Điều trị tăng huyết áp: Cập nhật các hướng dẫn mới nhất

JNC 8

ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP Click to edit Master title style Cập nhật các hướng dẫn mới Cập nhật các hướng dẫn mới

PGS.TS.NGUYỄN ĐỨC CÔNG GIÁM ĐỐC BỆNH ViỆN THỐNG NHẤT

JNC 8

JAMA

Hướng dẫn JNC 8 2014 dựa trên chứng cứ về kiểm soát tăng huyết áp( THA) ở người trưởng thành

Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC8)

Mốc thời gian và địa lý của các hướng dẫn về điều trị tăng huyết áp

Nước/ Năm 2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

2013

2014

USA

KDIGO ADA JNC8 JNC7

ESH/ESC

China

NICE

Japan

Update due in next 2 years

South Korea

Trước đây chờ đợi JNC8 ra đời

Taiwan

Canada

Trước đây chờ đợi JNC8 ra đời

Worldwide

CHEP ISHIB

Các câu hỏi hướng dẫn rà soát JNC8

Hướng dẫn điều trị Tăng Huyết Áp này tập trung vào 3 câu hỏi chính. Các tác giả tập trung ngưỡng khởi trị, huyết áp mục tiêu khi dùng thuốc, và liệu rằng một số thuốc hay nhóm thuốc hạ áp nhất định có giúp cải thiện sức khỏe so với các thuốc còn lại hay không

1. Trên người THA trưởng thành, liệu khởi trị bằng thuốc ở một ngưỡng HA nhất định

có giúp cải thiện sức khỏe?

2. Trên người THA trưởng thành, liệu điều trị hạ áp đến mức HA nhất định có giúp cải

thiện sức khỏe ?

3. Trên người trưởng thành THA, liệu các thuốc hay nhóm thuốc hạ áp khác nhau có lợi ích khác nhau hay ảnh hưởng khác nhau đến kết cục sức khỏe của người bệnh?

 Câu trả lời cho các câu hỏi trên được phản ảnh trong 9 khuyến cáo

JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427. Published online December 18, 2013.

Meta – Analysis is the best if RCTs the best

RCTs is gold standard RCTs is gold standard

The panel limited the inclusion criteria of RCTs JNC 8

Randomized controlled trials (RCTs) are the gold standard for this assessment and thus were the basis for providing the evidence for our clinical recommendations.

1. The study was a major study in hypertension (eg ACCORD-BP). 2. The study had at least 2000 participants (multi-outcome). 2. The study had at least 2000 participants (multi-outcome). 3. The study was multicentered. 4. The study met all the other inclusion/exclusion criteria.

JNC 8,2014

So sánh JNC 7 và JNC8 2014

Mục Phương pháp

JNC 71 Các tổng hợp y văn không hệ thống hóa của tổ chuyên gia và trên nhiều mô hình nghiên cứu khác nhau

Hướng dẫn 20142 Các câu hỏi chính yếu và tiêu chí rà soát xác định bởi ban chuyên gia với đóng góp từ tổ phương pháp nghiên cứu. Tổng hợp mang tính hệ thống được tổ phương pháp đề xướng chỉ giới hạn trong các nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng( RCT)

Khuyến cáo được đưa ra dựa trên đồng thuận chung

Định nghĩa

Định nghĩa cao huyết áp và tiền cao huyết áp

Rà soát sau cùng trên các bằng chứng ngẫu nhiên đối chứng và các khuyến cáo được đưa ra theo một đề cương chuẩn hóa. Định nghĩa cao huyết áp và tiền cao huyết áp không được đề cập chính mà ngưỡng huyết áp cho điều được đề cập chính mà ngưỡng huyết áp cho điều trị bằng thuốc được nhấn mạnh

Mục tiêu điều trị

Khuyến cáo điều chỉnh lối sống

Huyết áp mục tiêu riêng biệt cho từng nhóm cao huyết áp “chưa biến chứng” và các phân nhóm có bệnh lý kèm theo (tiểu đường và bệnh thận mãn) Khuyến cáo điều chỉnh lối sống dựa trên tổng hợp y văn và ý kiến chuyên gia

Huyết áp mục tiêu giống nhau cho tất cả các nhóm bệnh nhân cao huyết áp trừ phi có bằng chứng điều chỉnh huyết áp mục tiêu cho vài nhóm bệnh nhân Khuyến cáo điều chỉnh lối sống dựa trên bằng chứng từ phân tích của Ban Công Tác Về Điều Chỉnh Lối Sống

Abbreviations: CKD, chronic kidney disease; JNC, Joint National Committee; RCT, randomized controlled trial

1. Chobanian et al. JAMA 2003;289:256072 2. James et al. JAMA doi:10.1001/jama.2013.284427

So sánh JNC7 và JNC8 2014

Mục Dùng thuốc

JNC 71 Khuyến cáo 5 nhóm thuốc lựa chọn nhưng thiazide được xem là lựa chọn đầu tay nếu không có chỉ định bắt buộc các nhóm thuốc khác

Hướng dẫn 2014 2 Khuyến cáo dựa trên bằng chứng RCT lựa chọn đầu tay 1 trong 4 nhóm: lợi tiểu, chẹn kênh calci, ức chế men chuyển, ức chế thụ thể angiotensin

Khuyến cáo từng nhóm thuốc cụ thể dựa trên rà soát bằng chứng cho bệnh thận mạn, tiểu đường, chủng tộc Các nhóm thuốc được chỉ định theo bệnh lý kèm như tiểu đường, bệnh thận mãn, suy tim, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, và nguy cơ tim mạch cao.

Thông tin trình bày cụ thể trong bảng kèm theo. Các thuốc và liều lượng được lấy từ các nghiên cứu trên kết cục tim mạch

Phạm vi thảo luận Phạm vi thảo luận

Rà soát bằng chứng từ các nghiên cứu ngẫu nhiên đối Rà soát bằng chứng từ các nghiên cứu ngẫu nhiên đối chứng giúp giới hạn các chủ đề thảo luận trong các chủ đề ưu tiên Đề cập nhiều vấn đề (phương pháp đo HA, đánh giá Đề cập nhiều vấn đề (phương pháp đo HA, đánh giá bệnh nhân, cao huyết áp thứ phát, tuân trị, cao huyết áp kháng trị, cao huyết áp trên một số nhóm bệnh nhân) dựa trên tổng hợp y văn và ý kiến chuyên gia

1. Chobanian et al. JAMA 2003;289:256072 2. James et al. JAMA doi:10.1001/jama.2013.284427

Các khuyến cáo (1/3)

JNC8: mục tiêu điều trị giống nhau cho tất cả các nhóm bệnh nhân1

Ngưỡng HA khởi trị

HA mục tiêu

 Recommendation 1 (Khuyến cáo mạnh)

HATT ≥150 mm Hg hay HATTr ≥90 mm Hg

HATT <150 mm Hg and HATTr <90 mm Hg

Dân số ≥60 tuổi

 Recommendation 2 Recommendation 2 (Khuyến cáo mạnh)

HATTr <90 mm Hg

HATTr ≥90 mm Hg

Dân số <60tuổi

 Recommendation 3

(Ý kiến chuyên gia)

HATT ≥140 mm Hg

HATT <140 mm Hg

Dân số <60tuổi

JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427. Published online December 18, 2013.

Các khuyến cáo (2/3)

JNC8: mục tiêu điều trị giống nhau cho tất cả các nhóm bệnh nhân1

Ngưỡng HA khởi trị

HA mục tiêu

 Khuyến cáo 4 (Ý kiến chuyên gia)

HATT <140 mm Hg và HATTr <90 mm Hg

HATT ≥140 mm Hg Hay HATTr ≥90 mm Hg

Dân số có Bệnh Thận Mạn ≥ 18tuổi

 Khuyến cáo 5  Khuyến cáo 5 (Ý kiến chuyên gia)

HATT <140 mm Hg Hay HATTr <90 mm Hg

HATT ≥140 mm Hg Hay HATTr ≥90 mm Hg

Dân số có Đái Tháo Đường≥18 tuổi

Thuốc khởi đầu

 Khuyến cáo 6

(Khuyến cáo trung bình)

Lợi tiểu dạng Thiazide, Ức chế kênh calci(CCB), Ức chế men chuyển(ACEI), Ức chế thụ thể angiotensin(ARB)

Dân số không-da đen( có tiểu đường)

JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427. Published online December 18, 2013.

Các khuyến cáo (3/3)

Thuốc khởi đầu

 Recommendation 7 (Khuyến cáo trung bình)

Dân số da đen (có tiểu đường)

Lợi tiểu dạng thiazide, Hay CCB

 Recommendation 8

Thuốc khởi đầu

(Khuyến cáo trung bình) (Khuyến cáo trung bình)

ACEI hayARB

Dân số bệnh thận mạn ≥18 tuổi

Chiến lược dành cho THA không kiểm soát

 Recommendation 9 (Ý kiến chuyên gia)

Tăng liều thuốc ban đầu, Hay thêm thuốc thứ 2 (trong 4 nhóm thuốc)

HA mục tiêu không đạt sau 1 tháng điều trị

HA mục tiêu không đạt khi dùng 2 thuốc

Tăng liều hay thêm thuốc thứ 3 Không dùng ACEI và ARB trên cùng bệnh nhân

JAMA. doi:10.1001/jama.2013.284427. Published online December 18, 2013.

So sánh huyết áp mục tiêu ở người cao tuổi qua các khuyến cáo hiện hành

JNC 8

JAMA. 2013;():. doi:10.1001/jama.2013.284427

Lựa chọn thuốc hạ áp Khuyến cáo 6:

•

Trên dân số không phải da đen, bao gồm những người có ĐTĐ, thuốc khởi trị nên là lợi tiểu dạng thiazide hay CCB, ACEI, hoặc ARB o Khuyến cáo trung bình–Grade B o JNC 7 khuyến cáo lợi tiểu dạng thiazide cho hầu hết bệnh nhân

• Khuyến cáo cũng áp dụng cho người đái tháo đường do các nghiên cứu cho thấy đối tượng • Khuyến cáo cũng áp dụng cho người đái tháo đường do các nghiên cứu cho thấy đối tượng

này không khác biệt về biến cố tim mạch và mạch máu não so với dân số chung

• Cơ sở

o Lưu tâm chủ yếu của khuyến cáo này chủ yếu là các bằng chứng ủng hộ việc kiểm soát

huyết áp của các thuốc chứ không phải thuốc chuyên biệt nào

o Bằng chứng sử dụng từ các nghiên cứu đối đầu trực tiếp chứ không phải đối chứng giả

dược

o Ức chế β không được khuyến cáo cho điều trị khởi đầu do làm gia tăng các kết cục chính liên quan tử vong chung do tim mạch, nhồi máu cơ tim và đột quỵ so với ARB(chủ yếu liên quan đột quỵ gia tăng)1

1. Dahlof et al. Lancet 2002;359:9951003

Lựa chọn thuốc hạ áp Khuyến cáo 6( tiếp tục):

• Các lưu ý chính từ ban soạn thảo:

o Nhiều người cần hơn 1 thuốc hạ áp để kiểm soát HA đến mục tiêu, vì khuyến cáo này chỉ đề cập đến thuốc khởi đầu điều trị, ban soạn thảo khuyến nghị rằng bất cứ 1 trong 4 nhóm thuốc cơ bản đều có thể là thuốc kèm theo lý tưởng o Khuyến cáo này nhấn mạnh chuyên biệt đến lợi tiểu dạng thiazide ( vd chlorthalidone và indapamide) không phải lợi tiểu quai hay tiết kiệm kali chlorthalidone và indapamide) không phải lợi tiểu quai hay tiết kiệm kali

o Các thuốc cần chỉnh liều đầy đủ theo các nghiên cứu RCT để đạt huyết áp mục

tiêu

o Các nghiên cứu RCTs trên các đối tượng không có THA như bệnh mạch vành,

suy tim không nằm trong phạm vi của khuyến cáo này

James et al. JAMA doi:10.1001/jama.2013.2844270

Lựa chọn thuốc hạ áp Khuyến cáo 7:

• Trên dân số da đen bao gồm những người ĐTĐ, thuốc khởi đầu nên bao gồm 1 thuốc

lợi tiểu dạng thiazide hay CCB

o Dân số da đen chung: Khuyến cáo trung bình–Grade B

 Dựa vào bằng chứng phân tích trên phân tích phân nhóm định sẵn của n/c

ALLHAT1 , lợi tiểu dạng thiazide hiệu quả hơn trong việc cải thiện kết cục tai biến mạch não, suy tim, kết cục tim mạch chung so với ACEI trên phân nhóm da đen có cả người ĐTĐ và không ĐTĐ

 Mặc dù CCB ít hiệu quả hơn lợi tiểu trong việc ngăn ngừa suy tim trên phân nhóm  Mặc dù CCB ít hiệu quả hơn lợi tiểu trong việc ngăn ngừa suy tim trên phân nhóm da đen trong nghiên cứu ALLHAT1, không có sự khác biệt trong các kết cục khác (tai biến mạch máu não, bệnh mạch vành, kết cục chung tim mạch , kết cục về thận và tử vong chung).

 Ban soạn thảo khuyến cáo CCB hơn hẳn ACEI trong việc khởi trị trên dân da đen trong nghiên cứu ALLHAT có sự gia tăng 51% nguy cơ đột quỵ ở nhóm dùng

vì ACEIso với nhóm dùng CCB như là thuốc khởi đầu

 ACEI cũng ít hiệu quả hạ áp hơn so với CCB trên dân da đen

o Dân số da đen có ĐTĐ: Khuyến cáo yếu–Grade C

 Các bằng chứng được ngoại suy từ các kết quả quan sát những người da đen

tham gia nghiên cứu ALLHAT, 46% có ĐTĐ

1. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA 2002;288:298197

Lựa chọn thuốc hạ áp Khuyến cáo 8:

• Trên dân số ≥18 tuổi có bệnh thận mạn, khởi trị (hay kết hợp) thuốc hạ áp nên bao gồm

ACEI hay ARB để cải thiện kết cục về thận. Điều này áp dụng cho toàn bộ người có bệnh thận mạn, bất kể chủng tộc hay ĐTĐ o Khuyến cáo trung bình–Grade B

• Áp dụng cho bệnh thận mạn ≥18 và <75 tuổi có hay không có protéine niệu, vì các nghiên cứu chỉ

ra rằng ACEIs hay ARBs đều giúp cải thiện kết cục thận trên cả 2 nhóm

o Không có bằng chứng ủng hộ ức chế hệ thống renin-angiotensin cho bệnh nhân trên 75 tuổi o Sử dụng ACEI hay ARB có thể có lợi cho bệnh nhân >75 tuổi nhưng lợi tiểu dạng thiazide o Sử dụng ACEI hay ARB có thể có lợi cho bệnh nhân >75 tuổi nhưng lợi tiểu dạng thiazide

hay CCB cũng có thể là chọn lựa tốt cho bệnh thận mạn ở mức tuổi này

• Cơ sở

o Có bằng chứng ở mức trung bình ủng hộ việc dùng ACEI hay ARB giúp cải thiện kết cục thận

của bệnh nhân

o Nghiên cứu AASK cho thấy lợi ích của ACEI trên kết cục thân trên bệnh nhân bệnh thận mạn

da đen1

o Ít bằng chứng ủng hộ ACEI hay ARB giúp cải thiện kết cục tim mạch của bệnh nhân có bệnh thận mạn. ACEIs hay ARBs đều không cải thiện kết cục tim mạch so vớiức chế β hay CCB

1. Wright et al. JAMA 2002;288:242131

Lựa chọn thuốc hạ áp Khuyến cáo 8( tiếp tục):

• Nghịch lý: phải dùng thuốc gì nếu người da đen có bệnh thận mạn?

o Ý kiến chuyên gia–Grade E

 Bệnh nhân da đen có bệnh thận mạn và đạm niệu, ACEI hay ARB được khuyến cáo

làm thuốc ban đầu vì khả năng tiến triển thành bệnh thận mạn giai đoạn cuối( ESRD)1  Bệnh nhân da đen có bệnh thận mạn và KHÔNG CÓ đạm niệu, lựa chọn thuốc ban đầu

vẫn chưa rõ ràng và có thể bao gồm lợi tiểu dạng thiazide, CCB, ACEI, hay ARB

 Nếu ACEI hay ARB không được chọn là thuốc khởi đầu thì có thể được chọn làm thuốc  Nếu ACEI hay ARB không được chọn là thuốc khởi đầu thì có thể được chọn làm thuốc

thứ 2 nếu cần đạt HA mục tiêu

• ACEI hay ARB thuờng làm tăng creatinine huyết tương và có thể có các tác dụng phụ khác như

tăng kali máu

o Sử dụng thuốc ức chế hệ renin-angiotensin trên bệnh nhân suy thận mạn cần theo dõi chặt chẽ điện giải và creatinin huyết tương và đôi khi phải giảm liều hay ngưng thuốc do tác dụng phụ

1. Wright et al. JAMA 2002;288:242131

Chọn lựa thuốc theo JNC 8

Khuyến cáo 9

(Chiến lược chỉnh liều)

Chiến lược Mô tả A Khởi đầu bằng 1 thuốc, tăng lên liều tối đa và thêm thuốc thứ 2

Khởi đầu bằng 1 thuốc và thêm thuốc thứ 2 khi thuốc khởi đầu chưa đạt liều tối đa Chi tiết Sử dụng 1 trong 4 nhóm khuyến cáo làm thuốc khởi đầu Thuốc thứ 2 sử dụng khi thuốc thứ 1 đã đạt liều đối đa mà chưa đạt HA mục tiêu. Thuốc thứ 2 là thuốc khác trong các nhóm khuyến cáo Thuốc thứ 3 cũng được thêm theo cách tương tự Sau khi thêm thuốc thứ 2 mà không đạt mục tiêu có thể tăng lên liều tối đa của thuốc thứ 2 Thuốc thứ 3 cũng được thêm theo cách tương tự

Khởi đầu ngay bằng 2 thuốc, bất kể 2 viên riêng biệt hay viên kết hợp 2 thuốc Một vài thành viên của ban soạn thảo khuyến cáo dùng ≥2 thuốc khởi đầu khi HATT >160 mm Hg và/ hoặc HATTr >100 mm Hg, hay nếu HATT >20 mm Hg so với mục tiêu và/ hoặc HATTr >10 mm Hg so với mục tiêu. Nếu 2 thuốc liều tối đa không kiểm soát được HA thì thêm thuốc thứ 3 HA thì thêm thuốc thứ 3

Abbreviations: ACEI, angiotensin-converting enzyme; ARB, angiotensin receptor blocker; BP, blood pressure; CCB, calcium channel blocker; DBP, diastolic blood pressure; SBP, systolic blood pressure.

James et al. JAMA doi:10.1001/jama.2013.284427

Các thuốc cần được dùng ở liều như trong các RCTs

Antihypertensive Medication Initial Daily Dose, mg No. of Doses per Day

Target Dose in RCTs Reviewed, mg

ACE inhibitors Captopril Enalapril Lisinopril 50 5 10 150-200 20 40 2 1-2 1 Angiotensin receptor blockers

Eprosartan Candesartan Losartan Valsartan Irbesartan 400 4 50 40-80 75 600-800 12-32 100 160-320 300 1-2 1 1-2 1 1

β-Blockers β-Blockers Atenolol Metoprolol 25-50 50 100 100-200 1 1-2 Calcium channel blockers

Amlodipine Diltiazem extended release Nitrendipine 2.5 120-180 10 10 360 20 1 1 1-2

Thiazide-type diuretics Bendroflumethiazide Chlorthalidone Hydrochlorothiazide Indapamide 5 12.5 12.5-25 1.25 10 12.5-25 25-100a 1.25-2.5 1 1 1-2 1

James et al. JAMA doi:10.1001/jama.2013.2844270

Abbreviations: ACE, angiotensin-converting enzyme; RCT, randomized controlled trial. aCurrent recommended evidence-based dose that balances efficacy and safety is 25-50 mg daily.

Các thuốc cần được dùng ở liều như trong các RCTs

Antihypertensive Medication Initial Daily Dose, mg No. of Doses per Day

Target Dose in RCTs Reviewed, mg

ACE inhibitors Captopril Enalapril Lisinopril 50 5 10 150-200 20 40 2 1-2 1 Angiotensin receptor blockers

Eprosartan Candesartan Losartan Valsartan Irbesartan 400 4 50 40-80 75 600-800 12-32 100 160-320 300 1-2 1 1-2 1 1

β-Blockers β-Blockers Atenolol Metoprolol 25-50 50 100 100-200 1 1-2 Calcium channel blockers

Amlodipine Diltiazem extended release Nitrendipine 2.5 120-180 10 10 360 20 1 1 1-2

Thiazide-type diuretics Bendroflumethiazide Chlorthalidone Hydrochlorothiazide Indapamide 5 12.5 12.5-25 1.25 10 12.5-25 25-100a 1.25-2.5 1 1 1-2 1

James et al. JAMA doi:10.1001/jama.2013.2844270

Abbreviations: ACE, angiotensin-converting enzyme; RCT, randomized controlled trial. aCurrent recommended evidence-based dose that balances efficacy and safety is 25-50 mg daily.

Chiến lược điều trị: Khuyến cáo 9 Algorithm 1

aACEIs and ARBs should not be used in combination James et al. JAMA doi:10.1001/jama.2013.284427

Chiến lược điều trị: Khuyến cáo 9 Algorithm 1

aACEIs and ARBs should not be used in combination James et al. JAMA doi:10.1001/jama.2013.284427

Chiến lược điều trị: Khuyến cáo 9 Algorithm 2

bIf BP fails to be maintained at goal, reenter the algorithm where appropriate based on the individual therapeutic plan. James et al. JAMA doi:10.1001/jama.2013.284427

Chiến lược điều trị: Khuyến cáo 9 Algorithm 2

bIf BP fails to be maintained at goal, reenter the algorithm where appropriate based on the individual therapeutic plan. James et al. JAMA doi:10.1001/jama.2013.284427

Biện pháp điều trị THA ngoài thuốc theo JNC 8 ?

• Thay đổi lối sống:

– Giảm ăn muối – Giảm cân nặng – Ăn :tăng trái cây và rau xanh; giảm chất béo – Ăn :tăng trái cây và rau xanh; giảm chất béo – Giảm uống rượu – Tăng hoạt động thể lực – Ngưng hút thuốc

Vấn đề tuân thủ điều trị ? JNC 8

• Treatment adherence and medication costs were

thought to be beyond the scope of this review, but the panel acknowledges the importance of both issues. • Treatment adherence based on observational data (not

RCTs) to make treatment decisions RCTs) to make treatment decisions

Tuân trị thuốc điều trị THA

“Drugs don’t work in patients who don’t take them.”

– C. Everett Koop

 Tỷ lệ tuân thủ điều trị trong các bệnh mạn tính như

THA chỉ khoãng 30% [1]

 WHO ước lượng mức độ BN tuân trị THA thay đổi

từ 50-70% và cho rằng kém tuân trị điều trị là nguyên nhân quan trọng nhất trong việc không kiểm soát được HA [2]

1. Dezii CM. Manag Care 2000, 9:7–12. 2. WHO; 2003. Chapter XIII, 108-113

Tóm tắt



JNC8 2014 tập trung 3 lĩnh vực ưu tiên trong điều trị

1 Ngưỡng HA khởi trị

2) HA mục tiêu

 Ban soạn thảo đề ra mức HA mục tiêu ít ràng buộc hơn so với JNC VII trên bệnh nhân cao tuổi( từ 140/90 mmHg đến 150/90 mmHg) và bệnh nhân <60 tuổi có bệnh thận mạn và tiểu đường( từ 130/80 mmHg đến 140/90 mmHg)

 Đây là hướng dẫn duy nhất dùng mốc 60 tuổi làm điểm cắt( cut-off point) cho khởi trị và mục

tiêu điều trị

3) Các nhóm hạ áp khác nhau cho các nhóm bệnh nhân khác nhau 3) Các nhóm hạ áp khác nhau cho các nhóm bệnh nhân khác nhau

 Lợi tiểu thiazide vẫn tiếp tục là lựa chọn hàng đầu nhưng những nhóm khác bao gồm CCBs

cũng được khuyế cáo lựa chọn first-line

 BB không còn là lựa chọn hàng thứ nhất

 CCBs bây giờ là lựa chọn đầu tay mọi đối tượng trừ bệnh thận mạn dưới 75 tuổi

 Điều chỉnh lối sống vẫn tiếp tục được nhấn mạnh

James et al. JAMA doi:10.1001/jama.2013.284427