HI NGH KHOA HC CÔNG NGH M RNG NĂM 2024 - TRƯNG ĐẠI HC Y KHOA VINH
500
LIỆU PHÁP HƯỚNG ĐÍCH ỨC CHẾ TRỤC TÍN HIỆU IL-8/CXCR1/2
TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ
Trần Quế Hương1, Nguyễn Thị Thu Trang1,
Nguyễn Thanh Trang1, Lê Hương Ly1, Trần Thị Thúy Nga1
TÓM TẮT75
Interleukin-8 (IL-8) và thụ thể của nó,
CXCR1 và CXCR2, đã được khám phá rộng rãi
trong các nghiên cứu ung thư. Là yếu tố huy
động bạch cầu trung tính kiểu hình N2 và tế bào
ức chế có nguồn gốc tủy, IL-8 và thụ thể
CXCR1/2 có thể điều hòa môi trường vi mô khối
u tạo điều kiện cho khối u trốn thoát các tế bào
miễn dịch. Đồng thời, là tín hiệu gây cảm ứng
quá trình chuyển đổi biệt hóa từ biểu mô sang
trung mô, IL-8/CXCR1/2 có thể thúc đẩy sự xâm
lấn và di căn cũng như liên quan đến khả năng
kháng liệu pháp miễn dịch hoặc hóa trị của các tế
bào khối u. Những nghiên cứu tiền lâm sàng
hoặc lâm sàng nhắm mục tiêu IL-8/CXCR1/2 đã
và đang được thực hiện để đánh giá hiệu quả của
chiến lược đầy hứa hẹn này trong điều trị bệnh
ung thư và hạn chế tình trạng kháng miễn
dịch/hóa trị của khối u. Bao gồm các phân tử nhỏ
ức chế thụ thể CXCR1/2 allosteric, kháng thể
đơn dòng kháng IL-8 hoặc CXCR1/2 hoặc chất
ức chế sự biểu hiện IL-8. Tổng quan này nêu bật
vai trò kép của IL-8 và thụ thể CXCR1/2 trong
quá trình tiến triển của tế bào khối u cũng như
trong việc thúc đẩy khả năng kháng thuốc của
các tế bào này. Sau đó thảo luận tiềm năng của
liệu pháp hướng đích ức chế IL-8/CXCR1/2
trong điều trị bệnh lý ung thư và chống lại các cơ
chế kháng thuốc.
Từ khóa: Interleukin-8, CXCR1, CXCR2,
ung thư, đề kháng, liệu pháp hướng đích.
1Trường Đại học Kỹ thuật Y - Dược Đà Nẵng
Chịu trách nhiệm chính: Trần Thị Thúy Nga
SĐT: 0906501374
Email: tttnga@dhktyduocdn.edu.vn
Ngày nhận bài: 14/5/2024
Ngày phản biện khoa học: 20/9/2024
Ngày duyệt bài: 02/10/2024
SUMMARY
TARGETED THERAPY INHIBITING IL-
8/CXCR1/2 SIGNALING PATHWAY IN
CANCER TREATMENT
IL-8 and its receptors, CXCR1 and CXCR2
have been extensively explored in cancer
research. As a chemoattractant for N2-phenotype
neutrophils and myeloid-derived suppressor
cells, IL-8 and CXCR1/2 can modulate the
tumor microenvironment to facilitate tumor
evasion from immune cells. As an inducer of the
transdifferentiation process epithelial-to-
mesenchymal transition, IL-8/CXR1/2 can
promote invasion, metastasis, and contribute to
resistance to immunotherapy or chemotherapy in
tumor cells. Various preclinical and clinical
studies targeting IL-8/CXCR1/2, are already
being conducted to evaluate the effectiveness of
this promising strategy in cancer treatment and
overcoming resistance. Targeted therapies
include small-molecule allosteric CXCR1/2
inhibitors, neutralizing antibodies against IL-8 or
CXCR1/2, and IL-8-releasing inhibitors. The
review highlights the dual roles that IL-8 and
CXCR1/2 receptors play in both tumor
progression and promoting tumor resistance.
Subsequently, it also discusses the potential of
targeted therapy aimed at inhibiting IL-
8/CXCR1/2 in treating cancer diseases and
combating resistance mechanisms.
Keywords: Interleukin-8, CXCR1, CXCR2,
cancer, resistance, targeted therapy.
I. TỔNG QUAN
Interleukin-8 và thụ thể CXCR1/2
Năm 1987-1988, một yếu tố hóa ứng động
bạch cầu trung tính đặc biệt đã được tinh chế
từ môi trường bạch cầu đơn nhân, kích thích
bằng lipopolysaccarid (LPS), sau đó được xác
TP CH Y HC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
501
định là thành viên của phân họ chemokin
CXC chứa trình tự ba acid amin glutamic-
leucin-arginin và được gọi là CXCL8 hoặc
interleukin-8 (IL-8). IL-8 thể hiện hoạt tính
thông qua sự gắn kết với hai thụ thể kết hợp
protein G (GPCR), CXCR1 và CXCR2. IL-8
thường ít hoặc hầu như không biểu hiện bởi
các tế bào không ung thư (non-cancerous
cells) và ở điều kiện sinh lý bình thường. Tuy
nhiên, IL-8 có thể được sản xuất và giải
phóng bởi bạch cầu và các loại tế bào khác để
đáp ứng với nhiều kích thích hay tín hiệu khác
nhau (nồng độ tăng gấp 10-100 lần). Đó là các
kích thích gây viêm nội sinh hoặc ngoại sinh
(LPS, IL-1, TNF-α hay nhiễm vi khuẩn, vi
rút), tín hiệu stress từ môi trường, hóa chất
hoặc tín hiệu do hormon gây ra (estrogen và
androgen). Đồng thời, mức độ biểu hiện IL8
cao đã quan sát được ở nhiều bệnh ung thư
như ung thư vú, ruột kết, dạ dày, buồng trứng,
tuyến tiền liệt, tuyến tụy, gan cũng như ung
thư biểu mô thực quản.[5, 15]
Vai trò IL-8/CXCR1/2 trong quá trình
tiến triển và kháng thuốc của tế bào khối u
Tế bào khối u biểu hiện IL-8 và thụ thể
CXCR1/2 để khai thác các con đường dẫn
truyền tín hiệu liên quan đến sự tồn tại và phát
triển của chính chúng (Hình 1). Các nghiên
cứu đã ghi nhận IL-8 có nguồn gốc từ khối u
có thể hoạt động theo kiểu tự tiết (autocrine)
và cận tiết (paracrine). Với cơ chế tự tiết, tín
hiệu IL-8 là một yếu tố quan trọng trong sự
sống sót của tế bào khối u bằng cách tăng
cường biểu hiện gen chống chết theo chương
trình (apoptosis). Đồng thời, IL-8 và
CXCR1/2 hoạt hóa protein kinase B (Akt) và
tham gia quá trình chuyển đổi biểu mô-trung
mô (EMT). Duy trì kiểu hình trung mô gây
giảm độ kết dính giữa các tế bào, dẫn đến tăng
cường khả năng xâm lấn và di căn của các tế
bào khối u.[2, 12] Bên cạnh đó, bằng cách
hoạt động theo kiểu cận tiết, trục IL-
8/CXCR1/2 thúc đẩy việc huy động bạch cầu
trung tính kiểu hình N2 và tế bào ức chế có
nguồn gốc tủy (MDSC) vào môi trường vi mô
khối u (TME) gây giảm phản ứng miễn dịch
chống khối u. IL-8 kích thích giải phóng bẫy
ngoại bào bạch cầu trung tính từ MDSC giúp
các tế bào khối u trốn thoát miễn dịch như tế
bào T CD8+ và tế bào diệt tự nhiên (NK).[2,
7, 12, 15] Hơn nữa, các tế bào nội mô, nguyên
bào sợi trong môi trường vi mô khối u cũng
sản xuất IL-8 chịu trách nhiệm duy trì sự sống
sót và tăng sinh của các tế bào khối u thông
qua điều chỉnh con đường tín hiệu xuôi dòng
IL-8/STAT3.[2, 7]
Hình 1. Vai trò của IL-8/CXCR1/2 trong khối u và môi trường vi mô [7]
HI NGH KHOA HC CÔNG NGH M RNG NĂM 2024 - TRƯNG ĐẠI HC Y KHOA VINH
502
Ngoài ra, liên quan đến hoạt động tự tiết
của các tế bào khối u, IL-8 cũng được chứng
minh đóng một vai trò quan trọng trong khả
năng kháng thuốc thông qua quá trình chuyển
đổi biểu mô-trung mô. EMT góp phần thiết lập
một môi trường vi mô khối u ở trạng thái ức
chế miễn dịch và do đó tạo ra khả năng kháng
lại các liệu pháp miễn dịch (trastuzumab). Một
nghiên cứu in vitro xác định cơ chế kháng
thuốc ở tế bào ung thư phổi cho thấy tăng
cường tín hiệu IL-8 thúc đẩy sự chuyển đổi
biểu mô-trung mô và dẫn đến các tế bào khối u
kháng erlotinib.[8] Hoặc một số báo cáo khác
về đáp ứng với liệu pháp hóa trị (5-
fluorouracil, epirubicin, cyclophosphamid,
paclitaxel, doxorubicin, gefitinib hay
oxaliplatin) cho thấy mối liên quan chặt chẽ
giữa khả năng kháng thuốc và sự kích hoạt quá
trình EMT.[2, 14] Như vậy, những kết quả này
góp phần cung cấp cơ sở cho việc phát triển
phương pháp trị liệu mới để kiểm soát tình
trạng kháng thuốc qua trung gian IL-8.
Liệu pháp hướng đích ức chế IL-
8/CXCR1/2
Vai trò của IL-8 được thể hiện thông qua
sự gắn kết với thụ thể CXCR1/2 tại vị trí hoạt
động (active/ orthosteric site) ở ngoại bào.
Đồng thời, một vùng gắn kết dị lập thể nội
bào (allosteric site) cũng đã được phát hiện
đối với nhóm thụ thể GPCR. Các chất tác
động ở vị trí allosteric nội bào có thể điều
chỉnh chức năng của thụ thể, dẫn đến ảnh
hưởng đến sự tương tác của phối tử nội sinh
(IL-8) và GPCR (CXCR1/2).[3] Theo đó, hầu
hết các nghiên cứu tiền lâm sàng hoặc lâm
sàng hiện tại tập trung vào việc ngăn chặn sự
tương tác giữa các IL-8 và CXCR1/2 bằng
cách sử dụng các chất ức chế phân tử nhỏ
CXCR1/2 allosteric hoặc kháng thể đơn dòng
nhắm vào các thụ thể hay IL-8 hoặc chất ức
biểu hiện chính chemokin này.
Chất phân tử nhỏ ức chế allosteric
CXCR1/2
Tác động trên vị trí allosteric của thụ thể
chemokin cho thấy lợi thế tiềm năng so với
chất đối kháng orthosteric đã thu hút nhiều
nhà nghiên cứu phát triển mạnh nhóm chất ức
chế ở vị trí này. Các chất đối kháng ngoại bào
có cùng vị trí gắn kết với phối tử nội sinh (có
nồng độ cao trong trường hợp bệnh lý) dẫn
đến cạnh tranh và giảm hiệu quả đối kháng,
ngược lại chất đối kháng thụ thể allosteric nội
bào khác biệt về mặt không gian nên sự cạnh
tranh sẽ không xảy ra. Một số thuốc đang
nghiên cứu ở giai đoạn lâm sàng được liệt kê
ở Bảng 1 và mô tả cấu trúc như Hình 2.
Bảng 1. Một số thuốc ức chế CXCR1/2 allosteric ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng mới nhất
trong điều trị ung thư
Tên thuốc
Công ty phát
triển
Chỉ định
Thử nghiệm lâm sàng
(Giai đoạn)
Reparixin*
Dompé
Ung thư vú di căn
NCT05212701 (II)a
SX-682*
Syntrix
Khối u rắn tiến triển
NCT04574583 (II)a
Ung thư trực tràng
NCT04599140 (II)a
Ung thư biểu mô tụy di căn
NCT04477343 (I)a
Navarixin*
Merck
Khối u rắn tiến triển/di căn
NCT03473925 (II)b
AZD5069**
AstraZeneca
Ung thư tuyến tiền liệt di căn
NCT03177187 (II)a
Khối u rắn tiến triển và ung thư biểu mô tế
bào vảy ở đầu và cổ (SCCHN)
NCT02499328 (Ib/II)a
Ghi chú: *đối kháng CXCR1/2, **đối kháng CXCR2, ađang thực hiện, bhoàn thành,
TNLS: thử nghiệm lâm sàng, NCT (National clinical trial), SCCHN (squamous cell
carcinoma of the head and neck): ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ.
TP CH Y HC VIỆT NAM TẬP 544 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2024
503
Hình 2. Cấu trúc của một số thuốc ức chế CXCR1/2 allosteric
Reparixin, còn được gọi là repertaxin, là
chất ức chế không chọn lọc CXCR1/2 đầu
tiên được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I-III
trong cấy ghép, ung thư và COVID-19. Đối
với ung thư, một nghiên cứu giai đoạn II, đa
quốc gia, đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi,
đối chứng với giả dược (placebo) đã được tiến
hành trên 68 trường hợp ung thư vú di căn
được chỉ định reparixin đường uống 1200
mg/lần và 3 lần/ngày. Bệnh nhân sẽ được theo
dõi thêm 30 ngày sau lần điều trị cuối cùng để
đánh giá độ an toàn và quan sát tiến triển bệnh
cũng như khả năng sống sót cho đến 12 tháng
sau lần điều trị cuối cùng. Kết quả thử nghiệm
đang được phân tích (NCT05212701).
SX-682 là một chất đối kháng thụ thể
CXCR1/2 mới có các hoạt động chống ung thư
tiềm năng với cơ chế loại bỏ sự tích tụ của tế
bào ức chế có nguồn gốc tủy trong ung thư
biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ cũng như tăng
cường kích hoạt tế bào NK. Công ty dược
phẩm Syntrix đang thực hiện các thử nghiệm
lâm sàng giai đoạn II để đánh giá độ an toàn và
hiệu quả của SX-682 (thường kết hợp với với
lệu pháp miễn dịch) trong các trường hợp có
khối u rắn tiến triển, ung thư trực tràng hoặc
ung thư biểu mô tụy di căn sau thành công của
các nghiên cứu in vivo trên chuột.[3, 5, 11]
Navarixin là một chất đối kháng thụ thể
CXCR2/CXCR1 đường uống mới và ức chế sự
gắn kết của IL-8 với CXCR1 (IC50 = 36 nM)
và CXCR2 (IC50 = 2,6 nM). Navarixin có thể
làm giảm sự hình thành các mạch máu mới, ức
chế sự tăng sinh và thúc đẩy quá trình
apoptosis của tế bào khối u.[3, 5] Bên cạnh các
thử nghiệm lâm sàng trên bệnh viêm phổi tắc
nghẽn mạn tính (COPD), hen phế quản hay
bệnh vẩy nến đã được thực hiện, nghiên cứu
gần đây nhất đang xác định hiệu quả của
navarixin 30 mg hay 100 mg/lần/ngày phối
hợp với chất đối kháng PD-1, pembrolizumab
200 mg tiêm tĩnh mạch 3 lần/tuần, trên 107 đối
tượng mắc ung thư tuyến tiền liệt kháng cắt
tinh hoàn, ung thư phổi không tế bào nhỏ và
ung thư đại tràng (NCT03473925). Kết quả sơ
bộ cho thấy độ an toàn và khả năng dung nạp
có thể kiểm soát được, tuy nhiên sự phối hợp
navarixin và pembrolizumab chưa chứng minh
được hiệu quả đầy đủ ở nghiên cứu này và vẫn
tiếp tục được theo dõi, đánh giá thêm.[1]
Công ty AstraZeneca cũng đã phát triển
chất ức chế không thuận nghịch, chọn lọc
CXCR2 là AZD5069. Các thử nghiệm lâm
sàng giai đoạn I/II trong điều trị các bệnh phổi
(COPD, hen phế quản và giãn phế quản) cũng
như ung thư đã được bắt đầu thực hiện sau
nhiều đánh giá tích cực về tính an toàn và
dược động học. Cụ thể, thử nghiệm lâm sàng
đa trung tâm giai đoạn II (NCT03177187)
trên 23 người bệnh ung thư tuyến tiền liệt di
căn nhận điều trị AZD5069 40-320 mg kết
hợp với enzalutamid 160 mg/lần/ngày đang
tiến hành và hiệu quả chưa được công bố.[9]
Một nghiên cứu đa trung tâm khác ở giai đoạn
Ib/II đánh giá tính an toàn, khả năng dung nạp
và hoạt tính chống khối u sơ bộ của AZD5069
kết hợp với durvalumab (chất ức chế PD-L1)
trên những bệnh nhân có khối u ác rắn tiến
HI NGH KHOA HC CÔNG NGH M RNG NĂM 2024 - TRƯNG ĐẠI HC Y KHOA VINH
504
triển và SCCHN. Kết quả ban đầu cho thấy
tác dụng chống ung thư được tăng cường từ
liệu pháp phối hợp so với durvalumab đơn trị.
Sự kết hợp này có thể là một lựa chọn thay
thế hiệu quả cho trường hợp ung thư biểu mô
tế bào vảy ở đầu và cổ tái phát/di căn chưa
điều trị hoặc đã điều trị trước với chất ức chế
PD-L1 cũng như các loại khối u rắn khác.[6]
Liệu pháp kháng thể
Kháng thể đơn dòng kháng IL-8
Kháng thể đơn dòng kháng IL-8 đầu tiên là
ABX-IL-8 được phát triển bởi công ty dược
phẩm Abgenix, được ghi nhận tiềm năng
chống khối u ác tính trong các nghiên cứu tiền
lâm sàng. Sự phát triển khối u ở chuột mang tế
bào u ác tính người, A375SM và TXM-13, lần
lượt sản xuất IL-8 ở mức cao và trung bình, đã
giảm đáng kể với nhóm được điều trị bằng
ABX-IL8 so với nhóm đối chứng (IgG). Đối
với ung thư hắc tố da và ung thư bàng quang,
đã thu được kết quả in vivo đầy hứa hẹn,
nhưng chưa có thử nghiệm lâm sàng nào được
thực hiện đối với những bệnh này.[5, 10]
Một kháng thể đơn dòng kháng IL-8 khác
là HuMab-IL8 (BMS-986253), đã hoàn thành
thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 và cho kết
quả an toàn, dung nạp tốt trên những bệnh
nhân có khối u rắn tiến triển. Đơn trị liệu
HuMax-IL8 có liên quan đến việc giảm đáng
kể nồng độ IL-8 ở tất cả các liều được thử
nghiệm.[4] Đồng thời, kháng thể này cũng
đang được tiến hành ở tám nghiên cứu giai
đoạn I/II khác và sẽ đánh giá sự kết hợp điều
trị giữa liệu pháp miễn dịch hoặc xạ trị với
HuMax-IL8 sau thành công từ nghiên cứu in
vivo.[5, 11]
Kháng thể kháng CXCR1/2
Điều trị bằng kháng thể kháng CXCR1
làm giảm đáng kể sự tăng sinh tế bào do IL-8
gây ra trong ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC).
Kháng thể kháng CXCR2 còn ngăn chặn rõ
rệt quá trình tăng sinh mạch ở phổi chuột sau
khi thắt động mạch phổi trái. Các kháng thể
trung hòa CXCR2 làm giảm tổn thương phế
nang tiền ác tính trong mô hình chuột
KrasLA1 bằng cách gây ra quá trình chết theo
chương trình ở các tế bào nội mô mạch máu
trong các tổn thương hay có thể ức chế sự
tăng sinh của tế bào ung thư biểu mô tuyến
phổi LKR-13 có nguồn gốc từ chuột
KrasLA1. Ngoài ra, kháng thể kháng CXCR2
đã ức chế sự tăng sinh, xâm lấn và hình thành
ống do các chemokin gây ra ở tế bào nội mô
tĩnh mạch rốn người (HUVEC) trong thử
nghiệm in vitro, giảm thể tích khối u trong
một mô hình ung thư tuyến tụy chuột. Mặc dù
đã có những thành công ở nghiên cứu tiền lâm
sàng trên mô hình ung thư, nhưng hiện tại vẫn
chưa ghi nhận kháng thể kháng CXCR1/2 nào
được đưa vào thử nghiệm lâm sàng trên các
bệnh này.[10]
Chất ức chế sự biểu hiện IL-8
Thuốc có cấu trúc miRNA/siRNA
Sự ức chế IL-8 với thuốc có cấu trúc
siRNA (small interfering RNA) đã làm giảm
độ bám dính, khả năng di chuyển và xâm lấn
trong các tế bào ung thư. Thuốc IL-8siRNA
có thể ngăn chặn biểu hiện IL-8 trong các tế
bào ung thư ruột kết. Trong mô hình chuột bị
ung thư buồng trứng, liposom chứa IL-
8siRNA làm giảm trọng lượng khối u so với
liposom đối chứng. Một số thuốc có cấu trúc
miRNA (microRNA) cũng được nghiên cứu
để điều chỉnh biểu hiện gen IL-8. Gần đây,
một nhóm tác giả đã phát hiện rằng miR-146
làm giảm biểu hiện của IL-8 thông qua NF-
κB, dẫn đến giảm khả năng di căn của tế bào
ung thư.[10, 13, 16]
Thuốc phân tử nhỏ
Có thể đạt được sự ức chế biểu hiện IL-8
theo nhiều cách như mục tiêu là các con
đường dẫn truyền tín hiệu kích hoạt chuyển