Khóa luận tốt nghiệp ngành Dược học: Khảo sát biến cố bất lợi trên huyết học liên quan đến Linezolid trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

PHAN QUỐC ANH

KHẢO SÁT BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN HUYẾT HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LINEZOLID TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

HÀ NỘI - 2023

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

PHAN QUỐC ANH

KHẢO SÁT BIẾN CỐ BẤT LỢI TRÊN HUYẾT HỌC LIÊN QUAN ĐẾN LINEZOLID TRÊN BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

(NGÀNH DƯỢC HỌC)

KHÓA:

QH.2018.Y

NGƯỜI HƯỚNG DẪN:

1. TS. NGUYỄN THỊ HỒNG HÀ

2 Ths.DS. PHẠM THU HÀ

HÀ NỘI - 2023

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới TS. Nguyễn Thị Hồng Hà, Trưởng

Khoa Dược Bệnh viện Nhi Trung ương, người cô, người hướng dẫn đã luôn sát sao

và định hướng cho tôi từ những ngày đầu làm khóa luận, cô đã tạo điều kiện giúp tôi trong cả quá trình thực tập và cả quá trình hoàn thành khóa luận này.

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ths.DS. Phạm Thu Hà, Phó Trưởng Khoa Dược

Bệnh viện Nhi Trung ương, là người trực tiếp hướng dẫn trong suốt quá trình lấy và xử lý số liệu và hoàn thiện đề tài. Cô luôn tạo điều kiện và động viên và chỉ bảo tôi

trong những lúc khó khăn để tôi có thể hoàn thành khóa luận.

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến DS. Trần Nhật Minh, Dược sĩ lâm sàng Bệnh viện

Nhi Trung ương đã luôn hỗ trợ, chỉ bảo tôi, giúp tôi học được những kiến thức mới và áp dụng trong quá trình hoàn thành khóa luận.

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến các thầy cô bộ môn Dược Lâm Sàng,

Trường Đại Học Y Dược, Đại Học Quốc Gia Hà Nội, đã tạo điều cho tôi được để

thực hiện và hoàn thành khóa luận này.

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn đến những người bạn đã luôn chân thành giúp đỡ

tôi, luôn là động lực để tôi cố gắng phát triển, học tập và thực hiện đề tài.

Hà Nội, ngày 23 tháng 5 năm 2023

Sinh viên

Phan Quốc Anh

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

TIẾNG ANH TIẾNG VIỆT KÝ TỰ

HGB

Hemoglobin Platelet Hemoglobin Tiểu cầu PLT

Neutrophil Bạch cầu hạt NEUT

Tụ cầu vàng kháng methicillin-resistant S.aureus MRSA

Selective serotonin reuptake methicillin Ức chế tái hấp thu chọn lọc SSRI inhibitors serotonin

Monoamin oxidase MAO

Chloramphenicol- florfenicol Kháng chloramphenicol Cfr resistance florfenicol

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1. Liều chỉ định của linezolid trên đối tượng trẻ em ...................................... 7

Bảng 1.2. Tổng quan tác dụng không mong muốn liên quan đến linezolid trên đối

tượng bệnh nhân nhi .................................................................................................... 8

Bảng 1.3. Tác dụng không mong muốn liên quan đến linezolid trên đối tượng bệnh

nhân nhi trong thử nghiệm lâm sàng Pha III [27] ....................................................... 9

Bảng 1.4. Gen và các biểu hiện liên quan tới các độc tính gây ra bởi linezolid ....... 12

Bảng 1.5. Tiêu chí đánh giá thiếu máu trên mỗi đối tượng theo WHO [55] ............ 13

Bảng 1.6. Tiêu chuẩn xác định mức độ nặng của biến cố giảm tiểu cầu, thiếu máu và

giảm bạch cầu hạt CTCAE ........................................................................................ 14

Bảng 2.1. Ngưỡng bình thường dưới của khoảng tham chiếu xét nghiệm tại Bệnh viện Nhi Trung ương ......................................................................................................... 19

Bảng 2.2. Tiêu chuẩn xác định mức độ nặng của biến cố giảm tiểu cầu và thiếu máu

(CTCAE) ................................................................................................................... 20

Bảng 3.1. Đặc điểm chung mẫu bệnh nhân nghiên cứu ............................................ 23

Bảng 3.2. Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu .............. 24

Bảng 3.3. Đặc điểm sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu ........................ 25

Bảng 3.4. Đặc điểm chung của mẫu bệnh nhân sử dụng linezolid theo nhóm đánh giá

................................................................................................................................... 26

Bảng 3.5. Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng trên các nhóm đánh giá biến cố ............. 27

Bảng 3.6. Đặc điểm về sử dụng thuốc của tùng nhóm đánh giá biến cố .................. 28

Bảng 3.7. Đặc điểm về biến cố bất lợi trên nhóm bệnh nhân đánh giá .................... 29

Bảng 3.8. Mức độ nặng của các trường hợp xảy ra biến cố ...................................... 30

Bảng 3.9. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố giảm tiểu cầu ......................... 33

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1. Cấu tạo hóa học của linezolid ..................................................................... 2

Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của linezolid [7] ............................................................... 3

Hình 1.3. Con đường chuyển hóa của linezolid .......................................................... 5

Hình 1.4. Cơ chế tác dụng và đề kháng của vi khuẩn linezolid [18] .......................... 6

Hình 1.5. Một số con đường tác động của thuốc gây suy giảm tiểu cầu [44] ........... 11

Hình 2.1. Sơ đồ phương pháp thu thập dữ liệu ......................................................... 18

Hình 3.1. Thời gian khởi phát 3 biến cố trên huyết học liên quan đến linezolid ...... 30

Hình 3.2. Mức độ biến cố giảm tiểu cầu ................................................................... 31

Hình 3.3. Mức độ biến cố thiếu máu trên bệnh nhân ................................................ 31

Hình 3.4. Mức độ biến cố giảm bạch cầu hạt trên bệnh nhân ................................... 32

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1 Chương 1 – TỔNG QUAN .......................................................................................2

1.1. Kháng sinh Linezolid .....................................................................................2 1.1.1 Tổng quan về linezolid .............................................................................. 2

1.1.2. Công thức hóa học .................................................................................... 2

1.1.3. Cơ chế tác dụng của linezolid .................................................................. 3 1.1.4. Dược động học của linezolid .................................................................... 4

1.1.5. Đề kháng linezolid của vi khuẩn .............................................................. 5

1.1.6. Chỉ định, liều dùng, cách dùng của linezolid ........................................... 6

1.2. Tổng quan về độc tính của linezolid .............................................................7

1.3. Tổng quan về biến cố trên huyết học của linezolid ...................................10 1.3.1. Biến cố trên huyết học do linezolid ........................................................ 10 1.3.2. Tỉ lệ biến cố liên quan đến huyết học trên bệnh nhân nhi ...................... 10

1.3.3. Cơ chế gây biến cố huyết học của linezolid ........................................... 10

1.3.4. Thời gian khởi phát biến cố trên huyết học ............................................ 11

1.3.5. Những yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố trên huyết học ................. 12

1.3.6. Tiêu chuẩn đánh giá biến cố huyết học trên bệnh nhân nhi trên thế

giới .................................................................................................................... 13

1.3.7. Thang đánh giá biến cố trên huyết học .................................................. 13

1.3.8. Tình hình nghiên cứu biến cố trên huyết học do linezolid trên lâm sàng

tại Việt Nam ..................................................................................................... 15

1.4. Đối tượng nghiên cứu là trẻ em ..................................................................15

CHƯƠNG 2 – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................17

2.1. Đối tượng nghiên cứu ..................................................................................17 2.2. Phương pháp nghiên cứu ............................................................................17 2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ................................................................................ 17

2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ........................................................ 17

2.3. Phương pháp thu thập dữ liệu ....................................................................18 2.4. Định nghĩa và một số quy ước nghiên cứu ................................................19 2.4.1. Quy ước về ngưỡng tham chiếu xét nghiệm huyết học .......................... 19 2.4.2. Quy ước về tiêu chí đánh giá biến cố giảm tiểu cầu, thiếu máu và giảm bạch cầu hạt ...................................................................................................... 20 2.4.3. Quy ước về thang đánh giá mức độ các biến cố ..................................... 20

2.5. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu .................................................................21

2.5.1. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu mục tiêu 1 ........................................... 21

2.5.2. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu mục tiêu 2 ........................................... 21

2.6. Xử lý dữ liệu .................................................................................................22

Chương 3 – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................................23

3.1. Khảo sát biến cố trên huyết học của linezolid của bệnh nhân khám và điều

trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn từ 1/6/2022 đến 31/12/2022 23 3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ......................... 23 3.1.2. Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu ........... 24

3.1.3. Đặc điểm sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu ...................... 25

3.1.4. Đặc điểm chung của mẫu bệnh nhân trong các nhóm đánh giá biến cố 26 3.1.5. Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng trên các nhóm đánh giá biến cố ........... 27

3.1.6. Đặc điểm về sử dụng thuốc của từng nhóm đánh giá biến cố ................ 28

3.1.7. Đặc điểm về biến cố bất lợi trên huyết học trong các nhóm đánh giá ... 29

3.1.8. Đặc điểm mức độ nặng của các trường hợp xảy ra biến cố ................... 30

3.2. Phân tích các yếu tố có liên quan đến các biến cố trên huyết học liên quan

đến linezolid trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ

1/6/2022 đến 31/12/2022 ..........................................................................................32

Chương 4 – BÀN LUẬN .........................................................................................35

4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ...........................35 4.1.1 Đặc điểm chung về nhân khẩu học của bệnh nhân ................................. 35

4.1.2. Đặc điểm chung về chỉ định, thời gian điều trị, thời gian sử dụng, kết

quả điều trị ........................................................................................................ 36

4.1.3. Đặc điểm về các xét nghiệm lâm sàng trước khi sử dụng linezolid ....... 36

4.1.4. Đặc điểm về sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu ................. 37

4.1.5. Đặc điểm về biến cố bất lợi trên huyết học trong các nhóm bệnh nhân 38

4.2. Đánh giá các yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố trên huyết học ........40

4.3. Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu ..............................................41 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ....................................................................................43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ

Việc sử dụng kháng sinh quá mức và không hợp lý hiện nay đã dẫn đến sự gia tăng các trường hợp nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt là các trường hợp nhiễm khuẩn bệnh

viện do các vi khuẩn đa kháng. Trong số các chủng vi khuẩn đa kháng, S.aureus

kháng methicilin (MRSA) và Enterococcus kháng vancomycin là những vi khuẩn

Gram (+) kháng kháng sinh điển hình [1]. Những trường hợp nhiễm khuẩn này thường gây ra các hậu quả nghiêm trọng và khó điều trị, với tỉ lệ biến chứng và tử vong cao, và đang trở thành thách thức lớn đối với các chuyên gia y tế [1].

Ngoài vancomycin, trong những năm gần đây kháng sinh nhóm oxazolidinon, đại diện là linezolid cũng được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng điều trị những loại vi

khuẩn Gram (+) hiếu khí bao gồm Enterococci kháng vancomycin và Staphylococcus

aureus kháng methicilin [2]. Mặc dù ngày càng được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng,

những các báo cáo về biến cố bất lợi nói chung và biến cố bất lợi trên huyết học nói riêng

vẫn còn rất hạn chế. Với các biến cố trên huyết học ở trẻ em, mặc dù là một tác dụng

không mong muốn nghiêm trọng của linezolid, nhưng tại Việt Nam, chưa có nhiều

nghiên cứu phân tích đặc điểm xuất hiện biến cố này và các yếu tố làm tăng nguy cơ xuất

hiện biến cố này trên trẻ em. Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, dữ liệu báo cáo phản ứng

có hại của thuốc cho thấy số lượng báo cáo liên quan đến linezolid còn rất hạn chế (2

báo cáo trong khoảng thời gian từ năm 2018-2022), và đều là báo cáo liên quan đến phản

ứng phản vệ [3]. Trong điều kiện linezolid ngày càng được sử dụng nhiều hơn, các kết

quả của nghiên cứu sẽ đóng vai trò quan trọng trong thực hành sử dụng linezolid trên trẻ

em, từ đó giảm thiểu độc tính, tăng tính an toàn cho bệnh nhân.

Từ những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài “Khảo sát biến cố bất lợi trên

huyết học liên quan đến linezolid trên bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương” với 2 mục tiêu:

1. Khảo sát các biến cố trên huyết học của linezolid của bệnh nhân khám và điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn từ 1/6/2022 đến 31/12/2022.

2. Bước đầu phân tích các yếu tố nguy cơ có liên quan đến các biến cố trên huyết học liên quan đến linezolid trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương từ 1/6/2022 đến 31/12/2022.

1

Chương 1 – TỔNG QUAN

1.1. Kháng sinh Linezolid

1.1.1 Tổng quan về linezolid

Linezolid là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm oxazolidinone được cho phép sử

dụng trên đối tượng bệnh nhi bao gồm cả trên trẻ sơ sinh và sinh non. Vào năm 2002,

Linezolid được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt điều trị trên bệnh nhân nhi với một số chỉ định như nhiễm trùng da, nhiễm phổi cộng đồng và bệnh viện, nhiễm Entorococcus faecium kháng vancomycin, và một số chỉ

định khác [4,5]. Mặc dù vậy, nhưng linezolid vẫn được chỉ định rộng rãi bởi sinh khả dụng đường uống cao và được sử dụng trong nhiều chỉ định điều trị vi khuẩn đa kháng

thuốc. Ưu điểm của linezolid so với kháng sinh glycopeptide gồm hiệu quả lâm sàng

và hiệu quả vi sinh, khả năng đi vào mô tốt hơn và không có yêu cầu giám sát điều

trị quá chặt chẽ. Linezolid có tác dụng phụ thấp hơn so với kháng sinh glycopeptide

[6]. Tuy nhiên, linezolid có được báo cáo là gây tác hại nghiêm trọng ảnh hưởng như

bệnh thần kinh, tăng men gan và suy tủy, bao gồm giảm tiểu cầu và thiếu máu [7,8].

Dữ liệu nghiên cứu về độc tính của linezolid chủ yếu là trên đối tượng bệnh nhân là

người lớn, vẫn còn rất ít những nghiên cứu có ý nghĩa lâm sàng về tác hại của linezolid

trên đối tượng bệnh nhân nhi.

1.1.2. Công thức hóa học

Hình 1.1. Cấu tạo hóa học của linezolid

Linezolid có nhân là gốc oxazolidinone, bao gồm các gốc 1,3-oxazolidin-2- on, nhóm aryl ở vị trí 3 và nhóm S-acylaminomethyl ở vị trí 5. Các nghiên cứu về

mối quan hệ cấu trúc-hoạt động trên oxazolidinones chỉ ra rằng nhóm N-aryl và cấu

hình 5-S ảnh hưởng đến dược lực của thuốc. Nhóm 5-acylaminomethyl là tác nhân

2

dược lý chính. Nhóm rút điện tử trong aryl vòng đã được hiển thị để tăng hoạt động.

Sản phẩm thay thế bổ sung trên vòng thơm gần không ảnh hưởng đến khả năng kháng khuẩn hoạt tính nhưng có thể thay đổi độ tan và dược động học của linezolid [6].

1.1.3. Cơ chế tác dụng của linezolid

Linezolid có khả năng ức chế các vi khuẩn nhạy cảm: Gram-dương hiếu khí:

Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococci nhóm C, G [9].

Linezolid có khả năng ngăn chặn sử tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách liên kết với rRNA trên hai tiểu đơn vị 23S và 50S của ribosome [6]. Trong đó,

linezolid ức chế sự hình thành phức hợp đầu của quá trình tổng hợp phức hợp 70S từ

đó ngăn chặn quá trình tổng hợp protein, tác động đến quá trình nhân lên của vi khuẩn.

Các đột biến điểm trong 23S rRNA của vi khuẩn có thể dẫn đến kháng linezolid và

sự phát triển của Enterococcus faecium và Staphylococcus aureus kháng linezolid đã

được ghi nhận trong quá trình sử dụng lâm sàng.

Hình 1.2. Cơ chế tác dụng của linezolid [7]

Nhờ có vị trí liên kết đặc biệt, linezolid không bị đề kháng chéo cũng như không ảnh hưởng đến vị trí tác dụng của các kháng sinh ức chế tổng hợp protein của vi khuẩn khác như kháng sinh nhóm macrolid hay clindamycin. Cũng nhờ cơ chế này mà linezolid có thể ức chế sự tổng hợp các độc tố của tụ cầu và liên cầu khuẩn như coagulase, hemolysin và protein A, do đó làm giảm độc tính của các vi khuẩn này [6].

3

1.1.4. Dược động học của linezolid

Hấp thu và phân bố của linezolid

Linezolid được hấp thu nhanh chóng và hoàn toàn sau khi uống với sinh khả dụng

đường uống là 100 % [10,11]. Do vậy, có thể chuyển đường dùng từ tiêm sang uống với

các bệnh nhân có tình trạng ổn định. Sau khi uống, nồng độ thuốc tối đa có thể đạt được trong vòng 0,5-2 giờ. Có thể tăng nồng độ Cmax của linezolid bằng cách sử dụng cùng với bữa ăn có chứa nhiều chất béo, dù vậy giá trị AUC vẫn giữ nguyên [12].

Linezolid có khả năng liên kết với protein huyết tương với tỉ lệ khoảng 31%.

linezolid thấm tốt vào dịch ngoại bào ở tổ chức da, cơ, xương, mô mỡ, phế nang, dịch màng phổi [12]. Trong trường hợp nhiễm khuẩn da mô mềm, tỉ lệ thâm nhập vào dịch

viêm của linezolid có thể đạt tới 104% [13]. linezolid khi sử dụng đường truyền có

khả năng thâm nhập vào xương với tỉ lệ 47%, vào mô mỡ là 37% và 95% thâm nhập

vào cơ sau 30 phút truyền [14].

Chuyển hóa và thải trừ của linezolid

Linezolid có 2 con đường chuyển hóa chính, đó là chuyển hóa qua Lactam

(enzymatic) và Lactone (non- enzymatic). Qua con đường chuyển hóa bằng Lactam

sẽ tạo thành chất chuyển hóa trung gian PNU- 142300 và PNU 142586 với trường

hợp chuyển hóa qua con đường Lactone. Và cuối cùng 2 chất chuyển hóa trung gian

này sẽ chuyển hóa thành Lactam và Lactone (Hình 1.3). Ở 2 dạng chuyển hóa cuối

này được cho là không độc và sẽ được chuyển hóa qua phân. Ngoài ra linezolid cũng

có thể chuyển hóa thành dạng hydroxy- linezolid qua phản ứng oxy hóa và thải trừ ra

ngoài qua đường phân và nước tiểu [7]. Thời gian bán thải của linezolid là 4,5 đến

5,5 giờ trong trạng thái ổn định hoặc sau khi tiêm tĩnh mạch 1 liều đơn độc [15]. Với

những bệnh nhân suy thận hoặc có chỉ định lọc máu, linezolid đi qua 2 con đường

chuyển hóa này cao hơn 7 đến 8 lần so bệnh nhân có mức lọc cầu thận bình thường. Chính vì vậy, cần theo dõi nồng độ linezolid trên bệnh nhân tổn thương thân mức độ nặng [10].

4

Hình 1.3. Con đường chuyển hóa của linezolid

1.1.5. Đề kháng linezolid của vi khuẩn

Một số cơ chế của kháng linezolid bao gồm: đột biến gen mã hóa RNA

ribosome 23S (rRNA), thay đổi protein L3 và L4, và methyl hóa 23S rRNA bởi một

methylase là Cfr (kháng chloramphenicol- florfenicol) (Hình 1. 4). Cơ chế đề kháng

phổ biến nhất của vi khuẩn với linezolid là làm giảm khả năng gắn của linezolid vào

tiểu đơn vị 23S (đột biến G2576T). Một số cơ chế đề kháng của vi khuẩn có các biểu

hiện đột biến như: S.aureus, G2447U ; E.faecium, G2505A; Enterococcus faecalis,

G2576U, C2512U, G2513U và C2610G ; và trong E.coli là G2032A [16]. Chính vì

vậy, việc sử dụng linezolid một cách thận trọng là rất cần thiết để ngăn chặn sự xuất

hiện và phổ biến của các chủng đa kháng thuốc [17].

5

Hình 1.4. Cơ chế tác dụng và đề kháng của vi khuẩn linezolid [18]

Cấu phần A (Hình 1.4) thể hiện quá trình linezolid can thiệp vào việc định vị

aminoacyl RNA vận chuyển (tRNA) bằng cách tương tác với trung tâm peptidyl

transferase. Cấu phần B thể hiện domain V của RNA ribosome 23S (rRNA) liên quan đến đột biến đến kháng linezolid và vị trí A2503 - vị trí tác động của Cfr bằng phản

ứng methyl hóa và gây đột biến [18]. Đột biến ARN methyltransferase (được mã hóa

bởi cfr- chloramphenicol- florfenicol resistance) có khả năng lây lan trong các chủng

Staphylococcus bởi gen Cfr có khả năng chuyển giao giữa các plasmin, dẫn đến nguy

cơ vi khuẩn kháng thuốc [19].

1.1.6. Chỉ định, liều dùng, cách dùng của linezolid

Chỉ định

Linezolid được chỉ định để điều trị các bệnh nhiễm khuẩn da, mô mềm hoặc

nhiễm khuẩn đường hô hấp do vi khuẩn Gram dương gây ra [20,21].

- Nhiễm trùng đường hô hấp: Các chủng vi khuẩn như Staphylococcus aureus và Streptococcus pneumonia (nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn hô hấp); viêm phổi mắc phải cộng đồng bởi Staphylococcus pneumonia hoặc nhiễm tụ cầu vàng nhạy cảm methicillin.

- Nhiểm khuẩn da: Các trường hợp nhiễm khuẩn có biến chứng (loét bàn chân do đái tháo đường); Tụ cầu vàng kháng và nhạy cảm methicillin; các trường

6

hợp nhiễm khuẩn nhưng không có biến chứng gây ra bởi Staphylococcus

aureus nhạy cảm methicillin.

- Các trường hợp nhiễm khuẩn do Enterococcus faecium kháng vancomycin có

mắc kèm nhiễm khuẩn huyết.

Liều dùng, cách dùng

Đường dùng của linezolid đường uống/ truyền tĩnh mạch. Hiện nay, trong các tờ thông tin sản phẩm, không có khuyến cáo về hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận hoặc suy gan, trừ trường hợp lọc máu bởi 30% liều tải bị thải trừ trong quá trình

lọc máu [9]. Chính vì vậy, cần theo dõi nồng độ linezolid trong máu trong trường hợp bệnh nhân có chỉ định lọc máu. Thời gian chỉ định sử dụng linezolid khác nhau tùy

thuộc vào chỉ định nhưng thường được chỉ định từ 7 đến 14 ngày và không quá 28

ngày [22].

Bảng 1.1. Liều chỉ định của linezolid trên đối tượng trẻ em

Liều dùng Thời Cách Chỉ định gian dùng Trẻ <12 tuổi Trẻ ≥ 12 tuổi điều trị

Viêm Phổi Bệnh Viện Tiêm

truyền Viêm Phổi Cộng Đồng 10-14

tĩnh ngày 10mg/kg mỗi 400-600 mg Biến chứng nhiễm trùng mạch 8-12 giờ mỗi 12 giờ da và mô mềm (30-120

phút/ Enterococcus faecium 14-28 lần) kháng vancomycin ngày

1.2. Tổng quan về độc tính của linezolid

Nghiên cứu tổng quan hệ thống được thực hiện bởi Yi Shi và cộng sự vào năm 2022 trên 758 đối tượng bệnh nhân nhi cho thấy tần suất độc tính xảy ra trên đối tượng nhi nhiều nhất là các độc tính trên đường tiêu hóa (tiêu chảy, nôn, buồn nôn), phát ban [23–25]. Kết quả tương đồng với kết quả thử nghiệm lâm sàng pha III trên đối tượng là trẻ em , trong đó biến cố xuất hiện trên đường tiêu hóa chiếm đa số trên tổng số các biến

cố, trong khi biến cố phổ biến trên đối tượng bệnh nhân người lớn là tiêu chảy, buồn nôn và đau đầu [26,27]. Dù vậy, độc tính trên đường tiêu hóa không dẫn đến quyết định dừng

7

điều trị cho bệnh nhân [25,28]. Điều trị bằng linezolid kéo dài có thể tăng nguy cơ tác

dụng phụ nghiêm trọng, bao gồm độc tính về huyết học, bệnh thần kinh ngoại vi và nhiễm toan lactate, vì linezolid can thiệp vào ty thể đường trao đổi chất [5]. Chính vì

vậy, cần phải thiết lập quy trình theo dõi những bệnh nhân được chỉ định điều trị dài

ngày bằng linezolid bao gồm cả yếu tố tuổi khi bắt đầu điều trị cho bệnh nhân [29].

Bảng 1.2. Tổng quan tác dụng không mong muốn liên quan đến linezolid trên

đối tượng bệnh nhân nhi

Biến cố Tỉ Lệ % 95% CI

Tổng số biến cố 1.64% - 36.52% 8.91

0.43% - 0.81% Tiêu chảy 2.24

0.99% - 4.17% Nôn 2.05

1.00% - 2.93% Ban đỏ 1.72

0.23% - 3.91% Buồn nôn 0.96

0.05% - 8.47% Giảm tiểu cầu 0.68

0.03% - 9.23% Tổn thương gan 0.51

0.01% - 5.74% Phân lỏng 0.30

0.01% - 4.75% Đau bụng 0.23

0.00% - 9.28% Giảm bạch cầu 0.21

0.00% - 5.78% Thiếu máu 0.16

8

Bảng 1.3. Tác dụng không mong muốn liên quan đến linezolid trên đối tượng

bệnh nhân nhi trong thử nghiệm lâm sàng Pha III [27]

Tỉ lệ % (n=215) Biến Cố

Tiêu Chảy 10.8

Nôn 9.4

Thiếu máu 5.6

Giảm Tiểu Cầu 4.7

Phân Lỏng 2.3

Buồn nôn 1.9

Đau Đầu 0.9

Nhiễm toan lactic cũng là một biến cố hiếm gặp liên quan đến linezolid [30]

và được báo cáo lần đầu vào 2003 bởi Apodaca và cộng sự [31]. Biến cố nhiễm toan

lactic được quy ước khi bệnh nhân có pH máu< 7.35 và nồng độ lactace trong máu >

5mmol/L [32]. Những trường hợp điều trị linezolid dài ngày (trên 6 tuần) được đánh

giá là yếu tố nguy cơ dẫn đến biến cố nhiễm toan lactic [33]. Mặc dù nhiễm toan

lactic cũng là một trong những biến cố hiếm gặp liên quan đến linezolid nhưng tỉ lệ

tử vong khá cao [34]. Chính vì vậy,biến cố này rất cần được đánh giá nhiều hơn trong

tương lai [30].

Hội chứng serotonin cũng là một biến cố liên quan đến linezolid khi sử dụng đồng với các thuốc chống trầm cảm (SSRI) [35]. Cơ chế của biến cố này là do tương

tác thuốc bởi linezolid là thuốc ức chế thuận nghịch không chọn lọc monoamin

oxidase (MAO) [36]. Hội chứng serotonin thể nhẹ có các triệu chứng như nhịp tim nhanh, run rẩy, toát mồ hôi, giãn đồng tử, co giật, bồn chồn hoặc tăng phản xạ toàn thân. Khi ở thể nặng, bênh nhân có thể gặp các triệu chứng như tăng huyết áp, tăng thân nhiệt, tăng nhu động ruột, rung giật ở tứ chi, rung giật ở mắt, kích động,.. [37].

9

1.3. Tổng quan về biến cố trên huyết học của linezolid

1.3.1. Biến cố trên huyết học do linezolid

Suy tủy xương là tình trạng trong đó hoạt động của tủy xương bị suy giảm,

dẫn đến suy giảm số lượng tế bào hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu trong máu ngoại vi.

linezolid có thể gây ra tình trạng suy tủy xương và suy tủy xương được coi là 1 độc

tính của linezolid. Khi suy tủy nặng, biến cố được gọi là thoái hóa tủy. Biến cố rối loạn huyết học quan trọng nhất do linezolid là biến cố thiếu máu và suy giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu hạt [38]. Định nghĩa của suy giảm tiểu cầu, giảm hemoglobin và

giảm bạch cầu hạt do suy tủy trong những trường hợp gây ra bởi độc tính suy tủy là sự giảm từ 25 đến 30% số lượng tiểu cầu và hemoglobin và bạch cầu hạt không rõ

nguyên nhân [39,40]. Tỉ lệ biến cố suy tủy xương có liên quan đến liều dùng linezolid,

cụ thể liều càng thấp thì tỉ lệ gặp biến cố càng nhỏ [41]. Chính vì vậy, cần kết hợp

giữa liều cao (1200mg mỗi ngày) ở liều khởi đầu và liều thấp (300-600 mg mỗi ngày)

ở giai đoạn duy trì kết hợp với theo dõi đồng độ linezolid trong máu nhằm giảm thiểu

tỉ lệ xuất hiện biến cố và tăng khả năng điều trị [41].

1.3.2. Tỉ lệ biến cố liên quan đến huyết học trên bệnh nhân nhi

Nghiên cứu tổng quan được thực hiện bởi Hideo Kato và cộng sự đánh giá

trên tổng số 969 bệnh nhân nhi tập trung phân tích tỉ lệ trẻ gặp biến cố giảm tiểu cầu

và biến cố thiếu máu lần lượt là 9% và 4% trên tổng số bệnh nhân đưa vào nghiên

cứu [42]. Các nghiên cứu độc tính trên động vật và thử nghiệm tiền lâm sàng chứng

minh rằng suy tủy xương do linezolid là độc tính phụ thuộc vào thời gian và liều

dùng, đồng thời là độc tính có hồi phục [43]. Chính vì vậy, nếu bệnh nhân có biến cố

trên huyết học nặng hơn thì có thể cân nhắc ngừng điều trị bằng linezolid [22]. Tỉ lệ

độc tính gây suy tủy xảy ra trên trẻ em được đánh giá là thấp hơn người lớn và đa

phần những trường hợp suy tủy ở trẻ là mức độ nhẹ và trung bình. Hiện tại, ít có các nghiên cứu sử dụng linezolid dài ngày (>28 ngày) trên trẻ em không thể đánh giá hết được khả năng gây suy tủy trên đối tượng bệnh nhân nhi [25].

1.3.3. Cơ chế gây biến cố huyết học của linezolid

Theo một nghiên cứu liên quan đến độc tính của thuốc gây suy giảm tiểu cầu, độc tính của thuốc có thể gây ức chế tủy xương hoặc suy giảm megakaryocyte chọn lọc, bao gồm khả năng ức chế sự trưởng thành và tăng sinh của tế bào gốc, làm giảm

khả năng giải phóng tiểu cầu từ megakaryocytes hoặc giảm khả năng sống sót của tiểu cầu trong máu ngoại vi (Hình 1.5) [44]. Cơ chế gây suy tủy của linezolid vẫn

10

chưa được biết một cách rõ ràng. Một số nghiên cứu gợi ý rằng linezolid không có

tác dụng trực tiếp trên sự phá hủy tiểu cầu, mà là gây ra giảm tiểu cầu thông qua ức chế giải phóng tiểu cầu từ megakaryocytes trưởng thành, đó là bước cuối cùng trong

tiểu cầu quá trình sản xuất tiểu cầu [45].

Hình 1.5. Một số con đường tác động của thuốc gây suy giảm tiểu cầu [44]

Ngoài ra, cơ chế gây thiếu máu do độc tính của linezolid được cho là do cơ

chế gây ức chế hô hấp của ty thể thông qua ức chế tổng hợp protein của ty thể, tương

tự với chloramphenicol, mặc dù vị trí liên kết ribosome của linezolid và

chloramphenicol là khác nhau, nhưng đều gây ức chế tổng hợp protein [46].

1.3.4. Thời gian khởi phát biến cố trên huyết học

Biến cố giảm tiểu cầu xảy ra phần lớn trong 10 ngày đầu tiên sau khi tiếp nhận

điều trị bằng linezolid [39]. Trên lâm sàng, độc tính liên quan đến huyết học gây ra

bởi linezolid thường nhẹ, và có thể hồi phục được, và hầu hết độc tính này thường sẽ xuất hiện trên bệnh nhân có chỉ định sử dụng linezolid dài ngày (hơn 14 ngày) [40]. Biến cố giảm tiểu cầu và giảm hemoglobin có thể hồi phục được trong 1 đến 3 tuần sau khi ngừng điều trị linezolid [47]. Mặc dù độc tính liên quan đến huyết học đều đã được ghi nhân trong các nghiên cứu lâm sàng với tỉ lệ biến cố thấp, nhưng với đối tượng trẻ em còn hạn chế bởi các nghiên cứu trên đối tượng trẻ em được chỉ định linezolid dài ngày ít được thực hiện.

11

1.3.5. Những yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố trên huyết học

Những yếu tố nguy cơ có liên quan đến biến cố suy giảm tiểu cầu của linezolid

bao gồm:

+ Suy giảm chức năng thận [48-50];

+ Bệnh nhân tiếp nhận chỉ định lọc máu [49];

+ Thời gian điều trị linezolid [49];

+ Nồng độ đáy của linezolid trong máu (> 8 mg/L) [51].

Mặt khác, thời gian tiếp nhận điều trị bằng linezolid cũng là một yếu tố nguy

cơ ảnh hướng đến biến cố thiếu máu ở người bệnh [49,52]. Trong đó, nhóm bệnh nhân được chỉ định sử dụng linezolid lớn hơn 14 ngày (15-21 ngày và lớn hơn 22

ngày) có tỉ lệ gặp biến chứng thiếu máu cao hơn nhiều so với nhóm bệnh nhân được

chỉ định điều trị bằng linezolid dưới 7 ngày [51]. Mặc dù vậy, những nghiên cứu về

các yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố suy tủy xương do linezolid trên đối tượng

bệnh nhân nhi còn rất hạn chế.

Ngoài ra, một số yếu tố nguy cơ gây ra biến cố liên quan đến gen, gây tăng

khả năng mắc độc tính cho bệnh nhân chỉ định sử dụng linezolid [7].

Bảng 1.4. Gen và các biểu hiện liên quan tới các độc tính gây ra bởi linezolid

ADR Gene Dấu ấn sinh học Vai trò của linezolid

Giảm tiểu cầu Không trực tiếp Hbb, Alas2, Cde25b GATA-1, NF-E2, Bcl-2, glycoprotein 1b/IX

Thiếu máu Không trực tiếp ALAS, ABCB7, đột biến mtDNA Hbb, Alas2, Cdc25b

Trực tiếp Toan Lactic Đa hình ti thể A2706G Đa hình ti thể A2706G

Đột biến mtDNA Trực tiếp và không trực tiếp Viêm thần kinh thị giác

MKI67, SLC22A8 Không trực tiếp Giảm MKI67, SLC22A8 Thần kinh ngoại biên

12

1.3.6. Tiêu chuẩn đánh giá biến cố huyết học trên bệnh nhân nhi trên thế giới

Suy tủy xương là tình trạng bệnh lý khiến tủy xương không sản sinh được đầy đủ các dòng tế bào từ tế bào gốc tạo máu dẫn đến giảm hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu

trong máu ngoại biên. Tùy thuộc vào nghiên cứu mà mỗi nghiên cứu có quy ước và

quy chuẩn đánh giá theo dõi khác nhau.

Định nghĩa giảm tiểu cầu liên quan linezolid trên trẻ em trong các nghiên cứu trên thế giới được định nghĩa là số lượng tiểu cầu nhỏ hơn 100.000 G/L, 140.000 G/L, 150.000 G/L, hoặc 170.000 G/L đối với những bệnh nhân suy giảm mức lọc cầu thận,

hoặc số lượng tiểu cầu giảm 25% đến 30% so với ngưỡng tiểu cầu ban đầu [8,39,53,54]

Theo tiêu chuẩn của WHO, trẻ được đánh giá mức độ thiếu máu, độ nặng nhẹ

(bảng 1.5) theo nhóm tuổi, phụ nữ có thai hoặc không có thai theo chỉ số HGB (G/L),

hoặc giảm HGB < 30% so với ngưỡng HGB ban đầu [55].

Bảng 1.5. Tiêu chí đánh giá thiếu máu trên mỗi đối tượng theo WHO [55]

Nhóm Tuổi Đánh Giá Thiếu Máu

Trẻ từ 6-59 tháng tuổi HGB <110 G/L

Trẻ 5-11 tuổi HGB <115 G/L

Trẻ từ 12-14 tuổi và trẻ nữ từ 15 đến 18 tuổi HGB <120 G/L

Trẻ nam từ 15 đến 18 tuổi HGB <130 G/L

Tiểu chuẩn đánh giá biến cố giảm bạch cầu hạt trên bệnh nhân nhi phụ thuốc

vào quy ước nghiên cứu trên thế giới như chỉ số xét nghiệm NEUT < 1.5 G/L, hoặc

giảm < 50% ngưỡng giới hạn dưới trước khi sử dụng linezolid [56,57].

1.3.7. Thang đánh giá biến cố trên huyết học

Mức độ của các biến cố thông thường nói chung và biến cố suy tủy xương nói riêng sẽ được đánh giá bằng thang CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) của Viện Ung Thư Hoa Kỳ. Tiền thân của thang CTCAE là thang Common Toxicity Criteria (CTC), được giới thiệu lần đầu vào năm 1998, thang CTC

ban đầu được sử dụng để đánh giá các biến cố bất lợi trên các thuốc điều trị ung thư, sau đó vào năm 2009, thang CTCAE được giới thiệu và hiện giờ đã được cập nhật

13

lên phiên bản thứ 5, ngoài khả năng đánh giá các biến cố bất lợi trên thuốc điều trị

ung thư, hiện nay thang CTCAE cũng được sử dụng để đánh giá các biến cố bất lợi trên các thuốc có mục đích chỉ định khác.

Trên thế giới, có rất nhiều các nghiên cứu đã sử dụng thang CTCAE để đánh

giá mức độ của các biến cố bất lợi do linezolid trên đối tượng bệnh nhân nhi [58,59].

Tại Việt Nam, nghiên cứu về độc tính của linezolid còn rất nhiều hạn chế. Dù vậy, nghiên cứu của Trần Lê Vương Đại và cộng sự (2021) đã đánh giá biến cố suy giảm tiểu cầu qua dữ liệu xét nghiệm huyết học tại Bệnh Viện Bạch Mai và sử dụng

thang CTCAE của Viện Ung Thư Hoa Kỳ để đánh giá mức độ của biến cố [60].

Bảng 1.6. Tiêu chuẩn xác định mức độ nặng của biến cố giảm tiểu cầu, thiếu

máu và giảm bạch cầu hạt CTCAE

Biến cố Mức độ 1 Mức độ 2 Mức độ 3 Mức độ 4 Mức độ 5

PLT: <

ngưỡng PLT: < PLT:< PLT:< bình Giảm 75.000 – 50.000 – - 25.000 G/L thường tiểu cầu 50.000 G/L 25.000 G/L dưới –

75.000 G/L

HGB: <

HGB: < 80 ngưỡng Biến chứng bình HGB: <100 G/L; có chỉ Thiếu máu nguy hiểm Tử vong thường – 80 G/L định truyền tính mạng máu dưới – 100

G/L

NEUT < 0,5 G/L NEUT < 1,5 - 1,0 G/L NEUT < 1,0 - 0,5 G/L Giảm bạch cầu hạt NEUT < ngưỡng bình thường

dưới - 1,5

G/L

14

1.3.8. Tình hình nghiên cứu biến cố trên huyết học do linezolid trên lâm sàng tại

Việt Nam

Tại Việt Nam, các nghiên cứu về tác dụng không mong muốn do linezolid nói

chung và độc tính suy tủy xương liên quan đến linezolid nói riêng còn rất hạn chế và

hầu hết được thực hiện trên đối tượng bệnh nhân là người lớn. Nghiên cứu của Trần

Lê Vương Đại và cộng sự (2021) đã có những mô tả ban đầu về những đặc điểm của đối tượng bệnh nhân mắc biến cố suy giảm tiểu cầu thông qua hoạt động tầm soát kết quả xét nghiệm huyết học của Bệnh viện Bạch Mai (2019) [60]. Trong đó, tỉ lệ bệnh

nhân mắc biến cố suy giảm tiểu cầu là 146 trường hợp, chiếm 6,7% - cao hơn so với tỉ lệ các thử nghiệm lâm sàng pha III (2,4%) [43]. Ngoài ra, các nghiên cứu của Võ

Thị Thùy (2021) tại Bệnh viện Thanh Nhàn, Đoàn Thị Phương (2016) tại Bệnh viện

Bạch Mai, Phạm Hương Giang (2021) tại Bệnh viện Bạch Mai đã có những bước đầu

mô tả biến cố suy tủy xương thông qua biến cố giảm tiểu cầu và giảm hemoglobin

[61-63]. Trong đó, tỉ lệ biến cố giảm tiểu cầu và thiếu máu trong nghiên cứu của Võ

Thị Thùy lần lượt là 25% và 12%, trong nghiên cứu của Đoàn Thị Phương là 25.4%

và 50,5%, nghiên cứu của Phạm Hương Giang là 14,5% và 3,9%. Sự khác nhau giữa

kết quả của các nghiên cứu có thể được giải thích bằng quy ước đánh giá suy giảm

tiểu cầu và thiếu máu, nghiên cứu của Trần Lê Vương Đại và cộng sự (2021) quy ước

mức giảm tiểu cầu < 150.000 G/L trong khi đó, nghiên cứu của Đoàn Thị Phương

(2016) và Võ Thị Thùy (2021) quy ước mức đánh giá giảm tiểu cầu là tiểu cầu

<100.000 G/L.

1.4. Đối tượng nghiên cứu là trẻ em

Trẻ em có cấu tạo và chức năng sinh lý khác biệt so với người lớn, và không

thể xem như là phiên bản thu nhỏ của người lớn. Vì vậy, khi sử dụng thuốc cho trẻ

em, không chỉ cần hiểu rõ tác dụng dược lý của thuốc mà còn cần đánh giá khả năng hấp thu thuốc và phản ứng của cơ thể trẻ với thuốc đó. Trẻ em có nguy cơ cao mắc các bệnh nhiễm khuẩn do hệ thống miễn dịch của trẻ chưa hoàn thiện và sức đề kháng còn yếu [64].

Việc xác định liều lượng thuốc tối ưu cho trẻ em rất khó khăn và chưa có một phương pháp nào thật là hoàn hảo. Nói chung việc xác định liều lượng thuốc phụ thuốc vào nhiều yếu tố [65]:

 Tính chất dược động học và dược lực học của thuốc;

15

 Cơ thể của trẻ (cân nặng, diện tích bề mặt cơ thể, chức năng thận,... và cơ

địa đặc biệt);

 Tình trạng bệnh (mức độ năng, vị trí tổn thương);

 Đường dùng thuốc (uống, tiêm tĩnh mạch);

 Kinh nghiệm thầy thuốc.

Ngoài ra, khi sử dụng thuốc cho trẻ em, cần tuân thủ các nguyên tắc sau [66]:

 Chỉ dùng thuốc khi thật cần thiết;

 Lựa chọn thuốc và liều dùng phải căn cứ vào những biến đổi dược động học và khác biệt về đáp ứng với thuốc ở từng giai đoạn phát triển của trẻ

em;

 Phác đồ điều trị phải thiết lập hợp lý để tăng khả năng tuân thủ điều trị: o Đơn giản (về số lần đưa thuốc/ ngày, về cách dùng, đường dùng…); o Thời điểm đưa thuốc phù hợp.

16

CHƯƠNG 2 – ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1. Đối tượng nghiên cứu

Tiêu chuẩn lựa chọn

 Bệnh nhân nhi nội trú từ ngày 1/6/2022 đến ngày 31/12/2022 có chỉ

định sử dụng linezolid;

 Bệnh nhân nhi từ 1 tháng đến 18 tuổi.

Tiêu chuẩn loại trừ:

 Bệnh nhân chỉ định sử dụng linezolid ≤ 3 ngày;

 Bệnh nhân có chẩn đoán suy tủy xương, EBV, CMV, HIV, trước khi sử

dụng linezolid;

 Hồ sơ bệnh án không tiếp cận được.

2.2. Phương pháp nghiên cứu

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu, dữ liệu của bệnh nhân được khai thác từ bệnh án.

Thông tin trong bệnh án được lấy trên mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh án để khảo

sát các tiêu chí đã nêu.

2.2.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

- Cỡ mẫu:

+ Xác định tỉ lệ xuất hiện biến cố (mục tiêu 1): dựa trên kết quả nghiên cứu

của Kato và cộng sự [42] , tỉ lệ xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu và thiếu máu lần lượt

là 9% và 4%. Do đó cỡ mẫu tối thiểu với mức ý nghĩa thống kê 0,05, sai số tương đối d = 15% để xác định tỉ lệ xuất hiện biến cố trên là:

2 1−

𝛼 2

𝑍 𝑃(1 − 𝑃)

𝑛 = = = 164 𝜀2𝑃 1,962 × 0,04(1 − 0,04) 0,152 × 0,04

+ Xác định yếu tố ảnh hưởng bằng mô hình hồi quy đa biến (mục tiêu 2), sử dụng quy ước 10-30 mẫu/1 tham số. Chúng tôi dự kiến đưa vào mô hình 7 – 10 tham số, vậy cỡ mẫu dự kiến là 100 – 300 mẫu.

+ Vậy ước lượng cỡ mẫu tối thiểu bao gồm dự trù mất mẫu 10% là:

17

= = 182 𝑛𝑏𝑎𝑜 𝑔ồ𝑚 𝑑ự 𝑡𝑟ù 𝑚ấ𝑡 𝑚ẫ𝑢 = 164 1 − 0,9 𝑛𝑏𝑎𝑛 đầ𝑢 1 − 𝑡ỷ 𝑙ệ 𝑚ấ𝑡 𝑚ẫ𝑢

- Phương pháp chọn mẫu: Tất cả các bệnh án tiếp cận được.

2.3. Phương pháp thu thập dữ liệu

Dữ liệu được thu thập từ các bệnh án ra viện trong giai đoạn từ 1/6/2022 đến

31/12/2022 có chỉ định linezolid từ nguồn dữ liệu phần mềm eHospital của bệnh viện. Phương pháp thu thập dữ liệu của chúng tôi được sơ đồ hóa như sau:

Hình 2.1. Sơ đồ phương pháp thu thập dữ liệu

Bệnh án của bệnh nhân được phân loại vào 3 nhóm đánh giá biến cố giảm tiểu

cầu, giảm hemoglobin, giảm bạch cầu hạt.

 Nhóm PLT: Bao gồm những bệnh nhân có mức tiểu cầu ban đầu ở

ngưỡng bình thường theo quy ước;

 Nhóm HGB: Bao gồm những bệnh nhân có mức hemoglobin ban đầu

ở ngưỡng bình thường theo quy ước;

 Nhóm NEUT: Bao gồm những bệnh nhân có mức bạch cầu hạt ban đầu

ở ngưỡng bình thường theo quy ước.

18

2.4. Định nghĩa và một số quy ước nghiên cứu

2.4.1. Quy ước về ngưỡng tham chiếu xét nghiệm huyết học

Cận dưới tham chiếu xét nghiệm các chỉ số huyết học được ban hành năm

2023 tại Bệnh viện Nhi Trung ương được sử dụng làm căn cứ đánh giá các trường

hợp có chỉ số xét nghiệm ở mức bình thường, các trường hợp có chỉ số xét nghiệm

cao hơn ngưỡng bình thường dưới được quy ước là có chỉ số huyết học bình thường [67].

Chỉ số xét nghiệm nền của bệnh nhân được quy ước là kết quả xét nghiệm gần

nhất ghi nhận được trước khi bệnh nhân được chỉ định sử dụng linezolid.

Bảng 2.1. Ngưỡng bình thường dưới của khoảng tham chiếu xét nghiệm tại

Bệnh viện Nhi Trung ương

HGB (G/L) NEUT (G/L)

Tuổi PLT (G/L)

Nam Nữ Nam Nữ

1 tháng- 2 NEUT > NEUT > HGB >102 HGB > 111 tháng tuổi 2,2 2,5

2 tháng- 6 NEUT > NEUT > HGB >105 HGB > 107 tháng tuổi 2,6 2,2

6 tháng tuổi NEUT > NEUT > HGB >104 HGB > 108 PLT - 2 tuổi 2,5 2,3

>140.000

2 tuổi - 6 NEUT > NEUT > G/L HGB > 110 HGB > 111 tuổi 2,5 2,3

HGB > 110 HGB >113 6 tuổi- 12 tuổi NEUT > 2,8 NEUT > 2,6

HGB > 110 HGB > 113 12 tuổi -18 tuổi NEUT > 2,7 NEUT > 3,0

19

2.4.2. Quy ước về tiêu chí đánh giá biến cố giảm tiểu cầu, thiếu máu và giảm bạch

cầu hạt

Độc tính giảm tiểu cầu do linezolid được quy ước với trường hợp bệnh nhân

có mức tiểu cầu < 140.000 G/L sau khi được chỉ định sử dụng linezolid [67]. Chỉ cần

bệnh nhân có 1 xét nghiệm có chỉ số hạ theo quy ước trên thì sẽ được tính là bệnh

nhân có tình trạng suy giảm tiểu cầu.

Biến cố thiếu máu do linezolid dựa trên chỉ số xét nghiệm hemoglobin, quy ước bệnh nhân có biến cố thiêu máu khi chỉ số xét nghiệm HGB < 90 G/L ít nhất 2

lần liên tiếp trong thời gian sử dụng linezolid [56].

Biến cố giảm bạch cầu hạt do linezolid được quy ước khi kết quả xét nghiệm

NEUT < 1.5 G/L ít nhất 2 lần liên tiếp sau khi bắt đầu sử dụng linezolid [56].

2.4.3. Quy ước về thang đánh giá mức độ các biến cố

Mức độ nặng của các biến cố huyết học được đánh giá thông qua thang

CTCAE của Viện Ung Thư Hoa Kỳ.

Bảng 2.2. Tiêu chuẩn xác định mức độ nặng của biến cố giảm tiểu cầu và

thiếu máu (CTCAE)

Biến cố Mức độ 1 Mức độ 2 Mức độ 3 Mức độ 4 Mức độ 5

Giảm tiểu cầu PLT: < PLT: PLT:< PLT:< -

ngưỡng bình <75.000 – 50.000 – 25.000 G/L

thường dưới 50.000 25.000 G/L

– 75.000 G/L G/L

Thiếu máu HGB: < HGB: < HGB: Biến chứng Tử vong

100–80 G/L nguy hiểm tính mạng

ngưỡng bình thường dưới – 100G/L <80G/L; có định chỉ truyền máu

Giảm Bạch Cầu Hạt

NEUT < ngưỡng bình thường dưới - NEUT < 1,5 -1,0 G/L NEUT < 1,0 -0,5 G/L NEUT < 0,5 G/L

1,5G/L

20

2.5. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu

2.5.1. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu mục tiêu 1

Qua hồ sơ bệnh án đã được chọn lọc, chúng tôi sẽ khảo sát các thông tin sau:

 Đặc điểm nhân khẩu học: Tuổi, giới tính, bệnh được chẩn đoán chính, bệnh mắc kèm, cân nặng, chiều cao, loại nhiễm trùng, tình trạng xuất viện, tổng số

ngày điều trị, số ngày sử dụng linezolid.

 Chỉ số xét nghiệm cận lâm sàng: Creatinin huyết thanh, AST, ALT, HGB nền,

PLT nền, NEUT nền.

 Thuốc sử dụng cùng: thuốc được chỉ định dùng kèm: Amiodarone; Aspirin; Heparins; Carbapenem; Haloperidol; Ceftriaxone; Digoxin

Rifampin Sulfamethoxazole/trimethoprim;

Piperacillin/tazobactam; Tacrolimus; Valproic acid.

Các chỉ tiêu nghiên cứu:

 Với các biến cố thu thập được qua hồ sơ bệnh án của bệnh nhân, chúng tôi sẽ

đánh giá và phân loại qua các tiêu chí đánh giá biến cố:

 Tỉ lệ xuất hiện biến cố: Thống kê các trường hợp xảy ra biến cố trên 3 nhóm

biến cố huyết học;

 Thời gian khởi phát biến cố bất lợi so với thời điểm dùng thuốc: phân tích thời

điểm xảy ra các biến cố ứng với thời điểm khởi trị linezolid;

 Mức độ nặng của từng loại biến cố được đánh giá qua thang đã được quy ước

 Tỉ lệ bệnh nhân dừng thuốc liên quan đến biến cố, mức độ hồi phục của bệnh

nhân sau khi dừng thuốc;

 Tỉ lệ bệnh nhân có phải sử dụng các biện pháp hỗ trợ khác: truyền máu, truyền

hồng cầu, truyền tiểu cầu;

 Mức độ quy kết nhân quả của từng biến cố được đánh giá bằng thang quy kết

nhân quả WHO (phụ lục 2);

 Số các thuốc có nguy cơ gây ra biến cố huyết học khi chỉ định cùng linezolid.

2.5.2. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu mục tiêu 2

Phân tích đánh giá các yếu tố nguy cơ (mức lọc cầu thận, thời gian sử dụng,

yếu tố nhân khẩu học…) ảnh hưởng đến khả năng gây ra biến cố trên huyết học liên

quan đến việc sử dụng linezolid [49,51].

Chỉ tiêu nghiên cứu:

21

Xác định các yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố trên huyết học: các thuốc

dùng cùng, thời gian điều trị, mức lọc cầu thận, các xét nghiệm huyết học ban đầu trước khi sử dụng linezolid (xét nghiệm tiểu cầu ban đầu, chỉ số hemoglobin ban đầu,

chỉ số bạch cầu hạt ban đầu) các chỉ số xét nghiệm hóa sinh trước khi sử dụng

linezolid: Albumin huyết thanh, creatinine huyết thanh, GOT, GPT.

2.6. Xử lý dữ liệu

Các biến liên tục được kiểm chuẩn bằng phép kiểm định Kolmogorov – Smirnov trong trường hợp cỡ mẫu trên 50, sử dụng phép kiểm định Shapiro – Wilk

trong trường hợp cỡ mẫu dưới 50. Biến được coi là phân phối chuẩn khi có mức ý nghĩa (Sig.) lớn hơn 0,05. Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả dưới dạng

giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn (trung bình ± SD). Các biến liên tục có phân phối

không chuẩn được mô tả dưới dạng trung vị (tứ phân vị). Các biến phân hạng được

mô tả dưới dạng số lượng và tỉ lệ phần trăm.

Các nhóm xuất hiện biến cố bất lợi và không xuất hiện biến cố bất lợi được so

sánh bằng phương pháp Kiểm định T không bắt cặp, chi bình phương, và Mann-

Whitney cho biến phi tham số.

Phương pháp hồi quy logistic xác định các yếu tố nguy cơ xuất hiện biến cố

bất lợi do linezolid được sử dụng phương pháp stepwise backward. Các thông tin về

nhân chủng học, chức năng thận, liều dùng, thời gian dùng linezolid, số lượng tiểu

cầu nền, và một số yếu tố khác được đưa vào phân tích đơn biến. Các biến có p <

0,05 hoặc đánh giá có ý nghĩa quan trọng trên lâm sàng được đưa vào phân tích đa

biến, sử dụng phương pháp stepwise backward, lần lượt loại các biến có p > 0,05.

Các phép thống kê được sử dụng được xử lý trên phần mềm SPSS, phần mềm R và

Excel Microsolf 2016.

22

Chương 3 – KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. Khảo sát biến cố trên huyết học của linezolid của bệnh nhân khám và điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương trong giai đoạn từ 1/6/2022 đến 31/12/2022

3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Đặc điểm chung của bệnh nhân sử dụng linezolid trong mẫu nghiên cứu

được trình bày ở bảng 3.1.

Bảng 3.1. Đặc điểm chung mẫu bệnh nhân nghiên cứu

Chỉ Tiêu Nghiên Cứu Kết quả (n=163)

Tuổi (tháng), median (IQR) 32 (10- 104)

Giới tính (Nam), % 94 (57,7%)

Cân nặng (kg), median (IQR) 11,75 (7,8-25)

Tổng số ngày nằm viện (ngày), median (IQR), (min-max) 26 (15-37,25) (7;131)

Tỉ lệ các chỉ định linezolid

Nhiễm trùng huyết, n (%) 64 (39,3%)

Nhiễm trùng hô hấp, n (%) 60 (36,8%)

Nhiễm trùng hệ thần kinh, n (%) 10 (6,1%)

Nhiễm trùng da - mô mềm, n (%) 8 (4,9%)

Nhiễm trùng cơ - xương khớp, n (%) 20 (12,3%)

Chỉ định khác, n (%) 8 (4,9%)

Kết cục điều trị

Khỏi, n (%) 14 (8,6%)

Đỡ, giảm, n (%) 131 (80,4%)

Không thay đổi, n (%) 1 (0,6%)

Nặng hơn, n (%) 16 (9,8%)

Tử vong, n (%) 1 (0,6%)

23

Chú thích: Với tỉ lệ chỉ định linezolid điều trị trên bệnh nhân, có nhiều trường hợp bệnh nhân nhiễm trùng đa cơ quan. Chiều cao của mẫu bệnh nhân nghiên cứu không được thu thập đầy đủ nên không thể đại diện cho mẫu nghiên cứu.

Số bệnh nhân nam chiếm đa số với 57,7%. Tuổi của mẫu bệnh nhân nghiên

cứu có trung vị là 32 tháng tuổi (10 - 104). Cân nặng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu

có trung vị là 11,75 kg với khoảng tứ phân vị là 7,8- 25 kg.

Tổng số ngày nằm viện của mẫu bệnh nhân nghiên cứu có trung vị là 26 ngày,

khoảng tứ phân vị (15 - 37,25), dao động lớn từ 7 ngày đến 131 ngày điều trị.

Tỉ lệ chỉ định linezolid nhiều nhất với các trường hợp nhiễm khuẩn huyết với

64 trường hợp (39,3%) và thấp nhất với các trường hợp nhiễm trùng cơ - xương khớp

cùng với các chỉ định khác (nhiễm trùng tiết niệu, nhiễm trùng hệ thống,...) với 8 trường hợp (4,9%).

Kết cục điều trị của mẫu bệnh nhân nghiên cứu nhiều nhất với 131 trường hợp

được đánh giá ở mức đỡ, giảm (80,4%).

3.1.2. Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu

Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu được thể hiện

ở bảng 3.2.

Bảng 3.2. Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu

Chỉ Tiêu Nghiên Cứu Kết quả (n=163)

Creatinin nền (mcmol/L), median (IQR) 30,45 (18,75 - 58,12)

GOT (U/L) , median (IQR) 39,7 (25,02 - 85)

GPT (U/L), median (IQR) 26,45 (11,8 - 56,83)

HGB nền (G/L), median (IQR) 97 (85,5 - 112)

PLT nền (G/L), median (IQR) 314 (159 - 443,5)

NEUT nền (G/L), median (IQR) 8,265 (4,072 - 12,482)

Chú thích: Thông tin về Albumin nền của bệnh nhân không được thu thập đầy đủ, không thể đại diện cho mẫu nghiên cứu.

24

Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng của mẫu bệnh nhân nghiên cứu bao gồm các

thông tin về các chỉ số xét nghiệm lâm sàng của bệnh nhân trước khi được điều trị bằng linezolid, trong đó:

 Creatinin nền của bệnh nhân có trung vị là 30,5 mcmol/L, dao động với khoảng

tứ phân vị (18,75 - 58,12) mcmol/L;

 Chỉ số men gan GOT và GPT có trung vị lần lượt là 39,7 U/L và 26,45 U/L

với khoảng tứ phân vị (25,02 - 85) U/L và (11,8 - 56,83) U/L;

 Với các chỉ số huyết học bao gồm HGB nền, PLT nền, và NEUT nền có trung vị và tứ phân vị lần lượt là 97 G/L (85,5 - 112), 314 G/L (159 - 443,5), 8,265

G/L (4,072 - 12,482).

3.1.3. Đặc điểm sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu

Bảng 3.3. Đặc điểm sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu

Chỉ tiêu nghiên cứu Kết quả (N=163)

Liều dùng linezolid (mg/kg/ngày), median (IQR) 30 (30-30)

Thời gian sử dụng linezolid trung bình (ngày), median (IQR) 12 (8-20)

Các thuốc dùng kèm

Không dùng thuốc dùng kèm, n (%) 104 (63,8%)

Dùng 1 thuốc, n (%) 48 (29,4%)

Dùng 2 thuốc, n (%) 8 (4,9%)

Dùng 3 thuốc, n (%) 3 (1,9%)

Chú thích: Các thuốc dùng kèm ghi nhận được đưa vào nghiên cứu bao gồm các thuốc có nguy cơ trên huyết học bao gồm: Rifampicin, Piperacillin/ tazobactam, Ceftriaxone, Trimethoprim, Amiodarone, Aspirin, Heparin.

Đặc điểm sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu với liều dùng trung bình là 30 mg/kg/ngày. Thời gian sử dụng linezolid trung bình có trung vị là 12 ngày

với khoảng tứ phân vị từ 8-20 ngày.

25

Đa phần các trường hợp được đưa vào mẫu nghiên cứu đều không sử dụng các

thuốc có nguy cơ gây biến cố trên huyết học (104 trường hợp chiếm 63,8%). Chỉ có 3 trường hợp được ghi nhân dùng 3 thuốc trong các thuốc đưa vào nghiên cứu (1,9%).

3.1.4. Đặc điểm chung của mẫu bệnh nhân trong các nhóm đánh giá biến cố

Đặc điểm chung mẫu bệnh nhân sử dụng linezolid của mỗi nhóm đánh giá

biến cố được thể hiện ở bảng 3.4 như sau:

Bảng 3.4. Đặc điểm chung của mẫu bệnh nhân sử dụng linezolid theo nhóm đánh giá

Chỉ tiêu nghiên cứu

Nhóm HGB (N=46) Nhóm PLT (N=116) Nhóm NEUT (133)

Tuổi (tháng), median (IQR) 30 (8,25-114,5) 26 (9-100) 27 (9-104)

Giới nam, n (%) 31 (67,4%) 69 (59,5%) 79 (59,4%)

Cân nặng (kg), median (IQR) 13,25 (6,875-35) 11 (7,725-27,25) 11 (7,5-26)

Kết cục điều trị

Khỏi, % 5 (10,9%) 10 (8,6%) 11 (8,3%)

Đỡ, giảm, % 37 (80,4%) 96 (82,8%) 107 (80,4%)

Không thay đổi, % 1 (2,1%) 1 (0,9%) 0

Nặng hơn, % 3 (6,5%) 9 (7,8%) 14 (10,5%)

Tử vong, % 0 1 (0,7%) 0

Tỉ lệ chỉ định linezolid

Nhiễm trùng hô hấp, n (%) 21 (45,7%) 43 (37,1%) 50 (37,6%)

Nhiễm trùng huyết, n (%) 17 (40,0%) 51 (44,0%) 55 (41,4%)

Nhiễm trùng da- mô mềm, n (%) 0 (0,0%) 6 (5,2) 6 (4,5%)

8 (17,4%) 13 (11,2%) 13 (9,8%) Nhiễm trùng cơ- xương khớp, n (%)

Nhiễm trùng hệ thần kinh, n (%) 3 (6,5%) 10 (8,6%) 11 (8,3%)

Chỉ định khác, n (%) 1 (2,2%) 3 (2,6%) 7 (5,3%)

26

Chú thích: Có nhiều trường hợp bệnh nhân được chỉ định sử dụng linezolid ghi nhận nhiễm trùng đa cơ quan.

Tuổi của nhóm bệnh nhân đánh giá biến cố HGB là cao nhất trong 3 nhóm với

trung vị là 30 tháng tuổi, khoảng tứ phân vị (8,25- 114,5). Cân nặng của 3 nhóm đánh

giá biến cố có trung vị từ 11 kg cho đến 13,25 kg.

Chỉ ghi nhận 1 trường hợp tử vong được ghi nhận nhóm đánh giá biến cố giảm

bạch cầu hạt (0,7%).

Chỉ định chính của linezolid trong 2 nhóm đánh giá biến cố giảm tiểu cầu,

giảm bạch cầu hạt là điều trị các trường hợp nhiễm trùng huyết, lần lượt với 51 trường

hợp (44%) và 55 trường hợp (41,4 %).

3.1.5. Đặc điểm xét nghiệm lâm sàng trên các nhóm đánh giá biến cố

Những đặc điểm về xét nghiệm lâm sàng trên các nhóm đánh giá biến cố được

thể hiện dưới bảng dưới đây.

Bảng 3.5. Đặc điểm xét nghiệm cận lâm sàng trên các nhóm đánh giá biến cố

Nhóm HGB Nhóm PLT Nhóm NEUT Chỉ tiêu nghiên cứu (N=46) (N=116) (133)

Creatinin ban đầu

(mcmol/L), median 31 (18,5- 58,25) 27,2 (18-46,42) 30,95 (18-60,75)

(IQR)

GOT (U/L), median 40,5 (29,68-96,17) 34 (24,32-50,83) 39,6 (25,4-76,67) (IQR)

GPT (U/L), median 18,7 (13,72-60,38) 22,6 (11,35-52,88) 25,9 (12,2-54,62) (IQR)

119,5 (113-128,8) HGB nền (G/L), median (IQR)

PLT nền (G/L) 365 (255,5-518,5)

NEUT nền (G/L), 9,2 (5,46-13,52) median (IQR)

27

Mức Creatinin huyết thanh nền ban đầu của nhóm đánh giá HGB là cao nhất

với trung vị là 31 mcmol/ L, khoảng tứ phân vị (18,5- 58,25) mcmol/L.

Chỉ số men gan GOT cao nhất ở nhóm HGB với trung vị là 40,5 U/L với

khoảng tứ phân vị trong khoảng (20,68-96,17). Chỉ số GPT ở nhóm đánh giá NEUT

là cao nhất với trung vị là 25,9 U/L, với tứ phân vị (12,2 - 54,62).

3.1.6. Đặc điểm về sử dụng thuốc của từng nhóm đánh giá biến cố

Đặc điểm về sử dụng thuốc của từng nhóm đánh giá biến cố được thể hiện ở

bảng 3.6 dưới đây.

Bảng 3.6. Đặc điểm về sử dụng thuốc của tùng nhóm đánh giá biến cố

Nhóm HGB Nhóm PLT Nhóm NEUT Chỉ tiêu nghiên cứu (N=46) (N=116) (133)

Liều dùng linezolid 30 (13,85 - 36,36) 30 (13,85 - 45) 30 (13,85 - 36,36) (mg/kg/ ngày)

Thời gian sử dụng linezolid

trung bình (ngày), 12 (8 - 17) 14 (8,5 - 20) 15 (9 - 22)

median (IQR)

Các Thuốc Dùng Kèm

Không dùng thuốc dùng kèm 25 (54,4%) 70 (60,3%) 80 (60,2%)

Dùng 1 thuốc, n (%) 16 (34,8%) 37 (31,9%) 43 (32,3%)

Dùng 2 thuốc, n (%) 2 (4,3%) 7 (6,1%) 7 (5,3%)

Dùng 3 thuốc, n (%) 3 (6,5%) 2 (1,7%) 3 (2,2%)

Liều dùng linezolid trung bình của cả 3 nhóm bệnh nhân đánh giá biến cố có trung vị là 30 mg/kg/ngày, phù hợp với phác đồ điều trị với mức liều 10 mg/kg/h. Thời gian bệnh nhân có chỉ định sử dụng linezolid nhiều nhất thuộc về nhóm đánh giá biến cố giảm bạch cầu hạt với trung vị là 15 ngày và khoảng tứ phân vị dao động từ 9 đến 22 ngày.

28

Trong các thuốc có nguy cơ gây ra biến cố huyết học khi được chỉ định sử

dụng cùng linezolid, đa phần các trường hợp không được ghi nhận sử dụng các thuốc mà chúng tôi đưa vào nghiên cứu.

3.1.7. Đặc điểm về biến cố bất lợi trên huyết học trong các nhóm đánh giá

Đặc điểm về các biến cố bất lợi trên 3 nhóm đánh giá được trình bày ở bảng

3.7 dưới đây.

Bảng 3.7. Đặc điểm về biến cố bất lợi trên nhóm bệnh nhân đánh giá

Chỉ tiêu nghiên cứu Nhóm HGB (N=46) Nhóm PLT (N=116) Nhóm NEUT (133)

3 (6,5%) 14 (12,1%) 8 (6,0%) Số lượng bệnh nhân xuất hiện biến cố, n (%)

6,5% (1,7% - 18,9%) 12,1% (7,0% - 19,7%) 6,0% (2,8% - 11,9%) Tỉ lệ bệnh nhân xuất hiện biến cố bất lợi (%, CI 95%)

10 ± 1 6 (1 - 12) 9,5 (7,0 – 21,0) Thời gian khởi phát biến cố bất lợi (ngày), median (IQR)

1 (7,1%) 1 (2,1%) 0

Tỉ lệ phải dừng thuốc vì biến cố bất lợi được ghi nhận trong bệnh án, n (%)

1 (7,14%) 1 (12,5%) 0 Khả năng hồi phục sau khi dừng thuốc, n (%)

Truyền tiểu cầu: 3 (21,4%) Tỉ lệ phải dùng biện pháp hỗ trợ để điều trị các biến cố bất lợi, n (%) Truyền hồng cầu: 1 (33,3%)

Quy kết nhân quả

Có thể, n (%) 3 (100%) 12 (85,7%) 7 (87,5%)

Có khả năng, n (%) 0 (0,0%) 2 (14,3%) 1 (12,5%)

Đa phần các trường hợp chúng tôi ghi nhận được đánh giá ở mức “Có thể” (với 3 trường hợp trong nhóm HGB, 12 trường hợp nhóm PLT và 7 trường hợp trong

29

nhóm NEUT). Một bệnh nhân phải dừng thuốc được ghi nhận trong bệnh án vì biến

cố huyết học ở cả 2 nhóm đánh giá biến cố giảm tiểu cầu và bạch cầu hạt.

Hình 3.1. Thời gian khởi phát 3 biến cố trên huyết học liên quan đến linezolid

Đa phần các trường hợp biến cố có thời gian khởi phát trong 10 ngày đầu sau

khi được chỉ định dùng thuốc. Biến cố giảm hemoglobin có thời gian khởi phát trung

bình là 10 ngày. Thời gian khởi phát biến cố giảm tiểu cầu có trung vị là 6 ngày, dao

động trong khoảng 1 đến 12 ngày. Tương tự với biến cố giảm bạch cầu hạt, thời gian

khởi phát có trung vị là 9,5 ngày (7,0 – 21,0).

3.1.8. Đặc điểm mức độ nặng của các trường hợp xảy ra biến cố

Bảng 3.8. Mức độ nặng của các trường hợp xảy ra biến cố

Nhóm HGB Nhóm PLT Nhóm NEUT Mức độ nặng của

(N=46) (N=116) (133) biến cố

0 Mức độ 1 0 10

2 Mức độ 2 2 2

4 Mức độ 3 1 0

2 Mức độ 4 0 2

Nhận xét: Mức độ nặng của các biến cố dao động từ mức độ 1 đến mức độ 4,

không có trường hợp nào xảy ra biến cố mức độ 5 (biến cố giảm hemoglobin).

30

Nhóm gặp biến cố giảm PLT: Trong các trường hợp bệnh nhân gặp biến cố

giảm tiểu cầu, đa phần các bệnh nhân gặp biến cố mức độ nhẹ (mức độ 1, mức độ 2), với 10 trường hợp (71,4%) ở mức độ 1, 2 trường hợp (14,3%) và mức độ 4 là 2 trường hợp

(14,3%), không ghi nhận bệnh nhân nào ở mức độ 3 theo thang đánh giá mức độ nặng.

Hình 3.2. Mức độ biến cố giảm tiểu cầu

Nhóm đánh giá biến cố hemoglobin: Có 3 trường hợp bệnh nhân có biến cố

giảm HGB, 2 trường hợp ở mức độ trung bình (hemoglobin dao động từ 80-100 G/L),

và 1 bệnh nhân có chỉ số HGB < 80 G/L và phải truyền máu.

Hình 3.3. Mức độ biến cố thiếu máu trên bệnh nhân

31

Nhóm đánh giá biến cố giảm bạch cầu hạt: Trong 8 bệnh nhân xuất hiện

biến cố giảm bạch cầu hạt, có 4 trường hợp có biến cố ở mức độ trung bình (NEUT 0,5-1,0 G/L), chiếm đa số trên tổng số bệnh nhân gặp biến cố.

Hình 3.4. Mức độ biến cố giảm bạch cầu hạt trên bệnh nhân

3.2. Bước đầu phân tích các yếu tố có liên quan đến các biến cố trên huyết học

liên quan đến linezolid trên các bệnh nhân điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung ương

từ 1/6/2022 đến 31/12/2022

Sau khi rà soát các trường hợp gặp biến cố trên huyết học trên 3 tập bệnh nhân

đánh giá, kết quả của nghiên cứu cho thấy có 3 trường hợp có biến cố giảm

hemoglobin và 8 trường hợp giảm bạch cầu hạt, nên không thể đánh giá được yếu tố

nguy cơ bằng mô hình hồi quy. Chính vì vậy mục tiêu 2 của nghiên cứu sẽ chỉ đánh

giá các yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố giảm tiểu cầu.

Các yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố giảm tiểu cầu

Các yếu tố nguy cơ được chúng tôi đưa vào phân tích liên quan đến biến cố

giảm tiểu cầu trên bệnh nhân sử dụng linezolid bao gồm:

 Thông tin nhân khẩu học: Tuổi, giới, cân nặng;

 Thông tin về xét nghiệm huyết học/ hóa sinh: Creatinin nền, GOT, GPT, PLT;

 Thông tin về sử dụng thuốc: Liều dùng linezolid, thời gian sử dụng linezolid, số lượng các thuốc có nguy cơ gây biến cố trên huyết học.

32

Bảng 3.9. Các yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố giảm tiểu cầu

p Các tiêu chí phân tích yếu tố Nhóm không có Nhóm có AE

liên quan AE (n=98) (N=13)

23,5 Tuổi (tháng), median (IQR) 57 (12 - 95) 0,9051 (8,25 - 103,25)

Giới nam, n (%) 62 (63,3%) 5 (38,5%) 0,1567

Cân nặng (kg), median (IQR) 10,25 (7,5 - 27,25) 16 (7 - 20) 0,9415

Scr nền (mcmol/L), median 27 (18 - 39,25) 42,1 (18 - 134) 0,1168 (IQR)

GOT nền (U/L), median 33,7 46,2 0,4468 (IQR) (24,32 - 49,92) (21,4 - 130,1)

0,9269 GPT nền (U/L), median (IQR) 22,4 (11,3 - 52,88) 23,1 (12,3 - 47,4)

PLT nền (G/L), median (IQR) 380 (282 - 546,5) 240 (186 - 354) 0,01607

Liều dùng (mg/kg/ngày), 0,3746 30 (30 - 30) 30 (29,51 - 30) median (IQR)

Thời gian sử dụng (ngày), 14 (8,25 - 20) 16 (11 - 20) 0,56 median (IQR)

76 (76,8%) 11 (84,6%) 0,8236 Thời gian sử dụng > 7 ngày, n (%)

47 (47,5%) 7 (53,8%) 0,9174 Thời gian sử dụng > 14 ngày, n (%)

0 (0 - 1) 1 (0 - 2) 0,02417

Số lượng các thuốc dùng kèm có độc tính trên huyết học, median (IQR)

Chú thích: Chỉ có các trường hợp thu thập được đầy các thông tin mới được đưa vào mô hình thống kê

33

Trên các bệnh nhân có và không có gặp biến cố giảm tiểu cầu, không có sự

khác biệt về tuổi, giới, cân nặng (đặc điểm nhân khẩu học). Về chỉ số xét nghiệm, không có sự khác biệt giữa Cretinin nền, men gan (GOT, GPT) giữa 2 nhóm đánh

giá. Đánh giá đặc điểm sử dụng thuốc, không có sự khác biệt giữa 2 nhóm về liều

dùng (p= 0,3746) và thời gian sử dụng (p= 0,56).

Mức tiểu cầu ban đầu so sánh giữa 2 nhóm có và không có biến cố với giá trị p= 0,01607 (p < 0,05) có ý nghĩa thống kê, với tiểu cầu ban đầu của nhóm không có biến cố có trung vị là 380 G/L, dao động trong khoảng tứ phân vị là (282 - 546,5).

Tương tự như vậy, chỉ tiêu về số lượng các thuốc dùng kèm có p= 0,02417 (p< 0,05) có ý nghĩa thống kê.

34

Chương 4 – BÀN LUẬN

Linezolid là kháng sinh đầu tiên trong nhóm kháng sinh oxazolidinon có khả năng kháng các vi khuẩn Gram (+) hiệu quả và được xem là lựa chọn phù hợp thay

thế vancomycin trong các trường hợp vi khuẩn Gram (+) đa kháng và các trường hợp

bệnh nhân không thể sử dụng vancomycin [68].

Với mục địch nâng cao hiệu quả điều trị, giảm khả năng bệnh nhân gặp các biến cố trên huyết học liên quan đến chỉ định sử dụng linezolid, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đánh giá các trường hợp bệnh nhân có biến cố trên huyết học và đồng

thời phân tích các yếu tố liên quan đến các biến cố trên huyết học trong việc sử dụng kháng sinh này. Nghiên cứu đã thu được một số kết quả đáng chú ý như sau:

4.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

4.1.1 Đặc điểm chung về nhân khẩu học của bệnh nhân

Với 205 hồ sơ được tiếp cận trên tổng 335 hồ sơ bệnh án có chỉ định sử dụng

linezolid trong khoảng thời gian 1/6/2022 đến 31/12/2022, tổng cộng 163 hồ sơ bệnh

án phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ để đưa vào tiến hành nghiên

cứu.

Trong 163 hồ sơ bệnh án được khảo sát, đa phần các trường hợp được đánh

giá có độ tuổi nhỏ (trung vị là 32 tháng tuổi) và có cân nặng là 11,75 kg, phần lớn

bệnh nhân là trẻ nam, chiếm 57,7%. Các nghiên cứu sử dụng linezolid trên bệnh nhân

nhi ghi nhận độ tuổi và cân nặng rất khác nhau. Nghiên cứu được thực hiện tại bệnh

viện Nhi đồng Vũ Hán- Trung Quốc ghi nhận độ tuổi của bệnh nhân nhi là 0,33- 11,9

tuổi và cân nặng từ 2,1- 46 kg [58]. Hoặc nghiên cứu của Nuri Bayram và cộng sự

(2017) ghi nhận các bệnh nhân nhi có độ tuổi là 4 tuổi, dao động từ 6 ngày tuổi đến

17 tuổi và có tỉ lệ trẻ nam là 59,2% [39]. Nghiên cứu của Nuri Bayram mặc dù có tỉ

lệ trẻ nam tương đương với nghiên cứu của chúng tôi, nhưng độ tuổi trung bình lại cao hơn mặc dù chúng tôi không đánh giá biến cố trên các bệnh nhân dưới 1 tháng tuổi. So sánh với nghiên cứu của Lê Thị Thu Trang và cộng sự (2020), nghiên cứu ghi nhận trẻ có trung vị độ tuổi là 13 tháng và trung vị cân nặng là 9kg [69]. Kết quả của nghiên cứu có sự tương đồng với nghiên cứu của chúng tôi về cân nặng của bệnh nhân nhi đưa vào nghiên cứu. Liều của linezolid được kê dựa trên cân nặng và độ tuổi của trẻ, nhưng nồng độ thuốc trong máu có mối liên hệ chặt chẽ với khả năng

xảy ra biến cố huyết học, chính vì vậy cần phải hiệu chỉnh liều và theo dõi nồng độ

35

linezolid trong máu trên đối tượng bệnh nhân nhi, nhất là trong các trường hợp điều

trị dài ngày và bệnh nhân sử dụng các thuốc gây biến cố trên huyết học [70,71].

4.1.2. Đặc điểm chung về chỉ định, thời gian điều trị, thời gian sử dụng, kết quả

điều trị

Về chỉ định sử dụng linezolid, chúng tôi ghi nhận được 64 trường hợp chỉ định

linezolid để điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn huyết, chiếm 39,3% tổng số các trường hợp đánh giá và 60 trường hợp chỉ định linezolid để điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn hô hấp, chiếm 36,8%. Nhiều trường hợp bệnh nhân được khi nhận

nhiễm trùng đa cơ quan nhưng tỉ lệ nhiễm trùng huyết và nhiễm trùng hô hấp vẫn được ghi nhận nhiều hơn cả, so sánh với các trường hợp nhiễm trùng khác (nhiễm

trùng da- mô mềm, nhiễm trùng cơ xương khớp, …). Kết quả này tương đồng với

nghiên cứu của Simon và cộng sự (2012) với đa số các chỉ định điều trị linezolid là

nhiễm khuẩn huyết và nhiễm trùng hô hấp [5].

Về thời gian nằm viện và thời gian điều trị, thời gian nằm viện của các bệnh

nhân được đánh giá có trung vị là 26 ngày, dao động trong khoảng tứ phân vị là (15

- 37,25) ngày, và thời gian sử dụng linezolid có trung vị là 12 ngày, khoảng tứ phân

vị là 8 đến 20 ngày. Kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Deville và cộng sự

(2003) với khoảng thời gian điều trị từ 10- 28 ngày sử dụng linezolid [72]. Thời gian

sử dụng linezolid trên bệnh nhân nhi trung bình chiếm khoảng 40-50% thời gian điều

trị. Thời gian sử dụng kéo dài cũng là nguyên nhân dẫn đến một số tác dụng không

mong muốn của linezolid [21].

Về kết quả điều trị, 131 trường hợp trong 163 trường hợp được đánh giá ở mức

“Đỡ, giảm”, chiếm 80,4% trên tổng số trường hợp đánh giá. Đa phần các trường hợp

điều trị bằng linezolid đều được đánh giá ở mức hồi phục cho đến khỏi hoàn toàn và

được ra viện. Kết quả này tương đồng với kết quả nghiên cứu của Elena và cộng sự (2010) với kết luận rằng linezolid an toàn và có khả năng điều trị khỏi cao trên các bệnh nhân được chỉ định sử dụng [73].

4.1.3. Đặc điểm về các xét nghiệm lâm sàng trước khi sử dụng linezolid

Trong các trường hợp được đánh giá, đa phần các trường hợp bắt đầu sử dụng linezolid có chỉ số Creatinin nền khá cao khi so sánh trong khoảng tham chiếu tại Bệnh viện nhi Trung ương, với trung vị là 30,45 µmol/ L (khoảng tham chiếu 10-33

µmol/L). Trong bệnh án nghiên cứu, thông tin về chiều cao còn khá là hạn chế, chính vì vậy không thể tính được mức lọc cầu thận của bệnh nhân (theo công thức Schwartz)

36

khi nghiên cứu và phân tích, mặc dù trong nhiều nghiên cứu, mức lọc cầu thận ban

đầu thấp được coi là một yếu tố nguy cơ dẫn đến các biến cố trên huyết học do linezolid [74]. Các chỉ số men gan GOT, GPT đều ở trong giới hạn bình thường trước

khi sử dụng linezolid.

Với các chỉ số huyết học, các chỉ số xét nghiệm tiểu cầu, bạch cầu hạt và

hemoglobin trên 163 bệnh nhân nghiên cứu tương đồng với kết quả trong nghiên cứu của Meissner và cộng sự (2003) với chỉ số tiểu cầu ban đầu là 291 G/L, chỉ số hemoglobin là 10,7 G/L và bạch cầu hạt là 7,21 G/L [75]. Các chỉ số huyết học nền

của từng nhóm biến cố cao hơn trên tổng số bệnh nhân đưa vào nghiên cứu bởi đối với từng nhóm đánh giá biến cố, chúng tôi đã loại trừ các trường hợp bệnh nhân có

chỉ số huyết học nên bất thường theo quy ước.

4.1.4. Đặc điểm về sử dụng thuốc của mẫu bệnh nhân nghiên cứu

Trong tập bệnh nhân được nghiên cứu, tất các cả bệnh nhân đều được sử dụng

linezolid đường truyền tĩnh mạch chậm, tổng mức liều trong ngày là 30mg/kg/ngày,

phù hợp với phác đồ và hướng dẫn với 10mg/kg mỗi 8 giờ. So sánh với mức liều

trong cách nghiên cứu khác, đây cũng là mức liều thường được sử dụng trong các

nghiên cứu trên thế giới [76]. Mức liều này tương đương với mức liều trong nghiên

cứu của Simon và cộng sự (2012) [5]. Mặc dù linezolid có thể được dùng bằng đường

uống và vẫn cho sinh khả dụng cao trên điều trị. Nghiên cứu của Yoshiko Takahashi

và cộng sự (2011) chỉ ra rằng, sử dụng linezolid đường uống có tỉ lệ xuất hiện biến

cố giảm tiểu cầu ít hơn khi so sánh với sử dụng linezolid đường truyền tĩnh mạch

[77]. Chính vì vậy, có thể sử dụng đường uống cho bệnh nhân nhi có tình trạng cải

thiện tốt và sử dụng được thuốc bằng đường uống.

Với các thuốc dùng kèm có nguy cơ gây ra các biến cố trên huyết học như

giảm HGB, giảm PLT. Chúng tôi ghi nhận được 7 thuốc trên tổng số 12 thuốc được chỉ định sử dụng cùng với linezolid. Các thuốc đó bao gồm: Amiodarone, Aspirin, Carbapenem, Ceftriaxone, Heparin, Piperacillin/taczobactam, Rifampin. Một số nghiên cứu trên thế giới cũng chỉ ra rằng, các thuốc có nguy cơ biến cố trên huyết học khi sử dụng cùng linezolid cũng là yếu tố nguy cơ dẫn đến các biến cố kể trên (aspirin, các kháng sinh nhóm quinolone,…) [77,78].

37

4.1.5. Đặc điểm về biến cố bất lợi trên huyết học trong các nhóm bệnh nhân

Đặc điểm về tỉ lệ bệnh nhân xuất hiện biến cố bất lợi

ADR suy tủy là một trong những tác dụng không mong muốn nghiêm trọng

liên quan đến linezolid. Chúng được thể hiện qua những chỉ số xét nghiệm huyết học

bất thường như HGB (hemoglobin), PLT (tiểu cầu), NEUT (bạch cầu hạt). Nghiên

cứu cho thấy, tỉ lệ xuất hiện biến cố huyết học của nhóm bệnh nhân đánh giá là 15,3% trên tổng số bệnh nhân được đánh giá, trong đó có 14 trường hợp (12,1%) gặp biến cố giảm tiểu cầu, 8 trường hợp (6%) gặp biến cố giảm bạch cầu hạt, và cuối cùng là

3 trường hợp (chiếm 6,5%) gặp biến cố thiếu máu.

Đánh giá về biến cố giảm tiểu cầu, kết quả trong nghiên cứu của chúng tôi có

tỉ lệ bệnh nhân có biến cố cao hơn tỉ lệ từ các thử nghiệm lâm sàng pha III (4,7%).

Trong các thử nghiệm lâm sàng, việc lựa chọn đối tượng bệnh nhân thường được tiến

hành một cách cẩn thận và nghiêm ngặt. Tuy nhiên, trên thực tế sử dụng linezolid,

những bệnh nhân được điều trị bằng loại thuốc này thường rất đa dạng, có nhiều loại

bệnh lý nền khác nhau. Điều này có thể là một nguyên nhân dẫn đến việc tỉ lệ bệnh

nhân gặp các tác dụng phụ như giảm tiểu cầu cao hơn so với tỉ lệ được ghi nhận trong

các thử nghiệm lâm sàng. Mặc dù vậy, kết quả của chúng tôi khá tương đồng với

nghiên cứu của Nuri Bayram và cộng sự (2017) với tỉ lệ biến cố giảm tiểu cầu là

14,5%, nhưng thấp hơn nghiên cứu của Jones và cộng sự (2014) với tỉ lệ giảm tiểu

cầu là 29% [39,53]. Sự khác biệt về kết quả có thể đến từ quy ước nghiên cứu và tập

bệnh nhân nghiên cứu, trong khi nghiên cứu của chúng tôi quy ước ngưỡng đánh giá

biến cố giảm tiểu cầu là xét nghiệm PLT < 140.000 G/L, còn trong nghiên cứu của

Jones và cộng sự (2014) quy ước ngưỡng đánh giá tiểu cầu là PLT < 170.000 G/L và

nghiên cứu đánh giá trên tập bệnh nhân có mức lọc cầu thận thấp [53]. Trong khi mức

lọc cầu thận là một trong những yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố huyết học khi sử dụng linezolid [48-50].

Đánh giá biến cố thiếu máu trên tập bệnh nhân, kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với tỉ lệ của nghiên cứu tổng quan hệ thống của Kato và cộng sự (2021) với tỉ lệ biến cố thiếu máu là 4% [42]. So sánh kết quả với nghiên cứu của Lê Thị Thu Trang và công sự (2020) [69], tỉ lệ của bệnh nhân gặp biến cố thiếu máu của chúng tôi thấp hơn đáng kể (6,5% và 28%). Sự khác biệt có thể do thiết kế và quy ước nghiên cứu, bởi chúng tôi loại trừ các bệnh nhân có chỉ số xét nghiệm hemoglobin

bất thường trước khi đưa vào nghiên cứu so sánh, và quy ước ngưỡng xuất hiện biến

38

cố thiếu máu của chúng thôi là bệnh nhân có chỉ số xét nghiệm hemoglobin < 90 g/L

2 lần liên tiếp.

Tương tự với biến cố giảm bạch cầu hạt, kết quả từ nghiên cứu của là 6% bệnh

nhân có biến cố giảm bạch cầu hạt, tương đồng với kết quả với nghiên cứu của Kaplan

và cộng sự (2001) với tỉ lệ bệnh nhân gặp biến cố giảm bạch cầu hạt là 6,4%, nhưng

lại cao hơn đáng kể so với nghiên cứu của Silvia và công sự (2011) với tỉ lệ là 2,7% [76,79]. Tỉ lệ xuất hiện biến cố giảm bạch cầu hạt trên lâm sàng khá thấp rất khó đánh giá trên bệnh nhân có tình trạng nhiễm khuẩn nặng.

Đánh giá về thời gian khởi phát, mức độ nặng và quy kết nhân quả biến cố

Các trường hợp được đánh giá trên cả 3 nhóm biến cố có trung vị là 10 ngày

đầu sau khi sử dụng linezolid. Trung vị thời gian khởi phát biến cố thiếu máu là 10

ngày, biến cố giảm tiểu cầu là 6 ngày, là biến cố giảm bạch cầu hạt là 9,5 ngày. Kết

quả của nghiên cứu tương đồng với nghiên cứu của Nuri bayram và cộng sự, khi thời

gian khởi phát biến cố huyết học trên bệnh nhân được đánh giá nghiên cứu là trong

10 ngày đầu [39]. Với biến cố giảm tiểu cầu, thời gian khởi phát có trung vị là 6 ngày,

lâu nhất 33 ngày điều trị, hơn 90% bệnh nhân xảy ra biến cố khi thời gian sử dụng

đến ngày thứ 10. Với biến cố thiếu máu, các bệnh nhân xảy ra biến cố thiếu máu được

ghi nhận ở ngày thứ 9 đến ngày 11 sau khi điều trị bằng linezolid.

Đa phần các trường hợp xảy ra biến cố đều được ghi nhận ở mức độ nhẹ, trung

bình. Kết quả này tương đồng với kết quả của Meissner và công sự (2003), theo đó,

các biến cố trên huyết học liên quan đến linezolid đều có thể hồi phục được sau khi

ngừng chỉ định [75]. Chúng tôi không ghi nhận được trường hợp biến cố giảm

hemoglobin và bạch cầu hạt nào ở mức độ 1, lý do cho kết quả này phụ thuốc vào

quy ước nghiên cứu. Trong khi thang đánh giá CTCAE quy ước mức độ 1 của biến

cố giảm hemoglobin và giảm bạch cầu hạt cao hơn ngưỡng quy ước xảy ra biến cố của chúng tôi (hemoglobin < 90 G/L 2 lần liên tiếp, bạch cầu hạt < 1,5 G/L 2 lần liên tiếp). Mặc dù tỉ lệ biến cố giảm hemoglobin còn thấp, nhưng chúng tôi ghi nhận 3 trường hợp giảm hemoglobin ở mức độ trung bình (mức độ 2 và 3), kết quả này tương đồng với nghiên cứu của Anthony và cộng sự (2019) và cho thấy sự quan trọng của việc theo dõi nồng độ thuốc và chỉ số xét nghiệm huyết học trên trẻ được chỉ định sử dụng linezolid [80].

Trong các trường hợp xảy ra biến cố, chúng tôi ghi nhận có 1 trường hợp phải dừng thuốc vì xảy ra biến cố giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu hạt được ghi nhận trên

39

hồ sơ bệnh án. Đa phần các trường hợp xảy ra biến cố không ghi nhận các thông tin

về khả năng hồi phục của bệnh nhân bởi thiếu các thông tin về xét nghiệm sau khi bệnh nhân được ngừng chỉ định điều trị linezolid. Chúng tôi chỉ ghi nhân được 1

trường hợp được dừng thuốc sau khi chỉ số xét nghiệm tiểu cầu và bạch cầu hạt ở

mức thấp. Sau khi được dừng thuốc, tình trạng của bệnh nhân được cải thiện và hồi

phục về ngưỡng bình thường sau 3 ngày với biến cố tiểu cầu và 7 ngày với biến cố giảm bạch cầu hạt, mặc dù bệnh nhân không được dùng các biện pháp hỗ trợ nào (truyền tiểu cầu). Trong các trường hợp xảy ra biến cố, có 3 trường hợp bệnh nhân

đươc truyền tiểu cầu và 1 trường hợp được truyền hồng cầu trong khoảng thời gian sử dụng linezolid, nhưng sau đó, bệnh nhân vẫn được tiếp tục cho sử dụng linezolid

để điều trị.

Đánh giá về quy kết nhân quả, hầu hết các trường hợp xảy ra biến cố được quy

kết ở mức “Có thể” (22 trường hợp) trên thang quy kết nhân quả của WHO. Chỉ có 3

trường hợp xảy ra biến cố được quy kết ở mức “Có khả năng”. Lý do cho sự khác

biệt này là hầu hết các trường hợp thiếu các xét nghiệm huyết học sau khi ngừng sử

dụng linezolid, trong khi đó, sự khác biệt giữa mức quy kết “Có khả năng” và “Có

thể” là tình trạng của bệnh nhân được cải thiện sau khi dừng thuốc. Chúng tôi không

ghi nhận trường hợp nào tái sử dụng linezolid sau khi xảy ra biến cố và được dừng

thuốc, chính vì vậy không có trường hợp nào được quy kết ở mức “Chắn chắn” do

yêu cầu về biến cố đã gặp trước đó phải được lặp lại sau khi tái sử dụng thuốc. Thang

quy kết nhân quả của WHO mặc dù là công cụ chuẩn hóa trong thẩm định ADR được

sử dụng rộng rãi trên thế giới, tuy nhiên, thang đánh giá vẫn còn nhiều hạn chế về

tính chủ quan và tính định tính. Do đó thang chỉ có thể giúp phát hiện các dấu hiệu

mối quan hệ giữa thuốc và biến cố, không có khả năng khẳng định mối quan hệ này.

4.2. Đánh giá các yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố trên huyết học

Kết quả của mô hình hồi quy logistic khi so sánh giữa nhóm có xảy ra độc tính và nhóm không xảy ra độc tính cho thấy sự khác biệt giữa mức tiểu cầu ban đầu (PLT nền) trước khi sử dụng linezolid có ý nghĩa thống kê (p= 0,01607). Trong đó, mức tiểu cầu ban đầu của nhóm không có biến cố có trung vị là 380 G/L, dao động trong khoảng tứ phân vị (282 - 546,5) G/L, so sánh với mức tiểu cầu ban đầu của nhóm xảy ra biến cố với trung vị là 240 G/L, khoảng tứ phân vị là (186 - 354). Giải thích cho kết quả này, các bệnh nhân có mức tiểu cầu thấp trước khi sử dụng linezolid có khả

năng cao hạ xuống dưới ngưỡng quy ước của biến cố giảm tiểu cầu. Mức tiểu cầu

thấp cũng được ghi nhận trong một số nghiên cứu trên thế giới ở cả đối tượng nghiên

40

cứu là người lớn và trẻ em. Nghiên cứu của Jones và cộng sự (2014) đánh giá trên trẻ

em với tổn thương thận được chỉ định sử dụng linezolid, cho thấy mức tiểu cầu thấp (< 170.000 G/L) là yếu tố nguy cơ dẫn đến biến cố giảm tiểu cầu trên trẻ [53]. Tương

tự với kết quả này, nghiên cứu của Choi và cộng sự (2018), đưa ra kết quả rằng, khả

nặng bệnh nhân xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu với mức tiểu cầu ban đầu từ 100.000

G/L đến 149.000G/L, cao hơn gấp 5 lần bệnh nhân có mức tiểu cầu ban đầu từ 150.000 G/L trở lên [78].

Chúng tôi ghi nhân được 7 thuốc trên tổng số 12 thuốc có khả năng gây nên

biến cố huyết học được sử dung trên tập bệnh nhân đánh giá biến cố, kết quả của mô hình hồi quy cũng cho thấy các thuốc được chỉ định cùng linezolid có ảnh hưởng đến

tiểu cầu của bệnh nhân được ghi nhận trên lâm sàng như Aspirin, Heparin,

Ceftriaxone,..., cũng là một yếu tố nguy cơ có ý nghĩa thống kê liên quan đến biến cố

giảm tiểu cầu trên bệnh nhân (p= 0,02417) [81]. Theo đó, so sánh giữa 2 nhóm có và

không có biến cố giảm tiểu cầu, các thuốc có khả năng cao gây ra biến cố giảm tiểu

cầu được sử dụng nhiều hơn. Giải thích cho kết quả của nghiên cứu, những bệnh nhân

sử dụng các thuốc được coi là yếu tố nguy cơ, có khả năng cao xảy ra biến cố trên

huyết học khi được sử dụng cùng linezolid. Một số các nghiên cứu cũng đưa ra kết

quả tương tự với chỉ định sử dụng linezolid cùng với aspirin, nhóm kháng sinh

quinolone [77,78]. Chính vì vậy, cần phải cân nhắc kĩ lưỡng các thuốc được chỉ định

sử dụng cùng linezolid để giảm khả năng xuất hiện biến cố huyết học trên bệnh nhân.

4.3. Một số ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu

Mục tiêu nghiên cứu của chúng tôi là xác định tỉ lệ xảy ra biến cố trên huyết

học liên quan đến linezolid và phân tích các yếu tố liên quan, từ đó giúp các bác sĩ có

cái nhìn tổng quát và khách quan trước khi chỉ định linezolid trên trẻ, nhằm giảm khả

năng gặp biến cố bất lợi huyết học trên bệnh nhân.

Hạn chế lớn nhất của nghiên cứu là nghiên cứu hồi cứu mô tả, một số thông tin không được thu thập đầy đủ trên hồ sơ bệnh án (chiều cao, chỉ số albumin,....). Mặc dù vậy, tỉ lệ mất mẫu và thông tin khá nhỏ và nhóm nghiên cứu cũng đã cố gắng khai thác tối đa thông tin trong bệnh án khi đưa vào nghiên cứu. Đa phần các trường hợp xảy ra biến cố không đánh giá được mức độ hồi phục của bệnh nhân sau khi dừng thuốc bởi các thông tin về xét nghiệm huyết học của bệnh nhân sau khi dừng linezolid còn rất hạn chế. Một hạn chế nữa của nghiên cứu và khả năng tiếp cận bệnh án và

thời gian tiến hành nghiên cứu, tổng số các trường hợp chúng tôi ghi nhận biến cố

41

giảm hemoglobin và bạch cầu hạt còn khá thấp, do vậy không thể phân tích các yếu

tố nguy cơ liên quan đến 2 biến cố này.

42

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

1. Kết luận

1.1. Kết luận về đặc điểm biến cố trên huyết học trên bệnh nhân nhi

 Tỉ lệ xuất hiện biến cố giảm tiểu cầu là 12,1% (14 trường hợp trên tổng số 116

đánh giá).

 Tỉ lệ xuất hiện biến cố giảm hemoglobin là 6,5% (3 trường hợp trên tổng số 46

trường hợp đánh giá).

 Tỉ lệ xuất hiện biến cố giảm bạch cầu hạt là 6% (8 trường hợp trên tổng số 133

trường hợp đưa vào đánh giá.

 Các biến cố trên huyết học thường được khởi phát trong 10 ngày đầu sau khi sử dụng linezolid. Đa phần các biến cố xảy ra trên bệnh nhân ở mức độ nhẹ, trung

bình. Tổng cộng có 4 trường hợp phải sử dụng biện pháp hỗ trợ (3 trường hợp

phải truyền tiểu cầu, 1 trường hợp phải truyền hồng cầu).

1.2. Kết luận về yếu tố nguy cơ liên quan đến biến cố huyết học

Kết quả của mô hình hồi quy cho thấy mức tiểu cầu thấp và sử dụng cùng các

thuốc có nguy cơ gây ra biến cố là những yếu tố nguy cơ có ý nghĩa thống kê trong

mô hình nghiên cứu.

2. Đề xuất

 Cần cập nhật hướng dẫn sử dụng linezolid trong Bệnh viện Nhi Trung ương.

 Cần cập nhật và điều chỉnh các quy định phê duyệt kháng sinh ưu tiên quản lý về việc giám sát thường xuyên các chỉ số huyết học trên các bệnh nhân được chỉ

định điều trị bằng linezolid.

 Truyền thông để các nhân viên y tế trong Bệnh viện Nhi Trung ương, tăng cường nhận thức về các biến cố trên huyết học khi sử dụng linezolid và kịp thời báo cáo

khi phát hiện các biến cố bất lợi trên huyết học khi sử dụng thuốc.

43

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Khan HA, Ahmad A, Mehboob R. Nosocomial infections and their control

strategies. Asian Pac J Trop Biomed. 2015;5(7):509-514.

2. Brickner SJ, Barbachyn MR, Hutchinson DK, Manninen PR. Linezolid

(ZYVOX), the First Member of a Completely New Class of Antibacterial Agents

Infections. J Med Chem.

for Treatment of Serious Gram-Positive 2008;51(7):1981-1990.

3. Khoa Dược. Tổng kết hoạt động cảnh giác dược. 2022; Bệnh viện Nhi Trung

ương.

4. Garazzino S, Krzysztofiak A, Esposito S, et al. Use of linezolid in infants and

children: a retrospective multicentre study of the Italian Society for Paediatric

Infectious Diseases. J Antimicrob Chemother. 2011;66(10):2393-2397.

5. Simon A, Müllenborn E, Prelog M, et al. Use of linezolid in neonatal and

pediatric inpatient facilities—results of a retrospective multicenter survey. Eur

J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;31(7):1435-1442.

6. Hashemian SM, Farhadi T, Ganjparvar M. Linezolid: a review of its properties,

function, and use in critical care. Drug Des Devel Ther. 2018;Volume 12:1759-

1767.

7. Kishor K, Dhasmana N, Kamble S, Sahu R. Linezolid Induced Adverse Drug

Reactions - An Update. Curr Drug Metab. 2015;16(7):553-559.

8. Thirot H, Briquet C, Frippiat F, et al. Clinical Use and Adverse Drug Reactions

of Linezolid: A Retrospective Study in Four Belgian Hospital Centers.

Antibiotics. 2021;10(5):530.

9. Zyvox 2 mg/ml Solution for Infusion - Patient Information Leaflet (PIL) - (emc).

Accessed February 4, 2023.

10. Welshman IR, Sisson TA, Jungbluth GL, Stalker DJ, Hopkins NK. Linezolid

absolute bioavailability and the effect of food on oral bioavailability. Biopharm Drug Dispos. 2001;22(3):91-97.

11. T. H. Efficacy and Safety of Linezolid in the Treatment of Skin and Soft Tissue

Infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2002;21(7):491-498.

12. MacGowan AP. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of linezolid in healthy volunteers and patients with Gram-positive infections. J Antimicrob

Chemother. 2003;51(90002):17ii-1725.

13. Sazdanovic P, Jankovic SM, Kostic M, Dimitrijevic A, Stefanovic S.

Pharmacokinetics of linezolid in critically ill patients. Expert Opin Drug Metab

Toxicol. 2016;12(6):595-600.

14. Lovering AM. Penetration of linezolid into bone, fat, muscle and haematoma of patients undergoing routine hip replacement. J Antimicrob Chemother.

2002;50(1):73-77.

15. Plosker GL, Figgitt DP. Linezolid: A Pharmacoeconomic Review of its Use in

Serious Gram-Positive Infections. PharmacoEconomics. 2005;23(9):945-964. 16. Pillai SK, Sakoulas G, Wennersten C, et al. Linezolid Resistance in Staphylococcus aureus: Characterization and Stability of Resistant Phenotype.

J Infect Dis. 2002;186(11):1603-1607.

17. Bender JK, Cattoir V, Hegstad K, et al. Update on prevalence and mechanisms

of resistance to linezolid, tigecycline and daptomycin in enterococci in Europe:

Towards a common nomenclature. Drug Resist Updat. 2018;40:25-39.

18. Munita JM, Bayer AS, Arias CA. Evolving Resistance Among Gram-positive

Pathogens. Clin Infect Dis. 2015;61(suppl 2):S48-S57.

19. Liu B. G., Yuan X. L., et al. (2020), “Research progress on the oxazolidinone

drug linezolid resistance”, Eur Rev Med Pharmacol Sci, 24(18), pp. 9274-9281.

20. Linezolid 600 (600mg/300ml) “Tờ thông tin sản phẩm”, Am Vi, Việt Nam, pp.

21. Zyvox (linezolid 600mg) “Summary of Product Characteristics”, Pharmacia

Limited, United Kingdom, pp.

22. Food and Drug Administration (2015), Linezolid injection, for intravenous use

Initial U.S. Approval: 2000.

23. Velissariou IM. Use of linezolid in children: an overview of recent advances.

Expert Rev Anti Infect Ther. 2006;4(6):947-952.

24. Tan, T. Q. (2004). Update on the Use of Linezolid. The Pediatric Infectious

Disease Journal, 23(10), 955–956.

25. Shi Y, Wu HL, Wu YH, et al. Safety and clinical efficacy of linezolid in children:

a systematic review and meta-analysis. World J Pediatr. Published online December 23, 2022.

26. French G. Safety and tolerability of linezolid. J Antimicrob Chemother.

2003;51(90002):45ii-4553.

27. Food and Drug Administration. ZYVOX® (linezolid) Injection, Tablets and Oral Suspension Initial U.S. Approval: 2000. Published online 2013. Accessed

March 18, 2023.

28. Garcia-Prats AJ, Rose PC, Hesseling AC, Schaaf HS. Linezolid for the treatment

of drug-resistant tuberculosis in children: A review and recommendations.

Tuberculosis. 2014;94(2):93-104.

29. Bishop E, Melvani S, Howden BP, Charles PGP, Grayson ML. Good Clinical Outcomes but High Rates of Adverse Reactions during Linezolid Therapy for

Serious Infections: a Proposed Protocol for Monitoring Therapy in Complex

Patients. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(4):1599-1602.

30. Ozkaya-Parlakay A, Kara A, Celik M, et al. Early lactic acidosis associated with Int J Antimicrob Agents. in paediatric patients. therapy

linezolid 2014;44(4):334-336.

31. Mori N, Kamimura Y, Kimura Y, Hirose S, Aoki Y, Bito S. Comparative analysis of lactic acidosis induced by linezolid and vancomycin therapy using

cohort and case–control studies of incidence and associated risk factors. Eur J

Clin Pharmacol. 2018;74(4):405-411. doi:10.1007/s00228-017-2377-1

32. Huang W, Castelino RL, Peterson GM. Lactic acidosis and the relationship with

metformin usage: Case reports. Medicine (Baltimore). 2016;95(46):e4998.

33. Im JH, Baek JH, Kwon HY, Lee JS. Incidence and risk factors of linezolid-

induced lactic acidosis. Int J Infect Dis. 2015;31:47-52.

34. Mao Y, Dai D, Jin H, Wang Y. The risk factors of linezolid-induced lactic

acidosis: A case report and review. Medicine (Baltimore). 2018;97(36):e12114.

35. Narita M, Tsuji BT, Yu VL. Linezolid-Associated Peripheral and Optic

Neuropathy, Lactic Acidosis, and Serotonin Syndrome. Pharmacotherapy.

2007;27(8):1189-1197.

36. Huang V, Gortney JS. Risk of Serotonin Syndrome with Concomitant

Administration of Linezolid and Serotonin Agonists. Pharmacotherapy.

2006;26(12):1784-1793.

37. Quinn DK, Stern TA. Linezolid and Serotonin Syndrome: (Rounds in the General Hospital). Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2009;11(6):353-

356.

38. Soriano A, Ortega M, García S, et al. Comparative Study of the Effects of Pyridoxine, Rifampin, and Renal Function on Hematological Adverse Events Induced by Linezolid. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(7):2559-2563.

39. Bayram, Nuri et al. Linezolid-related adverse effects in clinical practice in

children. Arch Argent Pediatr. 2017;115(5).

40. Gerson SL, Kaplan SL, Bruss JB, et al. Hematologic Effects of Linezolid:

Summary of Clinical Experience. Antimicrob Agents Chemother.

2002;46(8):2723-2726.

41. Agyeman AA, Ofori-Asenso R. Efficacy and safety profile of linezolid in the

treatment of multidrug-resistant (MDR) and extensively drug-resistant (XDR) tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Ann Clin Microbiol

Antimicrob. 2016;15(1):41.

42. Kato H, Hagihara M, Asai N, Koizumi Y, Yamagishi Y, Mikamo H. A

systematic review and meta-analysis of myelosuppression in pediatric patients treated with linezolid for Gram-positive bacterial infections. J Infect Chemother. 2021;27(8):1143-1150.

43. Vinh DC, Rubinstein E. Linezolid: a review of safety and tolerability. J Infect.

2009;59:S59-S74.

44. Danese E, Montagnana M, Favaloro EJ, Lippi G. Drug-Induced

Thrombocytopenia: Mechanisms and Laboratory Diagnostics. Semin Thromb

Hemost. 2020;46(03):264-274.

45. Tajima M, Kato Y, Matsumoto J, et al. Linezolid-Induced Thrombocytopenia Is

Caused by Suppression of Platelet Production via Phosphorylation of Myosin

Light Chain 2. Biol Pharm Bull. 2016;39(11):1846-1851.

46. Bernstein WB, Trotta RF, Rector JT, Tjaden JA, Barile AJ. Mechanisms for

Linezolid-Induced Anemia and Thrombocytopenia. Ann Pharmacother.

2003;37(4):517-520.

47. Richard H Drew. Linezolid and tedizolid (oxazolidinones): An overview.

Uptodate. 2023.

48. Shi C, Xia J, Ye J, et al. Effect of renal function on the risk of thrombocytopaenia

in patients receiving linezolid therapy: A systematic review and meta‐analysis.

Br J Clin Pharmacol. 2022;88(2):464-475.

49. Hanai Y, Matsuo K, Ogawa M, et al. A retrospective study of the risk factors for Infect Chemother. thrombocytopenia and anemia. J linezolid-induced

2016;22(8):536-542.

50. Rabon AD, Fisher JP, MacVane SH. Incidence and Risk Factors for Development of Thrombocytopenia in Patients Treated With Linezolid for 7 Days or Greater. Ann Pharmacother. 2018;52(11):1162-1164.

51. Dai Y, Jiang S, Chen X, et al. Analysis of the risk factors of linezolid‐related haematological toxicity in Chinese patients. J Clin Pharm Ther. 2021;46(3):807-

813.

52. Garazzino S, Krzysztofiak A, Esposito S, et al. Use of linezolid in infants and

children: a retrospective multicentre study of the Italian Society for Paediatric

Infectious Diseases. J Antimicrob Chemother. 2011;66(10):2393-2397.

53. Jones SJ, Nichols KR, DeYoung HL, Cox EG, Knoderer CA. Linezolid- Associated Thrombocytopenia in Children With Renal Impairment. J Pediatr

Infect Dis Soc. 2015;4(3):272-275.

54. Representatives of the Emergency Department Investigation Unit (addendum),

González-Del Castillo J, Candel FJ, et al. Predictive score of haematological toxicity in patients treated with linezolid. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(8):1511-1517.

55. Aggarwal A, Aggarwal A, Goyal S, Aggarwal S. Iron-deficiency anemia among adolescents: A global public health concern. Int J Adv Community Med.

2020;3(2):35-40.

56. Chen CJ, Chiu CH, Lin TY, Lee ZL, Yang WE, Huang YC. Experience With

Linezolid Therapy in Children With Osteoarticular Infections. Pediatr Infect Dis

J. 2007;26(11):985-988.

57. Yogev R, Patterson LE, Kaplan SL, et al. Linezolid for the treatment of

complicated skin and skin structure infections in children. Pediatr Infect Dis J.

2003;22(9):S172-S177.

58. Zhang Z, Cheng Z, Liu Q, et al. Safety of longer linezolid regimen in children

with drug-resistant tuberculosis and extensive tuberculosis in Southwest China.

J Glob Antimicrob Resist. 2020;21:375-379.

59. Madzgharashvili T, Salindri AD, Magee MJ, et al. Treatment Outcomes Among

Pediatric Patients With Highly Drug-Resistant Tuberculosis: The Role of New

and Repurposed Second-Line Tuberculosis Drugs. J Pediatr Infect Dis Soc.

2021;10(4):457-467.

60. Trần Lê Vương Đại (2021),"Tầm soát biến cố giảm tiểu cầu liên quan đến linezolid thông qua kết quả xét nghiệm huyết học tại Bệnh viện Bạch Mai", Tạp

chí Y Dược học số 38-Tháng 12/2021.

61. Võ Thị Thùy (2021), “Phân Tích Thực Trạng Sử Dụng Linezolid Tại Bệnh Viện

Thanh Nhàn”, Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ.

62. Đoàn Thị Phương (2015), “Khảo Sát Sử Dụng Kháng Sinh Linezolid Tại Bệnh

Viện Bạch Mai 2015”, Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ.

63. Phạm Hương Giang (2021),"Phân Tích Thực Trạng Sử Dụng Linezolid Tại Bệnh

Viện Bạch Mai”, Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ.

64. Bộ Y tế (2015), Quyết định số 3312/QĐ-BYT ngày 07/8/2015 về việc hướng

dẫn chẩn đoán và điều trị một số bệnh thường gặp ở trẻ em.

65. Trường Đại Học Y Hà Nội, Bộ Môn Nhi (2006), Bài Giảng Nhi Khoa Tập 1,

NXB Y Học, pp.

66. Trường Đại học Dược Hà Nội; Bộ môn Dược lâm sàng (2011) Dược lâm sàng

đại cương, NXB Y học, pp.

67. Bệnh viện Nhi Trung ương (2023), “Sổ tay khoảng tham chiếu.

68. Ziglam HM, Elliott I, Wilson V, Hill K, Nathwani D. Clinical audit of linezolid use in a large teaching hospital. J Antimicrob Chemother. 2005;56(2):423-426. 69. Lê Thị Thu Trang. Khảo Sát Sử Dụng Kháng Sinh Linezolid Tại Bệnh Viện

Bạch Mai 2015, Khóa Luận Tốt Nghiệp Dược Sĩ. Published online 2020. 70. Ogami C, Tsuji Y, To H, Yamamoto Y. Pharmacokinetics, toxicity and clinical

efficacy of linezolid in Japanese pediatric patients. J Infect Chemother.

2019;25(12):979-986.

71. Marcia L B. Linezolid Use for Resistant Gram-positive Infections in Children.

Pediatric Pharmacotherapy. Pediatr Pharmacother. 2003;9:4.

72. Deville JG, Adler S, Azimi PH, et al. Linezolid versus vancomycin in the

treatment of known or suspected resistant Gram-positive infections in neonates.

Pediatr Infect Dis J. 2003;22(9):S158-S163.

73. Chiappini E, Conti C, Galli L, de Martino M. Clinical efficacy and tolerability

of linezolid in pediatric patients: A systematic review. Clin Ther. 2010;32(1):66-

88.

74. Takahashi Y, Takesue Y, Nakajima K, et al. Risk factors associated with the

development of thrombocytopenia in patients who received linezolid therapy. J

Infect Chemother. 2011;17(3):382-387.

75. Meissner HC, Townsend T, Wenman W, et al. Hematologic effects of linezolid

in young children. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(9):S186-S192.

76. Garazzino S, Tovo PA. Clinical experience with linezolid in infants and

children. J Antimicrob Chemother. 2011;66(Supplement 4):iv23-iv41.

77. Takahashi Y, Takesue Y, Nakajima K, et al. Risk factors associated with the development of thrombocytopenia in patients who received linezolid therapy. J Infect Chemother. 2011;17(3):382-387.

78. Choi GW, Lee JY, Chang MJ, et al. Risk factors for linezolid-induced thrombocytopenia in patients without haemato-oncologic diseases. Basic Clin

Pharmacol Toxicol. 2019;124(2):228-234.

79. Kaplan SL, Patterson L, Edwards KM, et al. Linezolid for the treatment of

community- acquired pneumonia in hospitalized children. Pediatr Infect Dis J.

2001;20(5).

80. Garcia-Prats AJ, Schaaf HS, Draper HR, et al. Pharmacokinetics, optimal dosing, and safety of linezolid in children with multidrug-resistant tuberculosis:

Combined data from two prospective observational studies. Denkinger CM, ed.

PLOS Med. 2019;16(4):e1002789.

81. Kam T, Alexander M. Drug-Induced Immune Thrombocytopenia. J Pharm

Pract. 2014;27(5):430-439.

PHỤ LỤC 1: PHIẾU HỒI CỨU THÔNG TIN BỆNH ÁN

Đề tài: Khảo sát biến cố độc tính do kháng sinh Linezolid

PHIẾU THU THẬP THÔNG TIN ĐỀ TÀI LINEZOLID

I. Đặc điểm bệnh nhân

Họ và tên: Mã bệnh án:

Ngày sinh: Chiều cao(cm) :

Cân nặng(kg): Giới tính: ☐ Nam ☐ Nữ Tuổi(năm/ tháng):

Tình trạng xuất viện: ☐ Khỏi ☐ Đỡ, giảm ☐ Không thay đổi ☐ Nặng hơn ☐ Tử vong

Ngày nhập viện Ngày xuất viện

Ngày nhập khoa Ngày xuất khoa

Chẩn đoán chính:

Bệnh mắc kèm:

Thủ thuật/phẫu thuật: Lọc máu: ☐ Không ☐ Lọc máu liên tục ☐ Lọc máu chu kỳ ☐ Thẩm phân phúc mạc ☐ Thời gian lọc máu (nếu có):

Sử dụng linezolid: Ngày bắt đầu dung linezolid: Ngày kết thúc dùng linezolid:

Lịch trình sử dụng thuốc

Liều/ Nồng độ 24h Khoảng đưa liều (giờ) Thời điểm truyền (giờ,

ngày)

II. Xét Nghiệm Cận Lâm Sàng

Xét nghiệm vi sinh

Mẫu bệnh phẩm Kết quả

Xét nghiệm huyết học:

Ngày

HGB

(mg/kg/h)

Tiểu cầu

Xét nghiệm men Gan và các xét nghiệm khác:

Ngày

Serum

Creatinin

Albumin

Huyết

Thanh

AST(UI/L)

ALT

(UI/L)

Một số lưu ý (nếu có):

III. Đặc điểm sử dụng thuốc

Sử dụng thuốc làm tăng nguy cơ gặp độc tính giảm tiểu cầu khi điều trị đồng

thời cùng linezolid

Có/Không Thời Gian Dùng Thuốc

Amiodarone

Aspirin

Carbapenem

Ceftriaxone

Digoxin

Haloperidol

Heparins

Piperacillin/tazobactam

Rifampin

Sulfamethoxazole/trimethoprim

Tacrolimus

Valproic acid

Biện pháp khắc phục sau khi giảm tiểu cầu/HGB: ☐ Truyền tiểu cầu ☐ Truyền máu toàn phần ☐ Dừng ☐ Truyền hồng cầu

Lưu Ý Về Bệnh Án:

PHỤ LỤC 2: THANG CHO ĐIỂM ĐỂ XÁC ĐỊNH MỐI QUY KẾT

NHÂN QUẢ CỦA WHO

Quan hệ nhân quả Tiểu chuẩn đánh giá

Chắc chắn (Certain)

● Phản ứng được mô tả (biểu hiện lâm sàng hoặc cận lâm sàng bất thường) có mối liên hệ rất chặt chẽ với thời gian sử dụng thuốc nghi nhờ

● Phản ứng xảy ra không thể giải thích tình tràng bệnh lý của người bệnh hoặc các thuốc sử dụng

đồng thời

● Ngừng sử dụng thuốc thì các biểu hiện của phản

ứng được cải thiện

● Phản ứng là tác dụng bất lợi đặc trưng đã được biết

đến của thuốc (có cơ chế dược lý rõ ràng).

● Tái sử dụng thuốc (nếu có thể) cho phản ứng lặp lại

một cách tương tự.

Có khả năng ● Phản ứng được mô tả có mối liên hệ hợp lý với thời

(Probable/likely) gian sử dụng thuốc

● Nguyên nhân gây ra phản ứng không chắc chắn là do bệnh lý hiện tại của người bệnh hoặc các thuốc

sử dụng đồng thời

● Ngừng sử dụng thuốc thì các biểu hiện của phản

ứng được cải thiện

● Không cần thiết phải có thông tin về tái sử dụng

thuốc

Có thể (Possible) ● Phản ứng được mô tả có mối liện hệ hợp lý với thời

gian sử dụng thuốc

● Có thể giải thích nguyên nhân xảy ra phản ứng

bằng tình trạng bệnh lý của người bệnh hoặc các thuốc sử dụng đồng thời

● Thông tin về việc ngừng sử dụng thuốc có thể thiếu

hoặc không rõ ràng

Không chắc chắn ● Phản ứng được mô tả có mối liên hệ không rõ ràng

(Unlikely) với thời gian sử dụng thuốc, (nguyên nhân do thuốc

nghi ngờ không chắc chắn)

● Có thể giải thích nguyên nhân xảy ra phản ứng

bằng tình trạng bệnh lý của người bệnh hoặc các

thuốc sử dụng đồng thời

Chưa phân loại

(Unclassified) ● Phản ứng bất thường đã xảy ra ● Nhưng cần thêm thông tin hoặc đang tiếp tục xác

thực những dữ liệu bổ sung đánh giá

Không thể phân loại

(Unclassifiable)

● Báo cáo đưa ra 1 phản ứng nghi ngờ là phản ứng có hại của thuốc, nhưng không thể đánh giá vì thông tin không đầy đủ hoặc không thống nhất

● Không thể thu thập thêm thông tin bổ sung hoặc

xác thực lại dữ liệu

PHỤ LỤC 3: DANH SÁCH BỆNH NHÂN ĐƯA VÀO NGHIÊN CỨU

STT Ngày Tháng Năm Sinh Giới Tính Họ và tên

Lê H 29/05/2008 1 Nam

Lễ Nguyễn Thục K 11/06/2012 2 Nữ

Bùi Ngọc P 31/10/2012 3 Nam

Phạm Tuấn K 11/03/2008 4 Nam

Nguyễn Gia B 30/04/2012 5 Nam

Diệp Hoàng b 23/08/2012 6 Nam

Cao Thùy D 21/05/2013 7 Nữ

NV Văn Anh T 07/09/2012 8 Nam

Nguyễn Minh Đ 11/07/2007 9 Nam

Khổng Văn T 09/11/2012 10 Nam

LT Thị Thanh H 20/05/2014 11 Nữ

Lê Xuân K 13/07/2013 12 Nam

Đỗ Bình A 26/01/2020 13 Nữ

Nguyễn Thị N 24/08/2006 14 Nữ

Nguyễn Thị N 24/08/2006 15 Nữ

B Nông Minh K 30/06/2016 16 Nam

NT Thị Anh Đ 15/05/2016 17 Nữ

Phạm Vũ M 22/02/2017 18 Nam

Gị Thị Khánh C 09/01/2017 19 Nữ

Nguyễn Trung N 05/09/2015 20 Nam

NT Thị Hương S 24/06/2016 21 Nữ

Lương Phương L 11/10/2017 22 Nữ

Sùng Thị G 29/12/2007 23 Nữ

Nguyễn Ngọc D 04/06/2018 24 Nữ

Nguyễn Gia L 09/11/2013 25 Nữ

Trần Phương T 20/02/2017 26 Nữ

Trần Ngọc S 09/11/2018 27 Nam

Nguyễn Xuân P 03/11/2010 28 Nam

Phạm Huy B 16/12/2016 29 Nam

NH Hữu Trịnh K 26/07/2018 30 Nam

Lào Thị M 04/05/2009 31 Nữ

Đặng Phương A 03/12/2016 32 Nữ

33 Nguyễn Minh A 17/01/2014 Nữ

34 Nguyễn Minh K 20/12/2019 Nam

35 Trần Hương L 02/07/2020 Nữ

36 H Ngọc Anh C 09/08/2018 Nam

37 NP Phan Bảo A 25/08/2020 Nữ

38 Đào Đình H 06/10/2018 Nam

39 NP Phan Quế L 22/10/2019 Nam

40 Đặng Khánh A 14/11/2018 Nữ

41 Trịnh Thanh H 24/09/2019 Nữ

42 Tưởng Tú A 11/05/2020 Nữ

43 Dương Anh M 07/08/2020 Nam

44 Nguyễn Hồng V 12/04/2014 Nam

45 Đám Phương N 01/11/2021 Nam

46 Dương Tuấn A 13/01/2021 Nam

47 Lê Hoàng P 22/10/2021 Nam

48 Pọ Ngọc Minh A 08/12/2020 Nữ

49 Nguyễn Phương T 26/12/2006 Nữ

50 Vương Đức H 01/01/2012 Nam

51 Giáp Ngọc H 11/10/2017 Nữ

52 Lê Ngọc K 12/03/2017 Nam

53 Bùi Huy K 13/08/2021 Nam

54 Trần Anh T 06/03/2021 Nam

55 NN Ngọc Viên M 10/12/2021 Nữ

56 Nguyễn Minh T 21/06/2021 Nam

57 NV Văn Thành L 27/12/2014 Nam

58 Nguyễn Diệu H 28/11/2021 Nữ

59 Hễ Nguyễn Bảo T 07/05/2021 Nữ

60 Phạm Đức B 11/04/2021 Nam

61 Tị Thị Mai P 28/05/2011 Nữ

62 Lh Vũ Phương N 10/04/2021 Nữ

63 Mai Nhật A 07/11/2021 Nam

64 Nguyễn Minh A 27/04/2021 Nữ

65 Trần Trí T 26/07/2010 Nam

66 Ng Công Anh K 21/06/2021 Nam

67 Nguyễn Phương T 04/12/2022 Nữ

68 Nguyễn Gia H 10/07/2021 Nam

69 Đinh Bảo T 24/06/2020 Nữ

70 Dg Ngọc Minh C 03/01/2021 Nữ

71 Bùi Bảo N 18/04/2022 Nam

72 V Trần Nam K 04/11/2016 Nam

73 Hoàng Phương A 31/03/2018 Nữ

74 Đinh Thế V 31/01/2012 Nam

75 Quách Đăng H 19/12/2019 Nam

76 Nguyễn Bảo A 13/06/2019 Nữ

77 Hồ Hữu L 19/08/2021 Nam

78 Tú Phúc Tuấn A 28/02/2022 Nam

79 Đặng Anh Q 17/12/2020 Nam

80 Nguyễn Thế Đ 22/05/2020 Nam

81 Nguyễn Đức T 13/05/2022 Nam

82 Phạm Gia N 04/08/2020 Nữ

83 Mai Tú U 05/05/2021 Nữ

84 Đỗ Minh T 30/11/2020 Nam

85 Đặng Gia H 10/10/2021 Nam

86 L Công Tấn L 15/09/2020 Nam

87 Bùi Hải Đ 23/05/2020 Nam

88 Đọ Ngọc Thiên A 01/05/2017 Nữ

89 Dương Đinh S 27/01/2022 Nam

90 Phan Văn N 20/01/2007 Nam

91 Tị Thị Mỹ L 13/05/2022 Nữ

92 Nguyễn Quốc Q 20/05/2021 Nam

93 Quàng Thái B 16/04/2015 Nam

94 Nguyễn Phúc H 23/04/2021 Nam

95 Trần Tuấn Đ 25/10/2019 Nam

96 Nguyễn Tiến K 31/05/2022 Nam

97 Giàng A T 22/11/2021 Nam

98 Vũ Hà A 05/10/2022 Nữ

99 Trịnh Tiến D 22/03/2022 Nam

100 NL Lê Bảo A 12/06/2013 Nam

Trần Phương A 101 31/12/2019 Nữ

Đỗ Chí K 102 09/06/2021 Nam

Tràng Thị N 103 02/02/2022 Nữ

Trần Tuệ N 104 16/10/2018 Nữ

Nguyễn Gia H 105 17/07/2022 Nam

Lý Quý Q 106 07/02/2010 Nam

Hoàn Thế B 107 21/06/2022 Nam

Đoàn Diệu A 108 20/07/2022 Nữ

Lg Hoàng Khôi N 109 22/04/2016 Nam

Nguyễn Thị H 110 08/08/2011 Nữ

Hồ Anh T 111 06/06/2016 Nam

Đ Đức Anh K 112 03/09/2021 Nam

Thào Thị D 113 22/02/2009 Nữ

Vũ Yến N 114 26/12/2013 Nữ

Hà Trâm A 115 12/04/2020 Nữ

Hoàng Gia K 116 23/05/2022 Nam

Trần Phương N 117 26/10/2013 Nữ

Lứ Bảo K 118 12/12/2014 Nam

Vũ Văn P 119 12/01/2009 Nam

Phạm Đức H 120 28/09/2021 Nam

Trần Minh V 121 18/03/2021 Nam

NT Thị Thanh H 122 15/05/2011 Nữ

Trần Nhật M 123 12/03/2021 Nam

Lê Khánh V 124 25/12/2018 Nữ

Đu Nguyễn Thiên  125 27/08/2021 Nam

NT Thi Mỹ D 126 23/07/2020 Nữ

Dương Khánh A 127 08/01/2022 Nữ

Đỗ Gia H 128 01/08/2016 Nam

Hoàng Minh T 129 26/03/2010 Nam

Bn Hoàng Mai P 130 30/11/2010 Nữ

LB Cao Bảo A 131 05/06/2022 Nam

Bùi Vân L 132 25/04/2010 Nữ

133 CN Mẹ Nguyễn Thị Thúy H 08/08/2022 Nữ

134 Đinh Nam P 02/02/2011 Nam

135 Nguyễn Hoàng L 23/09/2022 Nam

136 Nguyễn Anh P 07/05/2022 Nam

137 Phan Thị L 02/08/2008 Nữ

138 Bùi Minh T 28/10/2016 Nam

139 Nguyễn Ngọc T 02/11/2020 Nữ

140 Vương Xuân T 04/05/2017 Nữ

141 Bn Trần Bảo T 11/08/2021 Nữ

142 Lò Minh Đ 11/07/2013 Nam

143 Phạm Minh Đ 08/03/2007 Nam

144 Hh Thị Minh M 13/11/2010 Nữ

145 Vũ Tuấn M 28/07/2021 Nam

146 Vũ Hải Y 05/10/2020 Nữ

147 Trần Văn K 15/02/2008 Nam

148 Vàng Thị D 06/03/2022 Nữ

149 Phạm Minh K 16/11/2012 Nam

150 Nguyễn Đức D 24/03/2017 Nam

151 VIị Thị Kim O 10/09/2013 Nữ

152 Nguyễn Thảo T 19/09/2020 Nữ

153 NB Bùi Anh T 26/07/2007 Nữ

154 Tậ Nhật Minh A 10/05/2021 Nữ

155 Mã Xín X 17/10/2021 Nam

156 Nguyễn Đăng V 23/06/2020 Nam

157 NT Thị Thanh T 23/03/2014 Nam

158 Nguyễn Quang A 16/11/2021 Nam

159 Trần Gia H 25/07/2022 Nam

160 Nguyễn Phong D 04/09/2021 Nam

161 Đào Quang V 12/11/2014 Nam

162 Lg Hoàng Bảo L 27/06/2018 Nam

163 Nguyễn Đức T 12/10/2014 Nam

164 Trịnh Như D 20/04/2019 Nam

165 Phạm Nam K 04/08/2022 Nam

166 Lò Bảo Đ 18/06/2022 Nam

167 Bùi Duy K 09/01/2022 Nam

168 Phạm Ngọc L 27/05/2022 Nam

CN Mẹ Nguyễn Thị L 09/04/2022 169 Nữ

Bùi Ánh H 10/05/2022 170 Nữ

Đỗ Anh T 02/08/2009 171 Nam

Nguyễn Quang T 28/10/2008 172 Nam

Lý Huyền T 29/06/2022 173 Nữ

Nguyễn Thuy C 03/03/2015 174 Nữ

Lò Văn Ư 30/09/2012 175 Nam

Lh Thị Hồng L 02/12/2019 176 Nữ

Hoàng Phi H 28/01/2009 177 Nam

Di Gia H 02/03/2022 178 Nữ

Nguyễn Thu T 27/09/2013 179 Nữ

Đị Thị Thanh T 16/01/2022 180 Nữ

ĐInh Thế H 29/09/2022 181 Nam

Hà Thiện T 22/06/2021 182 Nam

Dương Ngân H 05/01/2020 183 Nữ

Lê Tuấn A 01/05/2010 184 Nam

Bùi Ngọc A 27/10/2022 185 Nam

NĐ Đức Duy Q 13/10/2011 186 Nam

NH Hữu Tiến N 21/05/2021 187 Nam

B Thị Huyền T 14/01/2021 188 Nữ

Nông Hải U 18/06/2022 189 Nam

NC Công Gia B 06/11/2021 190 Nam

NV Vũ Hải Y 12/01/2011 191 Nữ

Đy Duy Việt D 22/03/2022 192 Nam

Lò Thị C 16/02/2012 193 Nữ

NH Hoàng Mai T 07/02/2008 194 Nữ

Lò Thục U 05/05/2021 195 Nữ

Ngô Minh Q 22/10/2022 196 Nam

Hoàng Tuấn K 07/10/2018 197 Nam

Lương Quang H 09/07/2021 198 Nam

Trần Minh H 25/12/2021 199 Nam

Phạm Minh D 29/11/2019 200 Nam

Mc Ngọc Ánh D 08/10/2021 201 Nữ

Đỗ Thảo N 28/02/2022 202 Nữ

Lữ Phúc M 21/05/2022 Nam 203

Trần Mỹ D 08/08/2021 Nữ 204

Vũ Minh Q 23/03/2022 Nam 205