1H, d, J = 7,8 Hz); 2,35 (1H, ddt, J = 19,5; 8,3; 2,8 Hz); (1H, dd, J = 15; 8,7 Hz); 1,95 (1H, ddd, J = 19,5; 5,4; 2,1 2,10 (2H, q, J = 7,5 Hz); 2,00 - 2,03 (1H, m); 2,00 (3H, s); 1,98 Hz); 1,86 (3H, s); 1,57 (3H, s); 1,56 (3H, s); 1,41 (3H, s); (1H, d, J = 9 Hz); 1,94 (1H, ddd, J = 19,6; 5,2; 2,1 Hz); 1,55 1,39 - 1,41 (1H, m); 1,31 (3H, s); 1,30 (3H, s); 1,20 (3H, (6H, s); 1,40 (3H, s); 1,37 (1H, d, J = 15,6 Hz); 1,30 (3H, s); 13 s); 1,02 (3H, s); 0,83 (3H, s). C-NMR (CDCl3-150 1,29 (3H, s); 1,20 (3H, s); 1,03 (3H, t, J = 7,6 Hz); 1,01 MHz) : 212,9; 200,9; 196,7; 170,3; 169,6; 152,6; 147,6; (3H, s); 0,82 (3H, s). 13 C-NMR (CDCl3-125 MHz) : 136,5; 134,9; 133,7; 128,7; 120,4; 119,3; 115,2; 79,1; 213,0; 200,9; 196,8; 173,7; 169,6; 152,4; 147,6; 136,4; 77,7; 73,5; 68,9; 54,2; 49,8; 49,0; 48,9; 48,7; 48,0; 43,3; 134,9; 133,7; 128,8; 128,7; 120,5; 119,4; 115,3; 79,2; 41,3; 35,0; 27,5; 26,6; 26,3; 23,7; 23,5; 21,8; 20,6; 20,4; 77,7; 73,4; 69,0; 54,3; 49,9; 49,0; 48,9; 48,7; 48,0; 43,5; 19,8; 19,7; 18,2. 41,3; 35,0; 27,5; 27,2; 26,43; 26,37; 23,8; 23,5; 21,9; 20,4; 19,8; 19,7; 18,2; 8,9. 3.8. Hợp chất 6 (C42H53ClO9) Bột mịn màu vàng (hiệu suất 82%). FT-IR (ν, cm-1): 3449 4. BÀN LUẬN (O-H), 2978 (C-HAr), 2939 (C-HAliphatic), 1689 (C=O), 1180 (C-O), 779 (C-Cl). MP: 83 - 86 oC. HR-MS (ESI, m/z) Trong nghiên cứu này, hai dẫn chất trung gian TG1 và [M+Na]+ dự kiến 759,3270; tìm thấy 759,3283. 1H-NMR TG2 chỉ cung cấp phổ IR và MS để sơ bộ xác định cấu trúc 40 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.05.05
  6. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 5 * 2024 do là sản phẩm trung gian, bốn dẫn chất acyl hóa OH alcol ở tạp chất tạo thành, giúp việc tinh chế dễ hơn. Thực hiện trong C16 đã tổng hợp qua hai bước với quy trình ether và ester khí argon để hạn chế benzen-1,2-diamin bị oxid hóa hóa thường quy với hiệu suất trung bình đến cao (59-71%). thành o-quinon trong điều kiện không khí và nhiệt độ cao. Ở sản phẩm 4 và 5, phổ đồ 1H-NMR và 13C-NMR Sự có mặt AcOH cung cấp proton nhằm hoạt hóa trung tâm (CDCl3) xuất hiện bốn tín hiệu proton của nhân thơm phản ứng để diamin dễ phản ứng ngưng tụ tạo thành dị vòng (7,39 - 7,14 ppm) và hai tín hiệu proton benzyl ether benzopyrazin tốt hơn. Phổ đồ 1H-NMR và 13C-NMR 7’a, 7’b C-H (4,87 và 4,81 ppm; J = 12,6 Hz) cho thấy sự có mặt (CDCl3) xuất hiện tín hiệu proton (8,02 - 7,66 ppm; J = 4,8 Hz) của nhóm OBn; một tín hiệu ester 33COO (169,6 ppm) cùng trên vòng benzopyrazin [11,12], với độ dịch chuyển hóa học một tín hiệu methyl 34CH3 (1,86 ppm) cho thấy sự có mặt của cao đặc trưng của dị vòng nghèo điện tử; mất đi một tín hiệu nhóm acetyl. Sản phẩm 6 và 7, 1H-NMR và 13C-NMR proton vinyl 1C-H (5,95 ppm) và một tín hiệu carbon keton 3 (CDCl3) xuất hiện bốn tín hiệu proton của nhân thơm C=O (198,7 ppm) so với cucurbitacin E [9]. Các tín hiệu (7,39 - 7,31 ppm) và hai tín hiệu proton benzyl ether 7’a, 7’bC-H carbon và proton khác vẫn còn hiện diện trong sản phẩm 1, (4,87 và 4,81 ppm; J = 12,6 Hz); một tín hiệu ester 33COO gồm: keton 11C=O ( 212,6 ppm), keton 22C=O (202,7 ppm), (173,7 ppm) và hai tín hiệu của ethyl 34CH2, 35CH3 (2,11 ppm, ester 31COO (170,3 ppm); cặp proton trans-alken 23,24C-H q và 1,04 ppm, t, J = 7,6 Hz), lần lượt cho thấy sự có mặt của (7,00 và 6,37 ppm; J = 15,6 Hz) và proton vinyl 6C-H nhóm OBn và OCOEt. Một báo cáo khác đã chứng minh (6,04 ppm; J = 2,7 Hz) [9]. Ngoài ra, phổ đồ 13C-NMR rằng điều kiện (b) ở mục 2.2, phản ứng ether hóa Williamson (CDCl3) cho thấy 12 tín hiệu carbon (159,5 - 120,5 ppm) chọn lọc trên nhóm OH enol, sau đó tác dụng với acid tương ứng với 12 C(sp2) (trừ carbon carbonyl và carbon anhydrid bằng điều kiện (d) sẽ giúp ester hóa vị trí OH ester) đều phù hợp với cấu trúc đã dự đoán. Phổ HR-MS bậc II ở C16 [4]; còn OH bậc III không phản ứng vì (ESI, m/z) [M+H] + có giá trị tìm thấy (629,3563) và hiệu ứng lập thể. giá trị dự kiến (629,3585) nên % chênh lệch là 0,00035% (< 0,002%). Do đó, có thể khẳng định trong Hai dẫn chất oxid hóa OH alcol ở C16 tổng hợp qua hai điều kiện (a) ở mục 2.2, tác nhân benzen-1,2-diamin chỉ bước với hiệu suất cao (71 - 75%). Ở sản phẩm 2, 1H-NMR ngưng tụ tạo dẫn chất chứa dị vòng benzopyrazin như cấu và 13C-NMR (CDCl3) xuất hiện tín hiệu proton của nhân trúc đã dự đoán. Nhóm nghiên cứu đã trình bày các tài liệu thơm (7,40 - 7,25 ppm) và hai tín hiệu proton benzyl ether 7’a, 7’b tham khảo đóng vai trò là các bằng chứng tiền đề (về hóa học C-H (4,90 và 4,82 ppm; J = 12,6 Hz) cho thấy sự có mặt và phổ học) để nhóm nghiên cứu dự đoán cấu trúc của các của nhóm OBn. Xuất hiện thêm một tín hiệu carbon keton 16 sản phẩm. Tuy nhiên kết quả phổ sẽ thuyết phục hơn nữa nếu C=O (215,3 ppm) so với cucurbitacin E [9]; đồng thời các chất này có phổ 2D, nhóm nghiên cứu sẽ bổ sung phổ mất đi một tín hiệu proton 16C-H (4,38 ppm, J = 7,1 Hz) 2D khi tác dụng sinh học của các chất này khả quan. và một tín hiệu carbon 16CH-OH (71,3 ppm) [9]. Tương tự ở sản phẩm 3, 1H-NMR và 13C-NMR (CDCl3) cho thấy sự có mặt nhóm OBn vì xuất hiện bốn proton của 5. KẾT LUẬN nhân thơm (7,33 ppm) và hai tín hiệu proton benzyl ether 7’a, 7’bC-H (4,88 và 4,82 ppm; J = 12,5 Hz). Xuất Nghiên cứu đã tổng hợp và xác định cấu trúc của 7 dẫn hiện một tín hiệu keton 16C=O (215,3 ppm); mất đi tín chất của cucurbitacin E. Trong đó, đều là hợp chất tổng hợp 16 hiệu C-H (4,38 ppm, J = 7,1 Hz) và một tín hiệu mới, chưa công bố trong các công trình nghiên cứu khoa học carbon 16CH-OH (71,3 ppm) [9]. Tác nhân DMP đã quốc tế khác (Scifinder ngày 10/10/2024). Các dẫn chất khác được chứng minh khả năng oxid hóa nhóm alcol ở C16 vẫn được tiếp tục tổng hợp và chứng minh cấu trúc để làm thành keton trong giai đoạn tổng hợp toàn phần khung nguyên liệu cho nghiên cứu tiếp theo hướng đến các tác động cucurbitacin B [10]. kháng ung thư. Khảo sát sơ bộ điều kiện phản ứng ngưng tụ tạo dẫn chất Lời cảm ơn chứa dị vòng benzopyrazin ở C2 và C3 (1) cho hiệu suất khá Cám ơn nhóm nghiên cứu của TS. Lê Thị Hồng Vân, Bộ tốt (63%). Phản ứng được thực hiện trên máy vi sóng giúp môn Dược liệu - Dược học cổ truyền, Đại học Y Dược Thành rút ngắn thời gian phản ứng so với đun hồi lưu và kiểm soát https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.05.05 https://www.tapchiyhoctphcm.vn | 41
  7. Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh - Dược học * Tập 27 * Số 5* 2024 phố Hồ Chí Minh đã cung cấp nguyên liệu cucurbitacin E để cucurbitacins: a focus on cancer. Anti Cancer Drugs. thực hiện đề tài này. 2012;23(8):777-87. 3. Thao Thi Thu Nguyen, Thu Nguyen Minh Pham, Chi Thi Nguồn tài trợ Ngoc Nguyen, Tuyen Ngoc Truong, Bishop C, Nam Nghiên cứu này được tài trợ kinh phí bởi Đại học Y Dược Quoc Hoai Doan, et al. Phytochemistry and cytotoxic Thành phố Hồ Chí Minh theo hợp đồng số 201/2024/HĐ- activity of Aquilaria crassna pericarp on MDA-MB-468 ĐHYD, ngày 22 tháng 8 năm 2024. cell lines. ACS Omega. 2023;8(45):42356-66. Xung đột lợi ích 4. Bartalis J, Halaweish FT. Relationship between cucurbitacins reversed-phase high-performance liquid Không có xung đột lợi ích nào liên quan đến nghiên cứu này. chromatography hydrophobicity index and basal ORCID cytotoxicity on HepG2 cells. J Chromatogr B. 2005;818(2):159-66. Nguyễn Quí Hiển 5. Lang KL, Silva IT, Zimmermann LA, Machado VR, https://orcid.org/0000-0003-4907-2614 Teixeira MR, Lapuh MI, et al. Synthesis and cytotoxic Lê Thị Hồng Vân activity evaluation of dihydrocucurbitacin B and https://orcid.org/0000-0003-2627-7123 cucurbitacin B derivatives. Bioorg Med Chem. 2012;20(9):3016-30. Trương Ngọc Tuyền 6. Wang H, Ma G, Wang H, Li L, Dong A, Liu H, et al. https://orcid.org/0000-0002-0952-1633 Novel triterpenoid alkaloids with their potential Đóng góp của các tác giả cytotoxic activity from the roots of siraitia grosvenorii. Front Chem. 2022;10:885487. Ý tưởng nghiên cứu: Trương Ngọc Tuyền, Lê Thị Hồng Vân 7. Zhao Z, Wisnoski DD, Wolkenberg SE, Leister WH, Đề cương và phương pháp nghiên cứu: Nguyễn Minh Thuận, Wang Y, Lindsley CW. General microwave-assisted Trương Ngọc Tuyền, Nguyễn Quí Hiển. protocols for the expedient synthesis of quinoxalines and heterocyclic pyrazines. Tetrahedron Lett. Thực nghiệm: Nguyễn Minh Thuận, Thi Trần Hải Yến, Lại 2004;45(25):4873-6. Võ Trọng Nguyên. 8. Qing Z, Mao P, Wang T, Zhai H. Asymmetric total Viết bản thảo đầu tiên: Nguyễn Minh Thuận, Trương Ngọc syntheses of cephalotane-type diterpenoids cephanolides Tuyền. A-D. J Am Chem Soc. 2022;144(23):10640-6. Góp ý bản thảo và đồng ý cho đăng bài: Trương Ngọc Tuyền 9. Seger C, Sturm S, Mair ME, Ellmerer EP, Stuppner H. 1H and 13C NMR signal assignment of cucurbitacin Cung cấp dữ liệu và thông tin nghiên cứu derivatives from Citrullus colocynthis (L.) Schrader and Tác giả liên hệ sẽ cung cấp dữ liệu nếu có yêu cầu từ Ban Ecballium elaterium L. (Cucurbitaceae). Magn Reson biên tập. Chem. 2005;43(6):489-91. 10. Bucknam AR, Micalizio GC. Asymmetric de novo Chấp thuận của Hội đồng Đạo đức synthesis of a cucurbitane triterpenoid: Total synthesis of Nghiên cứu này miễn trừ Hội đồng Đạo đức. octanorcucurbitacin B. Journal of the American Chemical Society. 2022;144(19):8493-7. 11. Fu H-J, Zhou YR, Bao BH, Jia MX, Zhao Y, Zhang L, TÀI LIỆU THAM KHẢO et al. Tryptophan hydroxylase 1 (Tph-1)-targeted bone anabolic agents for osteoporosis. Journal of Medicinal 1. Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics. CA Chemistry. 2014;57(11):4692-709. Cancer J Clin. 2024;74(1):12-49. 12. Korovin AV, Tkachev AV. Synthesis of quinoxalines 2. Chen X, Bao J, Guo J, Ding Q, Lu J, Huang M, et al. fused with triterpenes, ursolic acid and betulin Biological activities and potential molecular targets of derivatives. Russian Chemical Bulletin. 2001;50:304-10. 42 | https://www.tapchiyhoctphcm.vn https://doi.org/10.32895/hcjm.p.2024.05.05
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2