Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ: Đánh giá sự hình thành tín hiệu và cách xử trí các trường hợp phản vệ từ dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam

Chia sẻ: Thi Thi | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:96

Thêm vào BST

Báo xấu

58
lượt xem 12
download

Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Nội dung chính của khóa luận là khảo sát đặc điểm báo cáo phản ứng có hại của thuốc liên quan đến các trường hợp phản vệ ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Việt Nam giai đoạn 2010-2014. Đánh giá sự hình thành tín hiệu của các trường hợp phản vệ trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ: Đánh giá sự hình thành tín hiệu và cách xử trí các trường hợp phản vệ từ dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ THÙY LINH ĐÁNH GIÁ SỰ HÌNH THÀNH TÍN HIỆU VÀ CÁCH XỬ TRÍ CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN VỆ TỪ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TỰ NGUYỆN TẠI VIỆT NAM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2015
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ THÙY LINH ĐÁNH GIÁ SỰ HÌNH THÀNH TÍN HIỆU VÀ CÁCH XỬ TRÍ CÁC TRƯỜNG HỢP PHẢN VỆ TỪ DỮ LIỆU BÁO CÁO ADR TỰ NGUYỆN TẠI VIỆT NAM LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ - DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 60720405 Người hướng dẫn khoa học: TS. Nguyễn Hoàng Anh PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn HÀ NỘI 2015
LỜI CẢM ƠN Trước hết tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc đến TS. Nguyễn Hoàng Anh, giảng viên Bộ môn Dược lực, Phó giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc gia, Trường Đại học Dược Hà Nội, người đã định hướng và chỉ bảo cho tôi ngay từ những ngày đầu thực hiện đề tài. Tôi ngưỡng mộ thầy không chỉ bởi kiến thức sâu rộng, sự đam mê trong khoa học mà còn bởi sự tận tâm hướng dẫn học trò và sẵn lòng giúp đỡ người khác. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Văn Đoàn, giám đốc Trung tâm Dị ứng Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch Mai, người đã nhiệt tình hướng dẫn và cho tôi những đóng góp quý báu trong luận văn này. Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Th.S Trần Thu Thủy, cán bộ Trung tâm DI & ADR Quốc gia. Dù công việc bận rộn nhưng chị luôn nhẹ nhàng bảo ban và tận tâm hướng dẫn tôi từ những vấn đề nhỏ nhất. Chị đã dành rất nhiều thời gian, tâm huyết hỗ trợ và lắng nghe tôi. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến nhóm nghiên cứu E21.5 của Dự án “Hỗ trợ hệ thống y tế” do Quỹ toàn cầu tài trợ đã cung cấp dữ liệu từ bệnh án giúp tôi hoàn thành luận văn này. Tôi xin gửi lời cảm ơn đến DS Trần Ngân Hà, DS Nguyễn Hoàng Anh và các cán bộ Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã tạo điều kiện và giúp đỡ tôi. Nơi đây luôn cho tôi cảm giác gần gũi, gắn bó và giúp tôi học hỏi được nhiều điều. Cảm ơn DS Nguyễn Tuấn Sơn vì đã bỏ nhiều công sức hỗ trợ tôi thực hiện đề tài này. Tôi xin cảm ơn các thầy cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội đã trang bị cho tôi kiến thức và kỹ năng trong học tập, nghiên cứu. Xin cảm ơn các thầy cô và đồng nghiệp tại Khoa Dược, Trường Đại học Y Dược Hải Phòng đã tạo điều kiện để tôi hoàn thành khóa học này. Chân thành cảm ơn những người bạn đã luôn bên cạnh, giúp đỡ tôi, chia sẻ và khích lệ tôi vượt qua những lúc khó khăn và mệt mỏi. Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất đến gia đình tôi, những người thân yêu đã tin tưởng, ủng hộ, động viên và sát cánh cùng tôi trong mọi việc tôi làm. Hà Nội, tháng 8 năm 2015 Học viên Lê Thị Thùy Linh
MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1 CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ........................................................................... 3 1.1. Tổng quan về phản vệ .......................................................................................3 1.1.1. Khái niệm phản vệ ......................................................................................3 1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán phản vệ ...................................................................5 1.1.3. Tác nhân gây phản vệ .................................................................................7 1.2. Dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ .................................................9 1.2.1. Dự phòng phản vệ.......................................................................................9 1.2.2. Xử trí phản vệ ...........................................................................................11 1.3. Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc ........................14 1.3.1. Hệ thống báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc .....................14 1.3.2. Sự hình thành tín hiệu phản vệ từ cơ sở dữ liệu về báo cáo tự nguyện ....15 1.4. Một số nghiên cứu về các trường hợp phản vệ ............................................16 1.4.1. Nghiên cứu về phản vệ trong cơ sở dữ liệu báo cáo tự nguyện ...............16 1.4.2. Nghiên cứu liên quan đến dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ ...18 CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......... 20 2.1. Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................20 2.1.1. Đối tượng nghiên cứu ...............................................................................20 2.1.2. Tiêu chuẩn xác định báo cáo ADR/bệnh án liên quan đến phản vệ .........20 2.1.3. Quy trình lựa chọn báo cáo ADR và bệnh án vào nghiên cứu .................21 2.2. Phương pháp nghiên cứu ...............................................................................22 2.2.1. Khảo sát đặc điểm báo cáo ADR liên quan đến các trường hợp phản vệ .....22 2.2.2. Đánh giá sự hình thành tín hiệu của các trường hợp phản vệ trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện ..........................................................................23 2.2.3. Mô tả cách xử trí trên bệnh án và đánh giá sự phù hợp so với các hướng dẫn hiện hành .......................................................................................................24
2.3. Phương pháp xử lý số liệu ..............................................................................25 CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ ............................................................................... 27 3.1. Đặc điểm báo cáo liên quan đến các trường hợp phản vệ ghi nhận từ hệ thống báo cáo ADR của Việt Nam giai đoạn 2010 - 2014 ....................................28 3.1.1. Số lượng và tỷ lệ báo cáo phản vệ ............................................................28 3.1.2. Thông tin về bệnh nhân ............................................................................29 3.1.3. Thông tin về thuốc nghi ngờ.....................................................................32 3.1.4. Thông tin về phản vệ ................................................................................37 3.1.5. Thông tin về xử trí phản vệ .......................................................................40 3.2. Đánh giá sự hình thành tín hiệu của các trường hợp phản vệ trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện .............................................................................41 3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân của nhóm case so với nhóm noncase ......................41 3.2.2. Tín hiệu của phản vệ của một số hoạt chất trong cơ sở dữ liệu ...............42 3.3. Mô tả cách xử trí trên bệnh án và đánh giá sự phù hợp so với các hướng dẫn hiện hành ..........................................................................................................47 3.3.1. Số lượng bệnh án phản vệ thu được từ 16 bệnh viện ...............................47 3.3.2. Thông tin về bệnh nhân và ADR từ bệnh án phản vệ ..............................48 3.3.3. Thông tin về việc khai thác tiền sử dị ứng trong bệnh án phản vệ ...........49 3.3.4. Nơi xử trí và thời điểm bắt đầu xử trí .......................................................50 3.3.5. Các biện pháp xử trí ghi nhận từ bệnh án phản vệ ...................................51 3.3.6. Thông tin về việc sử dụng adrenalin trong bệnh án phản vệ ...................52 3.3.7. Đánh giá sự phù hợp so với các hướng dẫn hiện hành ...........................524 CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ............................................................................. 55 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...................................................................... 68 TÀI LIỆU THAM KHẢO MỤC LỤC
DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CÁC CHỮ VIẾT TẮT ADR Adverse drug reactions-Phản ứng có hại của thuốc ATC Anatomical Therapeutic Chemical-Hệ thống phân loại thuốc dựa trên cơ quan giải phẫu, tác dụng điều trị, tính chất hóa học CI95% Confidence Interval 95%-Khoảng tin cậy 95% NSAIDs Non-steroidal anti-inflammatory drugs-Thuốc chống viêm không steroid PEF Peak expiratory flow-Lưu lượng đỉnh thở ra ROR Reporting odds ratio-Tỷ suất chênh báo cáo SpO2 Blood oxygen saturation-Độ bão hòa oxi trong máu Trung tâm DI & Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ADR Quốc gia ứng có hại của thuốc UMC Uppsala Monitoring Centre-Trung tâm theo dõi Uppsala WAO World Allergy Organization-Tổ chức Dị ứng Thế giới WHO World Health Organization-Tổ chức Y tế Thế giới
DANH MỤC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1: Một số khác biệt về thuật ngữ liên quan đến phản vệ 4 Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán các trường hợp phản vệ 6 Bảng 2.1: Tiêu chí đánh giá cách xử trí phù hợp với adrenalin so với 25 các hướng dẫn hiện hành Bảng 3.1: Thông tin về tiền sử dị ứng từ báo cáo phản vệ 29 Bảng 3.2: Thông tin về thuốc đã từng gây dị ứng và thuốc nghi ngờ 30-31 cùng nhóm trong báo cáo phản vệ Bảng 3.3: Thông tin về bệnh mắc kèm liên quan đến tình trạng dị ứng 31 Bảng 3.4: Đường dùng của thuốc nghi ngờ trong báo cáo phản vệ 32 Bảng 3.5: Thông tin về nhóm thuốc nghi ngờ gây phản vệ 33-35 Bảng 3.6: 10 hoạt chất nghi ngờ nhiều nhất 36 Bảng 3.7: Thời gian tiềm tàng xuất hiện phản vệ 37 Bảng 3.8: Biểu hiện phản vệ trên bệnh nhân 38 Bảng 3.9: Biểu hiện nghiêm trọng mức 1 từ báo cáo phản vệ 39 Bảng 3.10: Đặc điểm bệnh nhân giữa nhóm case và noncase 42 Bảng 3.11: ROR hiệu chỉnh của các thuốc hình thành tín hiệu phản vệ 43-45 qua phân tích cơ sở dữ liệu báo cáo ADR giai đoạn 2010-2014 Bảng 3.12: Thông tin về bệnh nhân và ADR ghi nhận từ bệnh án phản 48 vệ Bảng 3.13: Thông tin về việc khai thác tiền sử dị ứng trong bệnh án 49 phản vệ Bảng 3.14: Thông tin về nơi xử trí và thời điểm bắt đầu xử trí trong 50 bệnh án Bảng 3.15: Thông tin về việc sử dụng adrenalin ghi nhận từ bệnh án 53 phản vệ Bảng 3.16: Đánh giá xử trí adrenalin phù hợp so với các hướng dẫn 54 hiện hành
DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Tên hình Trang Hình 2.1: Quy trình lựa chọn báo cáo và bệnh án vào nghiên cứu 21 Hình 3.1: Số lượng báo cáo case và noncase trong cơ sở dữ liệu báo 27 cáo ADR theo quy trình lựa chọn báo cáo Hình 3.2: Số lượng và tỷ lệ báo cáo phản vệ theo từng năm 28 Hình 3.3: Cách xử trí ghi nhận từ báo cáo phản vệ 40 Hình 3.4: Kết quả quy trình lựa chọn bệnh án phản vệ từ 16 bệnh viện 47 Hình 3.5: Các biện pháp xử trí ghi nhận từ bệnh án phản vệ 51
ĐẶT VẤN ĐỀ Phản vệ là một phản ứng dị ứng toàn thân, cấp tính xảy ra sau khi tiếp xúc với dị nguyên. Đây được coi là một trong những trường hợp nguy hiểm nhất trên lâm sàng do thời gian khởi phát nhanh, có thể gây tử vong và không thể dự đoán được. Trên thế giới, tỷ lệ các trường hợp phản vệ được báo cáo hàng năm vào khoảng 3,2- 49,8/100.000 dân. Hiện nay, cùng việc sử dụng rộng rãi các thuốc trong điều trị, số trường hợp phản vệ do thuốc ngày càng tăng và gây ra nhiều hậu quả đáng tiếc [65]. Tại nhiều quốc gia, các nghiên cứu về phản vệ dựa trên dữ liệu báo cáo tự nguyện về phản ứng có hại của thuốc (báo cáo ADR) đã được thực hiện. Đây là nguồn dữ liệu quan trọng để đánh giá việc hình thành tín hiệu và đưa ra những cảnh báo kịp thời liên quan đến an toàn trong sử dụng thuốc. Tại Việt Nam, theo tổng kết của Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc (Trung tâm DI & ADR Quốc gia), trong năm 2012 đã có 374 báo cáo phản vệ được tiếp nhận chiếm 11,6% toàn bộ báo cáo ADR [9]. Đây là một con số lớn và đáng quan tâm về tình hình phản vệ ở Việt Nam. Trong thực hành lâm sàng, để giảm thiểu tối đa hậu quả của các trường hợp phản vệ, bên cạnh việc phát hiện sớm thì việc dự phòng, xử trí kịp thời là hết sức cần thiết. Trên thế giới cũng như tại Việt Nam, các hội chuyên môn đã đưa ra những hướng dẫn rất rõ ràng về cách dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ. Tuy nhiên, một nghiên cứu trên báo cáo tự nguyện của Pháp cho thấy tỷ lệ xử trí không theo hướng dẫn khá cao (chỉ có 57% bệnh nhân được dùng adrenalin-chỉ định đầu tay trong tất cả các trường hợp phản vệ) [61]. Cho đến nay vẫn chưa có nghiên cứu nào đánh giá chi tiết các trường hợp phản vệ ghi nhận từ hệ thống báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam. Xuất phát từ thực tế trên, với mục đích hướng đến việc thực hành dự phòng, phát hiện và xử trí phản vệ tốt, chúng tôi thực hiện đề tài “Đánh giá sự hình thành 1
tín hiệu và cách xử trí các trường hợp phản vệ từ dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện tại Việt Nam” với ba mục tiêu: 1. Khảo sát đặc điểm báo cáo phản ứng có hại của thuốc liên quan đến các trường hợp phản vệ ghi nhận từ hệ thống báo cáo tự nguyện của Việt Nam giai đoạn 2010-2014. 2. Đánh giá sự hình thành tín hiệu của các trường hợp phản vệ trong cơ sở dữ liệu báo cáo ADR tự nguyện. 3. Đánh giá sự phù hợp giữa cách xử trí các trường hợp phản vệ ghi nhận từ bệnh án tương ứng với báo cáo ADR tại một số bệnh viện so với các hướng dẫn hiện hành. 2
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 1.1. Tổng quan về phản vệ 1.1.1. Khái niệm phản vệ Vào năm 1901, thuật ngữ “phản vệ-anaphylaxis” lần đầu tiên được sử dụng bởi Charles Richet và Paul để mô tả hiện tượng quan sát được khi tiêm dung dịch glycerin chiết xuất từ sợi xúc tu một loài sứa biển vào vịt, thỏ và sau đó là chó. Ý định ban đầu của thí nghiệm là tạo miễn dịch với độc tố của loài sứa biển cho các vật nuôi này. Tuy nhiên, khi thực hiện đã có một hiện tượng khác xảy ra. Sau lần tiêm thứ nhất nhằm “tạo miễn dịch”, chó trở nên nhạy cảm hơn với độc tố ở lần tiêm thứ hai, động vật mệt lả và chết ngay sau đó. Phản ứng xảy ra ở liều thấp hơn liều tạo miễn dịch rất nhiều, hơn nữa hình thức tử vong cũng khác với khi dùng liều độc. Điều này diễn ra trái ngược với ý định tạo miễn dịch ban đầu và họ gọi hiện tượng này là phản vệ-anaphylaxis ("ana" trong tiếng Hy Lạp có nghĩa là "chống lại" còn "phylaxis" nghĩa là "bảo vệ"). Chính phát hiện này đã giúp Charles Richet đoạt giải Nobel năm 1913 [46]. Khái niệm này nhanh chóng được công nhận trên lâm sàng. Đến năm 1925, Arthur Coca đã viết một chương về phản vệ trong cuốn sách về miễn dịch của ông. Tuy nhiên, vào thời điểm đó, hiểu biết về hiện tượng này mới chỉ dừng lại trên một số mô hình động vật, và cũng chưa ghi nhận được ca tử vong nào do tăng nhạy cảm trên người, mặc dù có rất nhiều bệnh nhân phải tiêm thuốc trong khoảng thời gian dài [18]. Vì thế một câu hỏi được đặt ra là: liệu con người có thuộc nhóm động vật miễn nhiễm với phản vệ? Đến khi thuốc được sử dụng rộng rãi hơn, đã có những bằng chứng cho thấy con người cũng có nguy cơ gặp phản vệ. Năm 1945, hiện tượng này đã được Robert Cooke định nghĩa là một dạng miễn dịch đặc biệt gây ra bởi protein (hoặc hapten) nhạy cảm với cơ thể người hoặc động vật thí nghiệm và có thể coi phản vệ như một loại dị ứng [19]. Cùng với việc phát hiện ra kháng thể IgE, người ta nhận thấy đa số các phản ứng này đều xảy ra thông qua trung gian miễn dịch IgE. Do đó, vào những năm 1970, phản vệ được định nghĩa là "một phản ứng dị ứng toàn thân khởi phát nhanh 3
do sự giải phóng IgE của các chất trung gian từ tế bào mast và basophil". Tuy nhiên đã có những trường hợp phản ứng xảy ra theo một cơ chế khác không liên quan đến trung gian miễn dịch IgE được ghi nhận. Khi đó, thuật ngữ "phản ứng kiểu phản vệ" được sử dụng để mô tả những biến cố này [46]. Đã có nhiều tranh luận diễn ra sau đó về thuật ngữ này. Năm 2003, Tổ chức Dị ứng Thế giới (WAO) đã đề nghị không sử dụng thuật ngữ "phản ứng kiểu phản vệ" và tất cả các biến cố trên, bất kể thông qua cơ chế nào cũng đều gọi chung là phản vệ. Trong đó, phản vệ được phân loại theo hai cơ chế: thông qua miễn dịch hoặc không thông qua miễn dịch. Các trường hợp phản vệ không thông qua miễn dịch được coi là tương tự với khái niệm "phản ứng kiểu phản vệ", còn các trường hợp thông qua miễn dịch tiếp tục được phân thành nhóm qua trung gian IgE và không qua IgE [25], [28]. Tuy nhiên, cho đến nay thuật ngữ “phản ứng kiểu phản vệ” vẫn được nhiều nghiên cứu sử dụng. Sự khác biệt giữa các thuật ngữ "phản vệ” và “phản ứng kiểu phản vệ " của WAO so với các khái niệm trước đây được trình bày trong bảng 1.1 Bảng 1.1: Một số khác biệt về thuật ngữ liên quan đến phản vệ [46] Thuật ngữ theo WAO Thuật ngữ trước đây Phản vệ Có thể có hoặc không Chỉ sử dụng cho các thông qua cơ chế miễn trường hợp phản vệ thông dịch qua trung gian IgE Phản ứng kiểu phản vệ Không sử dụng Chỉ sử dụng cho các trường hợp phản vệ không thông qua trung gian IgE Ví dụ về phản vệ Phản ứng xảy ra khi Phản vệ thông qua miễn truyền máu liên quan tới dịch, không qua trung Phản ứng kiểu phản vệ IgG hoặc IgM gian IgE Phản vệ do thuốc cản Phản vệ không thông qua Phản ứng kiểu phản vệ quang (giải phóng trực miễn dịch tiếp histamin) Phản vệ do dị ứng tôm Phản vệ thông qua miễn Phản vệ cua dịch, qua trung gian IgE 4
Các tranh luận này vẫn tiếp diễn với nỗ lực đưa ra một định nghĩa được chấp nhận rộng rãi. Tháng 7 năm 2005, Viện Quốc gia về Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ phối hợp với Hệ thống giám sát Phản vệ và Dị ứng thức ăn đã tổ chức một cuộc họp về phản vệ với đại diện của 16 tổ chức và các cơ quan chính phủ khác nhau đến từ Bắc Mỹ, Châu Âu và Úc. Tại đây, các chuyên gia đã thống nhất đưa ra một định nghĩa rộng về phản vệ như sau: ''phản vệ là một phản ứng dị ứng nghiêm trọng, khởi phát nhanh và có thể gây tử vong''. Định nghĩa này nhằm phản ánh tiến triển và mức độ nghiêm trọng của phản vệ và có thể sử dụng cho cả giới y khoa và trong cộng đồng [65]. 1.1.2. Tiêu chuẩn chẩn đoán phản vệ Biểu hiện lâm sàng của phản vệ có thể xuất hiện trên bất kỳ hệ cơ quan nào, nhưng chủ yếu gặp trên da, hệ hô hấp, hệ tiêu hóa và hệ tim mạch. Các dấu hiệu và triệu chứng rất đa dạng bao gồm: mày đay, phù mạch, khó thở, thở khò khè, phù nề đường hô hấp trên, chóng mặt, hạ huyết áp, buồn nôn, nôn, đau quặn bụng, đỏ da, nhức đầu và đau ngực [68]. Không có tiêu chuẩn vàng để xác định các trường hợp phản vệ mà chủ yếu dựa vào các triệu chứng trên lâm sàng. Nhiều bộ tiêu chí chẩn đoán phản vệ đã được đề xuất như tiêu chí của của Viện Quốc gia về Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ [65], của Hội hồi sức Anh [68] và của Ruggeberg và cộng sự [63]. Trong đó, tiêu chuẩn xác định của Viện Quốc gia về Dị ứng và bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (bảng 1.2) là bộ tiêu chí được áp dụng trong hầu hết các nghiên cứu cũng như hướng dẫn của các hội chuyên môn về phản vệ. Bộ tiêu chí này được xây dựng với mục đích giúp cho việc chẩn đoán đơn giản, nhanh chóng. Kết quả từ một nghiên cứu so sánh giữa bộ tiêu chí này với bộ tiêu chí của Ruggeberg và cộng sự áp dụng trong chẩn đoán các trường hợp phản vệ đã cho kết quả tương đồng [23]. 5
Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán các trường hợp phản vệ [65] Bệnh nhân sẽ được chẩn đoán là phản vệ khi thỏa mãn một trong ba tiêu chí sau: Tiêu chí 1. Khởi phát cấp tính, có tổn thương của da/niêm mạc, hoặc cả hai (ví dụ, ban mày đay, ngứa hoặc ban đỏ giãn mạch, sưng môi-lưỡi-lưỡi gà) VÀ CÓ THÊM ÍT NHẤT MỘT TRONG CÁC TRIỆU CHỨNG SAU a. Tổn thương đường hô hấp (ví dụ khó thở, thở khò khè, co thắt phế quản, thở rít, giảm PEF, giảm oxy máu) b. Hạ huyết áp, hoặc có triệu chứng liên quan (ví dụ: ngất, tiểu không tự chủ) Tiêu chí 2. Hai hoặc nhiều triệu chứng sau đây xảy ra nhanh chóng sau khi tiếp xúc với một dị nguyên có khả năng gây dị ứng: a. Tổn thương trên da/niêm mạc (như ban mày đay, ngứa hoặc ban đỏ giãn mạch, sưng môi-lưỡi-lưỡi gà) b. Tổn thương đường hô hấp (như khó thở, thở khò khè, co thắt phế quản, thở rít, giảm PEF, giảm oxy máu) c. Hạ huyết áp hoặc các triệu chứng liên quan (ví dụ: ngất, tiểu không tự chủ) d. Triệu chứng tiêu hóa dai dẳng (như đau quặn bụng, nôn) Tiêu chí 3. Hạ huyết áp xảy ra nhanh chóng sau khi tiếp xúc với chất gây dị ứng đã được biết đến: a. Trẻ sơ sinh và trẻ em: huyết áp tâm thu thấp hoặc giảm hơn 30% huyết áp tâm thu. Huyết áp tâm thu thấp ở trẻ em được định nghĩa là dưới 70 mmHg với trẻ 1 tháng - 1 năm; dưới (70 mmHg + [2 x số tuổi]) với trẻ 1 - 10 tuổi và dưới 90 mmHg với trẻ 11 - 17 tuổi. b. Người lớn: huyết áp tâm thu dưới 90 mmHg hoặc giảm hơn 30% so với huyết áp bình thường Các tiêu chuẩn này tuy không bao quát được 100% nhưng được tin tưởng có khả năng giúp chẩn đoán được ít nhất 95% các trường hợp phản vệ. Do phần lớn các trường hợp phản vệ đều có triệu chứng trên da và đã được ghi nhận trong hơn 80% trường hợp khi đánh giá nên có trên 80% trường hợp phản vệ được xác định 6
bởi tiêu chí 1, ngay cả khi không biết nguyên nhân và tình trạng dị ứng của bệnh nhân [65]. Tuy nhiên, triệu chứng trên da vẫn có thể không xuất hiện trong khoảng 20% trường hợp phản vệ, đặc biệt trong trường hợp trẻ em dị ứng với thức ăn hoặc nọc độc côn trùng [14], [65] .Do đó, ở những bệnh nhân đã có tiền sử dị ứng hoặc có khả năng phơi nhiễm với dị nguyên, tiêu chí 2 sẽ là cơ sở để chẩn đoán phản vệ. Triệu chứng trên tiêu hóa được coi như một đích phản ứng bởi nó liên quan đến mức độ nghiêm trọng của phản vệ [16]. Còn tiêu chí cuối cùng (chỉ có hạ huyết áp quá mức sau khi tiếp xúc với một nguyên nhân gây dị ứng đã được biết đến) ít gặp hơn [59]. 1.1.3. Tác nhân gây phản vệ Kết quả từ các nghiên cứu cho thấy những tác nhân gây phản vệ chủ yếu là thức ăn, nọc độc côn trùng và thuốc [66]. Nguy cơ gây phản vệ của các tác nhân phụ thuộc vào tuổi, vùng và mức độ phơi nhiễm của bệnh nhân. Trong một nghiên cứu từ các bác sĩ thực tập ở Đức, các học viên nói chung và bác sĩ da liễu coi nọc độc là nguyên nhân phổ biến nhất của phản vệ, trong khi các bác sĩ X quang và bác sĩ ung thư lại cho rằng thuốc mới là nguyên nhân hay gặp nhất [80]. Thức ăn Phản vệ do thực phẩm là nguyên nhân hàng đầu của các ca cấp cứu tại Mỹ, đặc biệt với trẻ em [38]. Thực phẩm hay gây dị ứng khác nhau giữa các quốc gia và phụ thuộc vào thói quen ăn uống của từng nơi. Ở Mỹ, thực phẩm gây dị ứng nhiều nhất là đậu, trong khi ở Hồng Kông và Nam Âu lại là hải sản. Hầu hết các trường hợp phản vệ xảy ra khi sử dụng thức ăn qua đường thực quản, tuy nhiên, cũng đã có những bệnh nhân bị phản vệ do hít phải chất gây dị ứng từ cá, động vật có vỏ, đậu nành, ngũ cốc, trứng, sữa... trong không khí khi nấu hoặc chế biến thực phẩm [46]. Nọc độc côn trùng Kết quả phân tích các nghiên cứu gần đây về phản vệ cho thấy phản vệ do côn trùng chiếm 7,3-59% tổng số các trường hợp được báo cáo. Ở Đức mỗi năm có khoảng 20 người chết vì phản vệ do côn trùng đốt. Nọc độc gây phản vệ hoặc các phản ứng dị ứng khác có nguồn gốc chủ yếu từ bộ Cánh màng (Hymenoptera), hay 7
gặp nhất là ong mật, đôi khi là những loài ong khác hoặc kiến. Vết đốt của côn trùng khác như muỗi, rệp, bọ chét, muỗi vằn tuy hiếm nhưng cũng có thể gây ra các phản ứng dị ứng toàn thân [66]. Thuốc Bất kỳ thuốc nào cũng có thể là nguyên nhân gây phản vệ, kể cả những thuốc dùng để điều trị dị ứng, rituximab, trastuzumab, alemtuzumab hay các chất có cấu trúc hóa học rất đơn giản dùng trong hóa trị liệu như các platin [67]. Kết quả từ một nghiên cứu tại Úc của Liew và Williamson cho thấy thuốc là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do phản vệ [43]. Theo hướng dẫn của WAO, các nhóm dược lý thường gây phản vệ bao gồm: kháng sinh, thuốc kháng virus, kháng nấm và NSAIDs [54]. Trong một nghiên cứu tại Thụy Sĩ về các trường hợp phản vệ nghiêm trọng với triệu chứng trên tuần hoàn, số ca phản vệ do thuốc gần gấp đôi số ca do thức ăn, trong đó, NSAIDs là nhóm thuốc bị nghi ngờ nhiều nhất, sau đó là thuốc kháng sinh [66]. Tuy nhiên các vùng khác nhau trên thế giới có thể có cơ cấu thuốc nghi ngờ gây phản vệ khác nhau do sự khác biệt về dịch tễ và thói quen sử dụng thuốc của bác sĩ và cộng đồng. Kháng sinh Phản vệ là một phản ứng nguy hiểm có thể xảy ra khi dùng kháng sinh. Phản vệ do kháng sinh thường qua trung gian miễn dịch IgE. Các triệu chứng thường xảy ra rầm rộ do sự giải phóng histamin và các chất gây nên quá trình viêm ngay sau khi hapten và kháng thể tương tác với nhau [46]. NSAIDs Phản vệ khi dùng NSAID có thể thông qua trung gian miễn dịch IgE nhưng cũng có một số ít bệnh nhân phản vệ không thông qua trung gian miễn dịch IgE mà theo con đường COX-1 [46]. Thuốc gây mê và thuốc gây tê Phản vệ trong quá trình gây mê là phản ứng nghiêm trọng và rất dễ gây tử vong. Trong quá trình gây mê, bệnh nhân phải dùng rất nhiều thuốc, tuy nhiên, 8
nhiều nghiên cứu đã chỉ ra nguyên nhân hàng đầu gây phản vệ trong quá trình gây mê là thuốc ức chế dẫn ức chế dẫn truyền thần kinh cơ [13],[66]. Thuốc gây tê là tác nhân thường gặp gây ra các phản ứng dị ứng kiểu phản vệ. Cơ chế phản ứng dị ứng do thuốc gây tê vẫn chưa được làm rõ. Phản vệ do thuốc gây tê thường được cho là không qua trung gian miễn dịch. Nếu phản vệ trong quá trình gây tê thông qua trung gian miễn dịch IgE sẽ đặc biệt nghiêm trọng [66]. Thuốc cản quang Việc sử dụng kỹ thuật chụp cắt lớp vi tính càng ngày càng tăng thì thuốc cản quang được sử dụng ngày càng nhiều. Từ khi thuốc cản quang không ion hóa nồng độ thấp được sử dụng thay cho thuốc cản quang ion hóa nồng độ cao thì nguy cơ bị dị ứng đã giảm mạnh. Tuy nhiên, theo ước tính vẫn có 1-3 trường hợp tử vong do phản vệ xảy ra trên 100.000-1.000.000 lượt dùng nhóm này [40]. Những phản ứng dị ứng sớm sau khi dùng thuốc cản quang (trong vòng 1 giờ) như phản vệ thường thông qua trung gian miễn dịch IgE [66]. 1.2. Dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ Với mục tiêu giảm thiểu các tai biến, tử vong do các trường hợp phản vệ gây ra, các hội chuyên môn trên thế giới đã đưa ra những hướng dẫn rất đầy đủ về cách dự phòng và xử trí các trường hợp phản vệ. Tại Việt Nam, ngày 4/5/1999, Bộ Y tế cũng đã ban hành thông tư 08/1999/TT-BYT để hướng dẫn các thầy thuốc tại các cơ sở khám, chữa bệnh về cách dự phòng và xử trí [4]. 1.2.1. Dự phòng phản vệ Theo thông tư 08/1999/TT-BYT, Bộ Y tế yêu cầu các cơ sở khám chữa bệnh phải thực hiện đầy đủ các biện pháp dự phòng phản vệ cho bệnh nhân bằng cách khai thác kỹ tiền sử dị ứng. Bên cạnh đó, riêng với penicillin và streptomycin trước khi tiêm phải làm test thử phản ứng cho bệnh nhân [4].  Khai thác tiền sử dị ứng Khai thác tiền sử dị ứng thuốc đã được nhiều tác giả nhấn mạnh là phương pháp dự phòng rất quan trọng trong các bệnh dị ứng nói chung và dị ứng thuốc nói riêng. Đã có một số bằng chứng cho rằng tiền sử quá mẫn với một thuốc có thể làm tăng nguy cơ dị ứng với các thuốc khác trên cùng một bệnh nhân. Bình thường rủi 9
ro xảy ra phản ứng dị ứng nghiêm trọng với các thuốc sulfonamid hoặc thuốc chống co giật chỉ vào khoảng 1/5000, nhưng nếu trong gia đình có một thành viên bị dị ứng với thuốc đó thì nguy cơ tăng lên đáng kể đến 25% [5]. Dựa trên tiền sử dị ứng và các kiến thức về phản ứng dị ứng chéo, các bác sĩ có thể hạn chế những trường hợp phản vệ xảy ra trên những bệnh nhân đã từng dị ứng thuốc trước đó. Kết quả từ một nghiên cứu của Adkinson cho thấy phản ứng dị ứng chéo giữa các kháng sinh beta-lactam có thể dự đoán được và có thể xảy ra với hầu hết các kháng sinh bán tổng hợp, giữa một số kháng sinh có cấu trúc 2 vòng và một số ít kháng sinh monobactam [34]. Dị ứng chéo cũng có thể xảy ra giữa các thuốc gây tê thuộc nhóm ester hoặc amid. Trong trường hợp bệnh nhân đã từng dị ứng một thuốc nhóm ester, nếu cần gây tê nên sử dụng một thuốc thuộc nhóm khác [39]. Còn với thuốc mê nhóm amid, mặc dù mới được báo cáo trong một số ca [22] nhưng vẫn tồn tại nguy cơ dị ứng chéo. Do đó, trên những bệnh nhân đã có tiền sử dị ứng thuốc, bác sĩ cần phải lưu ý tới khả năng dị ứng chéo giữa thuốc điều trị với thuốc đã từng gây dị ứng trước khi kê đơn. Trước khi vào viện, bệnh nhân cần được khai thác triệt để tiền sử dị ứng theo trình tự đã được ghi rõ trong thông tư 08/1999/TT-BYT của Bộ Y tế. Các thông tin khai thác được sẽ được ghi vào sổ bệnh án hoặc sổ khám bệnh. Khi phát hiện người bệnh có tiền sử dị ứng hoặc sốc phản vệ với một loại thuốc gì, thì bác sỹ phải cấp cho người bệnh một phiếu ghi rõ các thuốc gây dị ứng và nhắc người bệnh đưa phiếu này cho thầy thuốc mỗi khi khám chữa bệnh [4].  Test da Test da (test lẩy da, test trong da) là những thủ thuật quan trọng trên lâm sàng với mục đích xác định nguyên nhân gây phản ứng quá mẫn và đảm bảo an toàn khi sử dụng thuốc. Nguyên tắc test da là dựa trên cơ chế bệnh sinh của phản ứng dị ứng thuốc gây phản vệ [15]. Test lẩy da được chỉ định trên các bệnh nhân có cơ địa dị ứng nhưng bắt buộc phải tiêm thuốc có nguy cơ cao gây dị ứng hoặc bệnh nhân phải tiêm thuốc có thể bị dị ứng chéo với thuốc đã từng dị ứng. Test này được cân nhắc để sàng lọc ban đầu do đơn giản, nhanh, chi phí thấp và có tính đặc hiệu cao. Test trong da thực hiện bằng cách tiêm dung dịch vô khuẩn pha loãng dị nguyên bề mặt 10
vào hạ bì, và đọc kết quả sau 20 phút [15]. Test này được chỉ định cho những bệnh nhân có tiền sử dị ứng và test lẩy da âm tính [5]. Độ nhạy, tính đặc hiệu hay độ chính xác của các test này phụ thuộc loại thuốc nghi ngờ và kỹ thuật làm test. Một số thuốc có độ nhạy cao như kháng sinh penicillin, cephalosporin, nhưng cũng có thuốc độ nhạy chỉ ở mức trung bình hoặc thấp như sulfonamid, quinolon, macrolid và các thuốc kháng khuẩn khác. Tỷ lệ dương tính đúng hiếm khi được kiểm tra vì lý do đạo đức. Những test này tuân theo quy trình chuẩn và được thực hiện bởi những người đã qua đào tạo, tuy nhiên nồng độ dị nguyên đối với từng thuốc và công cụ test chuẩn lại chưa rõ ràng. Hơn nữa đối với những thuốc ở dạng tiền chất và có thể tạo miễn dịch thì chỉ có test kích thích mới xác định được có phải nguyên nhân gây phản vệ hay không [46].  Test kích thích Test kích thích đã trở thành tiêu chuẩn vàng để xác định một loại thuốc gây phản vệ trong trường hợp dùng nhiều thuốc. Test này được thực hiện bằng cách cho bệnh nhân sử dụng lại thuốc nghi ngờ với liều tăng dần, đồng thời với việc quan sát sự xuất hiện các triệu chứng dị ứng. Test kích thích có độ nhạy cao nhất. Tuy nhiên, do có nguy cơ đe dọa tính mạng nên chỉ có thể được thực hiện trong những điều kiện được giám sát chặt chẽ và tại các trung tâm chuyên trách nhất định với điều kiện chăm sóc đặc biệt. Trước khi thực hiện, bác sĩ cần giải thích rõ nguy cơ và lợi ích của test này và chỉ thực hiện khi có sự đồng ý của bệnh nhân [5], [46]. Test kích thích đặc biệt cần thiết với những kháng sinh không thuộc nhóm beta-lactam, hoặc kháng sinh beta-lactam nhưng test da cho kết quả âm tính. Test này nên được thực hiện sau một khoảng thời gian nhất định từ khi xảy ra phản ứng dị ứng (ít nhất là 1 tháng). Đường dùng khi thực hiện test phụ thuộc vào loại thuốc bị nghi ngờ [46]. Hiện tại phương pháp này chưa phổ biến ở Việt Nam. 1.2.2. Xử trí phản vệ Khi phản vệ xảy ra, các biện pháp xử trí phải được thưc hiện ngay lập tức. Giống như các trường hợp khẩn cấp khác, bệnh nhân cần được kiểm soát tình trạng đường thở, hô hấp và tuần hoàn. Bệnh nhân phải được đặt ở tư thế nằm ngửa, kê 11
chân cao, được tiêm adrenalin và tùy từng trường hợp mà sử dụng thêm các biện pháp khác như thở oxy, corticoid, kháng histamin [21], [65].  Sử dụng adrenalin hợp lý Adrenalin là thuốc đầu tay duy nhất và không có chống chỉ định tuyệt đối trong xử trí phản vệ. Ngoài adrenalin, không có loại thuốc nào khác có thể tác động lên nhiều hệ cơ quan, bao gồm cả việc dự phòng và cấp cứu trong trường hợp tắc nghẽn đường thở khi bệnh nhân bị sốc. Adrenalin hiệu quả nhất khi dùng ngay sau khi khởi phát triệu chứng và nếu không được sử dụng kịp thời sẽ làm tăng nguy cơ tử vong của bệnh nhân [66]. Các hướng dẫn xử trí phản vệ tại Việt Nam và trên thế giới đều coi adrenalin là thuốc xử trí đầu tay. Tuy nhiên, vẫn có một số điểm khác biệt giữa hướng dẫn xử trí phản vệ hiện hành ở Việt Nam [4] so với các hướng dẫn gần đây trên thế giới như hướng dẫn của WAO năm 2012 [53], của Hội Dị ứng và miễn dịch Châu Âu năm 2014 (gọi tắt và hướng dẫn của Châu Âu) [52], Hội hồi sức Anh năm 2008 [68], cụ thể như sau:  Đối với adrenalin liều đầu tiên (sử dụng ngay khi phát hiện ra phản vệ): - Về đường dùng: Trong khi hướng dẫn của Bộ Y tế yêu cầu sử dụng đường tiêm dưới da thì trong các hướng dẫn khác lại khuyến cáo sử dụng đường tiêm bắp đùi, đường tiêm dưới da và đường hít không được khuyến cáo. - Về liều dùng: Liều dùng trong tất cả các hướng dẫn đều là 0,01 mg/kg cho cả trẻ em lẫn người lớn và giống nhau ở liều tối đa dành cho trẻ em (0,3mg). Tuy nhiên, liều của người lớn trong hướng dẫn của Bộ Y tế là 0,5-1mg khác với các hướng dẫn còn lại (tối đa 0,5 mg). Bên cạnh đó, các hướng dẫn này cũng đưa ra cách phân loại trẻ em và người lớn theo tuổi (hướng dẫn của WAO) hoặc theo cân nặng (hướng dẫn của hội Hồi sức Anh và của Châu Âu). Phần phân loại này không có trong hướng dẫn của Bộ Y tế.  Đối với liều nhắc lại: Bộ Y tế yêu cầu dùng adrenalin liều lặp lại sau mỗi 10-15 phút sau cho đến khi huyết áp ổn định. Còn theo khuyến cáo của 12