GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ ĐỈNH ESTRADIOL Ở NHỮNG CHU KỲ KÍCH
THÍCH BUỒNG TRỨNG TRONG THỤ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM
TÓM TẮT
Mục tiêu: Đánh giá mối liên quan giữa giá trị nồng độ đỉnh estradiol (E2) cao
và kết cục điều trị của những chu kỳ kích thích buồng trứng có kiểm soát
(COH) trong thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) tại bệnh viện Hùng Vương.
Thiết kế nghiên cứu: Đoàn hệ tiền cứu.
Kết quả: Tùy theo nồng độ đỉnh estradiol của bệnh nhân, chúng tôi chia hai
nhóm bệnh nhân: ≥4300 pg/ml (nồng độ đỉnh estradiol cao), và <4300 pg/ml.
Tỉ lệ có thai lâm sàng của nhóm bệnh nhân có nồng độ đỉnh estradiol cao cao
hơn có ý nghĩa so với nhóm <4300 pg/ml (OR = 2,7, KTC 95% = 1,4 – 5,3).
Tuy nhiên, tỉ lệ làm tổ và tỉ lệ phôi có thể sử dụng được của hai nhóm thì tương
đương nhau. Tỉ lệ có thai của những bệnh nhân ≥35 tuổi thấp hơn những bệnh
nhân <35 tuổi (OR = 0,4, KTC 95% = 0,2 – 0,9).
Kết luận: Tỉ lệ có thai lâm sàng được cải thiện với nồng độ đỉnh estradiol cao ở
những chu kỳ IVF.
ABSTRACT
THE VALUE OF HIGH PEAK ESTRADIOL LEVELS DURING
CONTROLLED OVARIAN HYPERSTIMULATION IN IN VITRO
FERTILIZATION
Vo Thanh Lien Anh, Nguyen Duy Tai
* Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 13 – Supplement of No 1 - 2009: 165 -
169
Objective: To examine the relationships between high peak serum estradiol
(E2) levels and treatment outcome during controlled ovarian hyperstimulation
(COH) in in vitro fertilization (IVF) cycles at Hung Vuong hospital.
Design: Prospective cohort.
Result(s): Accoding to patient's peak estradiol, they were divided into two
group: ≥4300 pg/ml (high peak estradiol), and <4300 pg/ml. Clinical
pregnancy rate in high peak estradiol group were significantly higher than
<4300 pg/ml group (OR = 2.7, 95% CI 1.4 to 5.3). However, implantation
rate and usuable embryo rate were similar. Pregnancy rates of patients ≥35
years old are lower (OR = 0.4, 95% CI 0.2 to 0.9) than patients <35 years
old.
Conclusion(s): High peak estradiol levels in IVF cycles are associated with
improved pregnancy rates.
GIỚI THIỆU
Từ khi Louise Brown - em bé đầu tiên ra đời nhờ kỹ thuật IVF vào năm 1978
tại nước Anh, IVF trở thành một trong những phương pháp điều trị không còn
xa lạ với các trường hợp hiếm muộn.
Trong hầu hết các chu kỳ IVF, gonadotrophins ngoại sinh được sử dụng một
mình hay kết hợp nhằm gia tăng số nang noãn thu nhận vào nhóm nan g noãn
phát triển và duy trì đến giai đoạn phóng noãn. Quá trình này gọi là kích thích
buồng trứng có kiểm soát. Nhờ sự chiêu tập một số lượng lớn nang noãn này sẽ
tăng số trứng thu được, tăng cơ hội có trứng thụ tinh, tăng số phôi có thể
chuyển phôi, và tỉ lệ thành công IVF cao hơn. Do sự phát triển đa nang noãn,
nồng độ estradiol vượt cao trên mức sinh lý bình thường, có thể đạt hơn gấp
mười lần nồng độ estradiol của chu kỳ tự nhiên(Error! Reference source not found.). Dưới
sự tác động của hormone steroid này sẽ làm thay đổi nội mạc tử cung, có thể
ảnh hưởng sự tiếp nhận phôi làm tổ.
Tuy nhiên, ảnh hưởng của sự gia tăng nồng độ estradiol như vậy lên kết cục
của chu kỳ IVF vẫn còn bàn cãi với những bằng chứng trái ngược nhau. Sự
tăng chế tiết hormone steroid buồng trứng có thể ảnh hưởng xấu lên sự tiếp
nhận phôi làm tổ của nội mạc tử cung(Error! Reference source not found.). Tuy nhiên một
số tác giả khác không tìm thấy điều này. A. J. Levi thấy tỉ lệ có thai giữa nhóm
bệnh nhân trẻ thực hiên IVF, có nồng độ estradiol cao tương đương với nhóm
bệnh nhân thực hiện IVF xin trứng, không được kích thích buồng trứng(Error!
Reference source not found.). Ngược lại, H.W.Jones lại báo cáo rằng sự gia tăng giá trị
nồng độ estradiol tại thời điểm chích hCG lại làm tăng tỉ lệ thành công của
IVF(Error! Reference source not found.). Nồng độ estradiol còn phản ánh đáp ứng của
bệnh nhân với kích thích buồng trứng. Simon C và cộng sự đã phân ra bệnh
nhân có đáp ứng cao là khi nồng độ đỉnh estradiol >3000 pg/ml, tuy nhiên tác
giả không giải thích tại sao chọn mức estradiol này(Error! Reference source not found.).
Một nghiên cứu khác cũng định nghĩa bệnh nhân có đáp ứng cao là những
người có nồng độ đỉnh estradiol trên mức bách phân vị 75(Error! Reference source not
found.), cho thấy tỉ lệ có thai của nhóm này cao hơn so với nhóm bệnh nhân có
đáp ứng bình thường tức nồng độ đỉnh dưới mức bách phân vị 75.
Tại Việt Nam, chưa có nhiều công trình nghiên cứu vấn đề này. Do đó, nghiên
cứu của chúng tôi nhằm đánh giá giá trị nồng độ đỉnh estradiol ở những chu kỳ
kích thích buồng trứng có kiểm soát với tỉ lệ có thai của những bệnh nhân thực
hiện thụ tinh trong ống nghiệm tại khoa Hiếm Muộn, bệnh viện Hùng Vương.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu đoàn hệ tiền cứu
Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân đến khám tại khoa Hiếm Muộn, bệnh viện Hùng Vương có chỉ định
và thực hiện IVF từ tháng 5/2005 đến tháng 5/2008.
Tiêu chuẩn nhận bệnh
Các trường hợp thực hiện COH của chu kỳ IVF, đã được theo dõi nồng độ
estradiol huyết thanh cho đến ngày chích hCG, và được chuyển phôi.
Tiêu chuẩn loại trừ
Những chu kỳ IVF xin trứng, chu kỳ chuyển phôi rã đông.
Cách tiến hành nghiên cứu
Tất cả các bệnh nhân đều được sử dụng phác đồ dài pha 2. Tuyến yên được
giải mẫn cảm bằng GnRH đồng vận (Diphereline 0.1mg). Kích thích buồng
trứng bắt đầu khi không có nang noãn nào vượt trội, độ dày nội mạc tử cung
<8 mm, nồng độ estradiol huyết thanh <50 pg/ml. Bệnh nhân được kích
thích buồng trứng bằng FSH tái tổ hợp (Puregon, Gonal- F) liều từ 150 - 450
UI/ngày. Tiêu chuẩn khởi động sự trưởng thành nang noãn bằng hCG 10000
UI (Pregnyl) khi đạt tối thiểu 3 nang noãn có đường kính trung bình trên
18mm trên siêu âm. Quá trình kích thích buồng trứng được theo dõi dựa trên
siêu âm xác định số lượng, kích thước nang noãn, độ dày nội mạc tử cung và
định lượng nồng độ estradiol. Dựa trên nồng độ estradiol vào ngày chích
hCG, chúng tôi phân nhóm bệnh nhân.
Nhóm 1: Nồng độ estradiol vào ngày chích hCG <4300 pg/ml
Nhóm 2: Nồng độ estradiol vào ngày chích hCG ≥4300 pg/ml
Chọc hút trứng dưới sự hướng dẫn của siêu âm đầu dò âm đạo được thực hiện
36 giờ sau chích hCG. Chuyển phôi dưới hướng dẫn siêu âm vào ngày 2. Cả 2
nhóm nghiên cứu đều được hỗ trợ pha hoàng thể bằng progesteron tự nhiên
(Utrogestan) đặt âm đạo 600mg/ngày. Nồng độ hCG huyết thanh được thử
sau 14 ngày chuyển phôi. Nếu kết quả dương, siêu âm đầu dò âm đạo thực hiện
4 tuần sau chuyển phôi. Thai lâm sàng được xác định khi thấy được tim thai
trên siêu âm.
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Trong tổng số 265 trường hợp bệnh nhân thực hiện IVF tại bệnh viện Hùng
Vương từ tháng 5/2005 đến tháng 5/2008, chúng tôi thu nhận 221 trường hợp
thỏa điều kiện thu nhân của nghiên cứu.
Bảng 1: Các đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu:
Trung bình ± Độ
lệch chuẩn Hoặc
Đặc điểm
số trường hợp
(%) (n = 221)
Tuổi bệnh nhân 33,1 ± 4,6
Loại vô Nguyên 131(59,3%)
sinh phát
Thứ phát 90 (40,7%)
Nguyên Do vợ 168(76%)
nhân Do chồng 39(17,7%)
KRNN 14(6,3%)
Số ngày kích thích 10,8 ± 1,8
nang noãn
Số nang noãn trưởng 8,6 ± 4,9
thành/SA(*)
Độ dày nội mạc tử 10,3 ± 2,0
cung (mm)(*)
Nồng độ estradiol 3291
(pg/ml)(*)(**)
<4300 pg/ml 165(74,7%)
≥4300 pg/ml 56(25,3%)
Số trứng thu được 10,5 ± 6,1
Số trứng thụ tinh 5,8 ± 4,1
Số phôi dùng được 4,8 ± 3,4
Tỉ lệ thụ tinh 55,5%
Tỉ lệ phôi dùng được 82,6%
(*) Đo vào ngày chích hCG(**) Trung vị (min=712, max=14590, bách phân vi
25=2128, bách phân vị 75=4300)
Các chỉ số chuyên môn của chu kỳ IVF của nhóm nồng độ estradiol ≥4300
pg/ml như: số nang noãn trưởng thành, số trứng thu được, số trứng thụ tinh, số
phôi dùng được đều cao hơn nhóm nồng độ estradiol <4300 pg/ml, và sự khác
biệt này có ý nghĩa thống kê với P <0,001, Tuy nhiên, tỉ lệ thụ tinh (54,8% và
56,8%, P = 0,8) và tỉ lệ phôi dùng được (84,2% và 79,6%, P = 0,4) không khác
biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm nghiên cứu,
Các yếu tố liên quan đến kết cục có thai IVF theo y văn được đưa vào phân tích
đơn biến.
Bảng 2: Phân tích đơn biến các yếu tố liên quan kết cục có thai
Tỉ lệ có OR thô
Số
Yếu tố P thai KTC
ca
(%) 95%
Nồng độ estradiol (*) 0,001
<4300
165 21,2 1
pg/ml
≥4300
56 44,6 3,0 (1,6 -
pg/ml 5,7)
Tuổi 0,007
<35 tuổi 137 33,6 1
≥35 tuổi
84 16,7 0,4(0,2 -
0,8)
Nội mạc tử 1,1(0,9 -
221 0,3
cung 1,3)
Số ngày
0,8(0,7 -
221 0,03 kích thích
1)
NN
Loại vô sinh 0,3
Nguyên
131 29,8 1
phát
Thứ phát
90 23,3 0,7(0,4 -
1,4)
Nguyên nhân
Do chồng 39 35,9 1
Do vợ 0,6(0,3 -
168 24,4 0,1
1,2)
KRNN 0,9(0,3 -
14 35,7 0,9
3,5)
(*) Đo vào ngày chích hCG
Các yếu tố mà mối liên quan của nó với kết cục có thai có giá trị P <0,25, được
đưa vào mô hình hồi qui đa biến đầu tiên, Sau đó chúng tôi dùng phương pháp
loại dần để có mô hình cuối cùng, nhằm tìm ra mối liên quan của từng yếu tố
sau khi đã hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu,
Bảng 3: Các yếu tố liên quan kết cục có thai (phân tích đa biến)
OR hiệu
Số Tỉ lệ có
Yếu tố P chỉnh
ca thai(%)
KTC 95%
Tuổi 0,02
<35 tuổi 137 33,6 1
≥35 tuổi 0,4(0,2
84 16,7 -
0,9)
Nồng độ estradiol (*) 0,003
<4300
165 21,2 1
pg/ml
≥4300 2,7(1,4
56 44,6 -
pg/ml 5,3)
(*) Đo vào ngày chích hCG
BÀN LUẬN
Trong thực hành lâm sàng, nhằm hỗ trợ quyết định thực hiện tiếp tục hay
hủy một chu kỳ IVF, khái niệm đáp ứng buồng trứng kém hay đáp ứng
buồng trứng cao được đặt ra, Tuy nhiên, tiêu chuẩn để đánh giá đáp ứng
buồng trứng cao hay thấp không đồng nhất giữa các trung tâm sinh sản hỗ
trợ, Bệnh nhân đáp ứng buồng trứng kém thường kèm với tỉ lệ có thai thấp
và tỉ lệ hủy chu kỳ cao, Ngược lại, bệnh nhân có đáp ứng buồng trứng cao
được định nghĩa khi nồng độ đỉnh estradiol trên mức bách phân vị 75(Error!
Reference source not found.),nồng độ đỉnh estradiol >3000 pg/ml(Error! Reference source not
found.), số trứng thu được qua chọc hút trứng >15 trứng(Error! Reference source not
found.),
Trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi lấy mức nồng độ đỉnh estradiol
4300 pg/ml ngang mức bách phân vị 75 để so sánh các chỉ số chuyên môn IVF
và tỉ lệ có thai lâm sàng,
Các chỉ số chuyên môn của chu kỳ IVF: số nang noãn trưởng thành, số trứng
thu được, số trứng thụ tinh, số phôi dùng được đều cao hơn có ý nghĩa ở nhóm
nồng độ đỉnh estradiol ≥4300 pg/ml (P <0,001), Điều này chứng tỏ nồng độ
estradiol cao vào ngày chọc hút trứng phản ánh dự trữ buồng trứng cao, Đáp
ứng của những bệnh nhân này với kích thích buồng trứng có kiểm soát rất tốt,
Do đó số nang noãn trưởng thành trên siêu âm và số trứng thu được đều cao
hơn có ý nghĩa, Ngoài ra, bệnh nhân có nồng độ đỉnh estradiol cao thường trẻ
tuổi, chất lượng trứng tốt và khả năng thụ tinh cũng như phát triển tiếp của phôi
cũng thuận lợi hơn(Error! Reference source not found.), Khi phân tích theo tỉ lệ thụ tinh và
tỉ lệ phân chia của phôi, thì kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấy không có sự
khác biệt giữa hai nhóm nghiên cứu, Điều này chứng tỏ, sự vượt cao trên mức
4300 pg/ml của nồng độ estradiol không ảnh hưởng đến chất lượng trứng cũng
như khả năng phân chia tiếp theo của phôi.
Kết quả phân tích hồi quy đa biến, sau hiệu chỉnh yếu tố gây nhiễu, cho thấy
bệnh nhân trên 35 tuổi khả năng có thai giảm 60% khi thực hiện IVF, Chúng
tôi cho rằng ở những bệnh nhân này, đáp ứng của buồng trứng kém đi do dự trữ
buồng trứng cũng đã giảm sút, Ngoài ra, tỉ lệ trứng bất thường nhiễm sắc thể và
không phân chia cũng tăng (Error! Reference source not found.), chất lượng trứng xấu hơn
dẫn đến giảm số phôi đẹp có thể sử dụng, Như vậy, tuổi là một yếu tố có liên
quan đến kết cục có thai IVF theo nghiên cứu của chúng tôi, và cũng phù hợp
với một số nghiên cứu khác(Error! Reference source not found.,Error! Reference source not found.),
Dựa vào tuổi, chúng ta nên có một chiến lược điều trị thích hợp và tích cực cho
bệnh nhân trước ranh giới tuổi 35, Thêm vào đó, dựa vào yếu tố tuổi, việc tư
vấn trước thực hiện IVF giúp bệnh nhân xác định được vị trí cơ hội thành công
chu kỳ IVF của họ,
Chúng tôi cũng tìm mối liên quan giữa yếu tố nồng độ đỉnh estradiol với kết
cục có thai IVF, Kết quả phân tích hồi qui đa biến cho thấy khả năng có thai
tăng gấp 2,7 lần ở nhóm bệnh nhân có nồng độ đỉnh estradiol ≥4300 pg/ml khi
thực hiện IVF, Áp dụng mối liên hệ dương này, thời điểm chích hCG có thể trì
hoãn bằng cách kéo dài thêm số ngày chích gonadotropin, nhằm đạt được nồng
độ estradiol cao hơn, Trong một số nghiên cứu hồi cứu khác, các lợi điểm của
việc trì hoãn chích hCG ở những bệnh nhân thực hiện IVF với giải mẫn cảm
tuyến yên bằng GnRH đồng vận đã được báo cáo(Error! Reference source not found.,Error!
Reference source not found.).
Mặc dù nồng độ đỉnh estradiol cao đi kèm với sự cải thiện kết cục có thai IVF,
tuy nhiên sự vượt cao này cũng là yếu tố tiên lượng xuất hiện biến chứng quá
kích buồng trứng, Vấn đề này đặt ra cho các nhà lâm sàng phải cân nhắc giữa
lợi ích và tác hại, bởi vì quá kích buồng trứng mức độ nặng có thể gây nguy
hiểm cho bệnh nhân, Trong thời gian nghiên cứu của chúng tôi, có 12 trường
hợp được chẩn đoán là quá kích buồng trứng, Trong đó có 5 trường hợp phải
nhập viện vì nặng, chiếm tỉ lệ 2,3%, Tỉ lệ này cũng tương đương với một số
nghiên cứu khác trên thế giới.
