Phối hợp thuốc trong điều trị tăng huyết áp

PHỐI HỢP THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ TĂNG HUYẾT ÁP

TS. BS. Phan Đình Phong Viện Tim mạch Việt Nam Bộ môn Tim mạch – ĐHY Hà Nội

TĂNG HUYẾT ÁP LÀ NGUYÊN NHÂN GÂY TỬ VONG Ở 7,5 TRIỆU NGƢỜI MỖI NĂM TRÊN THẾ GIỚI

Tử vong tim mạch gấp đôi với mỗi mức tăng HA 20/10 mm Hg*

Nguy cơ tử vong tim mạch 4

115/75 135/85 155/95 175/105

*Individuals aged 40-69 years, starting at BP 115/75 mm Hg. CV, cardiovascular; DBP, diastolic blood pressure; SBP, systolic blood pressure. Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913. Chobanian AV et al. JAMA. 2003;289:2560-2572.

HATT/HATTr (mm Hg)

Lợi ích của điều trị THA tỉ lệ thuận với mức độ HA hạ đƣợc

Tử vong tim mạch

MIDAS/NICS/VHAS

1.50 UKPDS C vs A

P=0.002

1.25 h c

NORDIL

INSIGHT

í i

HOT L vs H

ợ

STOP2/ACEIs

l

HOT M vs H

MRC1

1.00 MRC2

STOP2/CCBs

SHEP

HEP

0.75 STONE

Syst-Eur

EWPHE

CAPPP

ề v h n ê h c

HOPE

UKPDS L vs H

RCT70-80

Syst-China

t ấ u s

ỉ

0.50 T

PART2/SCAT

STOP1

ATMH

0.25

–5 0 5 10 15 20 25

Staessen JA et al. Hypertension Research. 2005;28:385-407.

HUYẾT ÁP MỤC TIÊU

 Nhìn chung: < 140/90 mmHg

 “Nới lỏng” đối với bệnh nhân cao tuổi

(đặc biệt > 80 tuổi):

< 150/90 mmHg

 “Tích cực hơn” ở bệnh nhân có đái tháo

đƣờng và/hoặc bệnh thận:

< 130-140/85-90 mmHg

Nghiên cứu SPRINT: so sánh hạ huyết áp tích cực với hạ huyết áp «tiêu chuẩn»

RCT, US adults, patients with DM or previous stroke excluded, n=9361, study stopped early: median 3.26 years Primary outcome: composite of MI, ACS not resulting in MI, acute decompensated HF, or CV death SPRINT research group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print] PMID: 26551272

The SPRINT trial: HA tâm thu mục tiêu <120 mmHg cải thiện có ý nghĩa dƣ hậu tim mạch so với <140 mmHg

Primary outcome All-cause mortality

CV mortality

Heart failure

-10%

-20%

n o i t c u d e r k s i r

%

-30%

s v ) g H m m 0 2 1 < P B S ( e v i s n e t n

I

-25% P<0.001

) g H m m 0 4 1 < P B S ( t n e m t a e r t d r a d n a t s

-27% P<0.003

-40%

-38% P<0.002

-50%

-43% P<0.005

RCT, US adults, patients with DM or previous stroke excluded, n=9361, study stopped early: median 3.26 years Primary outcome: composite of MI, ACS not resulting in MI, acute decompensated HF, or CV death SPRINT research group. A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print] PMID: 26551272

Tỷ lệ kiểm soát THA đạt mục tiêu vẫn còn rất thấp ở mọi nơi !!!

24.3%

29.9%

27.4%

Turkey*3

19.0%

Germany*§2 China4 29.7 33.8% Economically developing countries†1

UAE*9

21.0 28.5%

36.6%

8.0% Egypt10

Taiwan†‡5 20.0% Philippines6

BP controlled <140/90 mmHg BP uncontrolled ≥140/90 mmHg

Thailand*8 26.6% Malaysia*7

1. Pereira M et al. J Hypertens 2009; 27: 963–975; 2. Wolf-Maier et al. Hypertension 2004;43:10 –17; 3. Erem et al. J Public Health 2009;31:47–58; 4. Wang et al. Chin J Epidemiol 2012;33:903– 6; 5. Su et al. J Hypertens 2008;26:600–06; 6. Sison et al. PJC 2007;35:1–9; 7. Rampal et al. Public Health 2008;122:11–18; 8. Aekplakorn et al. J Hypertens 2008;26:191–8; 9. Ibrahim et al. Saudi J Kidney Dis Transplant 1999;10:376–81; 10. Ibrahim & Damasceno. Lancet 2012;380:611

† Control rate shown in males % – females %; *Treated population; §patients age 35–64 years; ‡adults aged ≥19 to 44 years; BP control levels not defined for China data

Một thuốc hạ áp đơn độc không thể đạt đƣợc mục tiêu điều trị trên 40-60% BN

80 u ê

60 i t

50% đạt mục tiêu

c ụ m

40 t ạ đ ệ

l ỉ

20 T

0 Diuretic

Placebo

Calcium antagonist

Alpha2 agonist

Beta- blocker

Alpha1 antagonist

ACEI

Response is defined as DPB < 95 mm Hg after 1 year of treament

Materson et al. Am J Hypertens. 1993;8:189-192.

Cần kết hợp nhiều thuốc hạ áp mới đạt đƣợc HA mục tiêu

Số thuốc hạ HA

Nghiên cứu

HA mục tiêu (mm Hg)

ALLHAT SBP <140/DBP <90

UKPDS

DBP <85

ABCD

DBP <75

MDRD

MAP <92

HOT

DBP <80

AASK

MAP <92

IDNT

SBP <135/DBP <85

DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure; SBP, systolic blood pressure. Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661. Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860. Cushman WC et al. J Clin Hypertens. 2002;4:393-405.

Nghiên cứu SPRINT – Số thuốc hạ áp cần dùng (Bệnh nhân THA không đái tháo đƣờng)

Nghiên cứu ACCORD – Số thuốc hạ áp cần dùng (Bệnh nhân THA kèm đái tháo đƣờng)

The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;10.1056/NEJMoa1001286

CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA TĂNG HUYẾT ÁP

Bệnh nhân 3  hệ TK giao cảm

Bệnh nhân 1  hoạt tính RAS

Bệnh nhân 2  tổng lượng muối

Hệ thần kinh giao cảm

Hệ Renin – Angiotensin

Tổng lượng muối của cơ thể

Phối hợp nhiều thuốc hạ HA tác động đồng thời lên nhiều cơ chế khác nhau  Kiểm soát HA hữu hiệu hơn

PHỐI HỢP THUỐC GIÚP KIỂM SOÁT HUYẾT ÁP TỐT HƠN VIỆC TĂNG LIỀU MỘT THUỐC

Thêm thuốc nhóm khác Tăng gấp đôi liều

1.16 (0.93-1.39)

1.40

P<0.05

1.00 (0.76-1.24)

1.04 (0.88-1.20)

1.20 1.01 (0.90-1.12)

0.89 (0.69-1.09)

1.00

0.80

0.60 0.37 (0.29-0.45)

0.23 (0.12-0.34)

0.40 0.19 (0.08-0.30)

0.20 (0.14-0.26)

0.22 (0.19-0.25)

h T T A H ạ h ộ đ c ứ m g n ă T

0.20

0.00 CCB

Thiazide

Beta-blocker

ACE inhibitor

All classes

Wald DS et al. Am J Med. 2009;122:290-300.

Các khuyến cáo gần đây đều cho rằng cần phải phối hợp thuốc để kiểm soát HA trên đa số các bệnh nhân

• Phần lớn bệnh nhân cần dùng hai hoặc nhiều hơn số thuốc

I I

hạ huyết áp mới đạt được HA mục tiêu – Khi HA > 20/10 mmHg mục tiêu, cần cân nhắc khởi đầu điều trị bằng

kết hợp hai thuốc

V C N J

• Nên phối hợp thuốc ngay từ đầu ở các BN THA có nguy

Cân nhắc kết hợp thuốc:

cơ tim mạch cao – Bao gồm: BN THA mức độ nhiều (> 160/90 mmHg) hoặc có nhiều yếu tố nguy cơ hoặc đã có tổn thương cận lâm sàng cơ quan đích hoặc đái tháo đường hoặc suy thận hoặc đã có bệnh tim mạch...

• Phần lớn bệnh nhân cần dùng hai hoặc nhiều hơn số

– Nên kết hợp thuốc UCMC/UCTT Angiotensin với thuốc chẹn kênh

calci hoặc lợi tiểu thiazid

thuốc hạ huyết áp mới đạt được HA mục tiêu

C S E - HA ban đầu tăng cao (> 160/90 mmHg) H S - Có nhiều yếu tố nguy cơ, ĐTĐ, bệnh thận… E - Đã có tổn thƣơng cơ quan đích E C N

• Cần phối hợp hai hoặc ba thuốc hạ huyết áp nhằm đạt

được huyết áp mục tiêu

The Japanese Society of Hypertension Committee for Guidelines for the Management of Hypertension

H S J

2009

– Thuốc lợi tiểu liều thấp trong phối hợp thuốc

Chobanian et al. JAMA. 2003;289:2560–2572; Mancia et al. Eur Heart J. 2007;28:1462–1536; http://www.nice.org.uk/ download.aspx?o=CG034fullguideline (accessed January 2010); Ogihara et al. Hypertens Res. 2009;32:3–107.

Khuyến cáo của Hội Tim mạch Anh Quốc 2011 & 2012

Step 1

Step 2

A – Ức chế RAS C – Chẹn kênh canxi D – Lợi tiểu thiazid

Step 3

Step 4

ESC 2013: Ƣu tiên phối hợp giữa thuốc lợi tiểu thiazid/chẹn calci/ ƢCMC-ƢCTT

ESC/ESH guidelines 2013

“JNC 8” (2014): Quan điểm ở Hoa Kỳ

JNC 8 cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của A, C và D

ESC 2013

TAM GIÁC phối hợp thuốc

RAS-I

DIURETIC

CCBs

CCB: chẹn calci; Diuretics: lợi tiểu RAS-I: ức chế men chuyển/ức chế thụ thể AT1

Tiếp cận bệnh nhân THA: Chiến lƣợc phối hợp thuốc

CHIẾN LƢỢC A: Bắt đầu bằng 1 thuốc, tăng liều đến tối đa… Kết hợp thuốc thứ hai…

CHIẾN LƢỢC B: Bắt đầu bằng 1 thuốc, kết hợp thuốc thứ hai trước khi tăng tối đa liều thuốc thứ nhất.

CHIẾN LƢỢC C: Bắt đầu bằng 2 thuốc, có thể trong 2 viên thuốc riêng rẽ hoặc kết hợp trong một viên duy nhất.

JNC 8 (2014)

 RAS-blocker:

- Ức chế men chuyển - Ức chế thụ thể angiotensin II

Kết hợp giữa ức chế hệ RAS và lợi tiểu

MỘT SỐ NGHIÊN CỨU NỔI BẬT

Khuyến cáo (cập nhật 2011)

Nếu lợi tiểu được chọn để khởi trị hoặc thêm vào điều trị, nên dùng một lợi tiểu giống thiazide (thiazide-like), như là Chlortalidone (12,5 – 25mg mỗi ngày) hoặc Indapamide (1,5mg dạng phóng thích kéo dài hoặc 2,5mg mỗi ngày) hơn là lợi tiểu thiazide qui ước thay cho Bendroflumenthiazid hoặc Hydrocholorothiazide.

LỢI ÍCH BẢO VỆ TIM MẠCH ĐƯỢC DUY TRÌ DÀI HẠN

Perindopril - Indapamide

Chalmers J, ESC 2014, Spain

Kết hợp giữa ức chế hệ RAS và chẹn Calci

Tác dụng của chẹn kênh calci...

Chẹn calci  Giãn tiểu động mạch  Giảm thiếu máu cơ tim  Hiệu quả trên BN có renin thấp

BP

Renin- Angiotensin

Mistry et al. Expert Opin Pharmacother. 2006;7:575–581; Sica. Drugs. 2002;62:443–462; Quan et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2006;6:103113.

Chẹn calci  Hoạt hóa hệ

 Không có lợi ích trên thận và trên BN suy tim  Gây phù chân

Chẹn Calci + Ức chế RAS hiệp đồng tác dụng

ƯCMC  Ưc chế hệ renin-

angiotensin

BP

Chẹn Calci  Giãn tiểu động mạch  Gây phù chân  Hiệu quả trên BN có renin thấp  Giảm thiếu máu cơ tim

 Chống suy tim, hiệu quả trên BN suy thận

Tác dụng

hiệp đồng

Chẹn Calci  Hoạt hóa RAS  Không có lợi ích trên BN suy tim, suy thận

ƯCMC  Giãn tĩnh mạch  Giảm phù chân  Hiệu quả trên BN có renin cao  Không có hiệu quả chống thiếu máu cơ tim

Mistry et al. Expert Opin Pharmacother. 2006;7:575–581; Sica. Drugs. 2002;62:443–462; Quan et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2006;6:103113.

Phù chân do chẹn Calci...

Fluid leakage

Giãn ĐM (CCBs) Không giãn TM

Fluid leakage

Opie et al. In: Opie LH, editor. Drugs for the Heart. 3rd ed. 1991:42–73; White et al. Clin Pharmacol Ther. 1986;39:43–48; Gustaffson. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;10:S121–S131.

Capillary bed

… sẽ giảm khi kết hợp với RAS-I

Giãn ĐM (CCB và ACEI) Giãn TM (ACEI)

Opie et al. In: Opie LH, editor. Drugs for the Heart. 3rd ed. 1991:42–73; White et al. Clin Pharmacol Ther. 1986;39:43–48; Gustaffson. J Cardiovasc Pharmacol. 1987;10:S121–S131; Messerli et al. Am J Cardiol. 2000;86:11821187.

Capillary bed

ASCOT-BPLA: Kết hợp RAS-I/CCB tốt hơn kết hợp chẹn bêta/lợi tiểu

Tiêu chí chính NMCT không tử vong + BMV tử vong Tiêu chí thứ 2 NMCT không tử vong (không tính thầm lặng) + BMV tử vong Biến cố mạch vành Biến cố tim và phẫu thuật Tử vong do mọi nguyên nhân Tử vong do tim mạch Đột quỵ tử vong và không tử vong Suy tim tử vong và không tử vong Tiêu chí thứ 3 NMCT thầm lặng ĐTN không ổn định ĐTN ổn định Bệnh mạch máu ngoại vi Loạn nhịp tim đe lọa mạng sống ĐTD mới mắc Suy thận mới mắc Phân tích nhóm Tiêu chí chính + tái thông MV Tử vong do TM+ đột quỵ+ NMCT

Tỷ suất rủi ro (95% CI) 0.90 (0.79-1.02) 0.87 (0.76-1.00) 0.87 (0.79-0.96) 0.84 (0.78-0.90) 0.89 (0.81-0.99) 0.76 (0.65-0.90) 0.77 (0.66-0.89) 0.84 (0.66-1.05) 1.27 (0.80-2.00) 0.68 (0.51-0.92) 0.98 (0.81-1.19) 0.65 (0.52-0.81) 1.07 (0.62-1.85) 0.70 (0.63-.078) 0.85 (0.75-0.97) 0.86 (0.77-0.96) 0.84 (0.76-0.92)

1.00

1.45

2.00

0.50

0.70

Dahlöf B, et al. Lancet. 2005;366:895-906.

amlodipine/perindopril tốt hơn atenolol/thiazide tốt hơn

Amlodipine là thuốc chẹn calci có thời gian bán thải dài nhất và thường được lựa chọn trong các kết hợp với RAS-I

)

i

ờ g ( i

i

ả h t n á b n a g

i

ờ h T

Lercani- dipine Nife- dipine Nimo- dipine Nisol- dipine Nicar- dipine Felo- dipine Laci- dipine Amlo- dipine

Based on available online product information.

Amlodipine (một CCB tác động kéo dài) đƣợc chứng minh hiệu quả qua nhiều nghiên cứu

Lợi ích của Perindopril đã đƣợc minh chứng qua các nghiên cứu quan trọng

Bệnh nhân tăng HA Perindopril+Amlodipine Bệnh nhân mạch vành Perindopril Bệnh nhân đột quị Perindopril+Indapamide

Recurrent stroke

Total CV events and procedures

CV death, MI, cardiac arrest

0 RRR (%)

-5

-10

-5

-10

-20

-10

-13%

-28%

-16%

-15

-30

-15

-19%

-18%

-38%

-20%

-20

-40

-20

Overall study population

Subpopulation with diabetes Subpopulation without diabetes

Berthet K. Blood Pressure 2004; EUROPA Investigators. Lancet 2003;362:782-88. Dahlof B. Lancet 2005;366:895-906.

Hiệu quả của Amlodipin + Perindopril trên các thông số HA khác nhau

Giảm biến thiên HA tại phòng khám

Rothwell PM, et al. Lancet. 2010;375:895-905.

Kiểm soát tốt hơn HA tâm thu ban đêm

AMBP

Dolan E et al; on behalf of the ASCOT Investigators. J Hypertens. 2009,27:876–885.

Kiểm soát hiệu quả hơn huyết áp động mạch chủ trung tâm

The CAFE investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). Circulation 2006;113: 1213-1225

Phối hợp C+D phù hợp với bệnh nhân THA cao tuổi

Trẻ hơn

Già hơn

Tiền THA

• Giảm GFR • Giữ muối • Tăng cung lượng tim •Cứng động mạch – THA tâm thu

• Co mạch • tăng kháng lực ngoại vi • tái cấu trúc mạch máu • hoạt hóa hệ RAAS & SNS

THA + Bệnh lí trên lâm sàng THA + Tổn thương cơ quan đích

Số thuốc

Renin huyết tương

C: chẹn canxi D: lợi tiểu (loại thiazide)

B. Williams. 2007

B. Williams. Lancet 2006

Phối hợp giữa chẹn calci/ lợi tiểu thiazide-like giảm đột quỵ hiệu quả hơn các phối hợp khác

So sánh tỷ suất nguy cơ bị đột quỵ giữa liệu pháp kết hợp chẹn kênh calci/lợi tiểu giống thiazide với các kết hợp khác (31.105 bệnh nhân).

Rimoldi meta-analysis (2015)1

CCB, calcium channel blocker; CI, confidence interval, Diu, diuretic; RR, risk ratio. 1. Rimoldi SF et al. J Clin Hypertens. 2015;17:193-199.

- Thuốc chẹn beta - Lợi tiếu kháng Aldosterone

Xu hướng hiện nay là kết hợp thuốc trong một viên duy nhất (single-pill combination)

Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất

• Nhanh chóng đạt được HA mục tiêu hơn so với đơn trị liệu1-4 • Hạ áp mạnh hơn 1,2 Tỉ lệ kiểm soát HA cao hơn 3,4 so với đơn trị

liệu

• Giảm tác dụng phụ thông quan tác dụng hiệp đồng giữa các thuốc

3,4

• Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất giúp giảm số viên thuốc uống hàng ngày,1,2 cải thiện tuân thủ điều trị,3,4 và có thể giảm được chi phí điều trị.

• Phần lớn BN đều cần hai hoặc hơn thuốc hạ HA1,2

Lợi ích

Bệnh nhân

• Phát huy được tác dụng hiệp đồng của nhiều cơ chế 2 • Hiệu quả hạ áp tốt hơn khi kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất 2

• Liều cố định, khó hiệu chỉnh trên một số BN cụ thể 2

Kết hợp thuốc

1. Chobanian et al. Hypertension. 2003;42:1206–1252; 3. Tedesco et al. J Clin Hypertens. 2006;8:634–641;

2. Mancia et al. Eur Heart J. 2007:28:1462–1536; 4. Wald et al. Am J Med. 2009;122:290–300.

Hạn chế

Kết hợp thuốc trong 1 viên cải thiện tuân thủ điều trị

RR 0.74 95% CI 0.69 to 0.80 p < 0.0001 RR 0.76 95% CI 0.71 to 0.81 p < 0.0001

)

%

i

( * ị r t n â u t n ệ h t i

ả c

ệ

l ỉ

T

Bangalore et al. Am J Med. 2007;120:713–719.

Bệnh mạn tính (9 studies) Tăng huyết áp (4 studies)

Kết hợp thuốc trong 1 viên duy nhất giúp giảm chi phí điều trị

p < 0.0001

Single-pill combinations (n = 2,336) Component therapy (n = 3,368)

) $ S U

i

p < 0.0001

( ị r t u ề đ

p < 0.0001

í

p < 0.0001

h p

i

h C

NS = not significant

Dickson, Plauschinat. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8:45–50.

Hospital Other Ambulatory Drug Total

Kết luận

 Các hướng dẫn thực hành (guidelines) hiện nay

khuyến cáo kết hợp thuốc ức chế hệ renin- angiotensin/chẹn calci/lợi tiểu nhằm kiểm soát tốt HA và bảo vệ tim mạch.

 Lựa chọn phối hợp thuốc nên dựa trên nền tảng những thuốc riêng rẽ vốn có nhiều bằng chứng về lợi ích lâm sàng (VD: amlodipine, perindopril, indapamide…).

 Xu hướng hiện nay là kết hợp thuốc trong một

viên duy nhất (single-pill combination).