THUỐC KHÁNG ĐÔNG DỰ PHÒNG ĐỘT QUỴ Ở BỆNH NHÂN RUNG NHĨ / SUY THẬN
Ts.Bs. Phạm Trần Linh, FAsCC Viện Tim mạch Việt Nam
Mục tiêu điều trị kháng đông là làm giảm nguy cơ đột quỵ do huyết khối gây thuyên tắc mạch
Bệnh nhân Rung nhĩ tăng nguy cơ
đột quỵ gấp 5 lần (6)
Đột quỵ do nguyên nhân rung nhĩ
gây hậu quả nặng nề hơn đột quỵ
do nguyên nhân khác (7;8)
MCA, middle cerebral artery 1. Arboix A et al. Curr Cardiol Rev 2012;8:54–67; 2. Zurada A et al. Clin Anat 2011;24:34–46; 3. Marder VJ et al. Stroke 2006;37:2086–93; 4. Dodge JT et al. Circulation 1992;86:232–46; 5. Sandgren T et al. J Vasc Surg 1999;29:503–10; 6. January CT et al. Circulation 2014;129:1–123; 7. Steger C et al. Eur Heart J 2004;25:1734–40; 8. Gattellari M et al. Cerebrovasc Dis 2011;32:370–82
Chúng ta phải điều trị ….
DỰ PHÒNG ĐỘT QUỴ TRÊN BỆNH NHÂN RUNG NHĨ MẮC NHIỀU BỆNH ĐI KÈM?
Leonardo M. FABBRI: "MULTIMORBIDITY complexity of patients with multiple chronic diseases"
Rivaroxaban phòng ngừa hiệu quả đột quỵ ở bn rung nhĩ không do van tim (NVAF) Tiêu chí hiệu quả chính: Đột quỵ/Thuyên tắc mạch hệ thống
)
5
%
21%
(
Rivaroxaban Warfarin 4
i
3
2
ố c n ế b n ồ d g n ô c
1
ệ
l
HR 0.79 (95% CI 0.66–0.96) p<0.001 (sup)- dân số an toàn
ỷ T
0
240
480
600
720
840
0 120 360
3,407 2,472 1,496
Số ngày nghiên cứu
Số bệnh nhân Rivaroxaban Warfarin
6,958 7,004
6,211 6,327
5,786 5,911
5,468 5,542
4,406 4,461
3,478
2,539
1,538
PPP=Per-protocol population on-treatment=all ITT patients without major predefined protocol violations.
Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891.
Rivaroxaban giảm XH cơ quan quan trọng, XH nội sọ và XH gây tử vong so với Warfarin
HR 0.69 (95% CI 0.53–0.91) p=0.007
1.2
HR 0.67 (95% CI 0.47–0.93) p=0.02
HR 0.50 95% CI 0.31 – 0.79 p=0.003
0.8
0.7
0.5
0.5
0.2
Xuất huyết nội sọ
Xuất huyết gây tử vong Xuất huyết cơ quan quan trọng
Safety on-treatment analysis.
aHR 1.03 (95% CI 0.96–1.11); p=0.44.
Patel MR et al. N Engl J Med. 2011;365(10):883–891.
Không có sự khác biệt về XH nặng hoặc không nặng có TCLS so với warfarina
Bệnh nhân suy thận
Gánh nặng bệnh tật: Rung nhĩ & Suy thận tăng dần theo tuổi
Prevalence of AF by age1
New cases of CKD by age group2
20
4.5
Medicare ages 65+
)
MarketScan ages 20–64
%
18
4.0
16
3.5
)
%
14
3.0
l
12
l
2.5
10
2.0
8
( p u o r g e g a y b n o i t a u p o p y d u t s n
1.5
i
6
( n o i t a u p o p f o n o i t r o p o r P
Ohsawa et al, 2005 Piccini et al, 2012 Murphy et al, 2007 Majeed et al, 2001 Heeringa et al, 2006 Rietbrock et al, 2008 Miyasaka et al, 2006 Go et al, 2001 Furberg et al, 1994 Naccarelli et al, 2009 Jeong et al, 2005 Phillips et al, 1990 Wolf et al, 1991 Lake et al, 1989 Bonhorst et al, 2010 Wike et al, 2012
l
1.0
4
0.5
2
e c n e a v e r p F A
0
0
30
40
50
80
90
100
2000
2001 2002
2003
2007
2008
60 70 Age (years)
2004 2005 2006 Years
1. Wilke T et al. Europace. 2013;15:486–493. 2.NIH. Kidney Statistics US. Available from: https://www.niddk.nih.gov/health-information/health-statistics/Pages/kidney-disease-statistics-united- states.aspx#4
Nguyên nhân Suy thận
Các giai đoạn của bệnh thận mãn tính
GFR ≥ 90 ml/min/1.73 m2
Stage 1
Kidney damage with normal or ↑ GFR
Gfr 60-89
Stage 2
Kidney damage with mild ↓ GFR
Moderate ↓ GFR
Gfr 30-59
Stage 3
Severe ↓ GFR
Gfr 15-29
Stage 4
Kidney failure
GFR <15 (or dialysis)
Stage 5
Suy thận tăng nguy cơ đột quỵ và xuất huyết trên bệnh nhân rung nhĩ
Nghiên cứu Danish AF (N=132,372) bao gồm các bệnh nhân có bệnh thận mạn tính
28% bệnh nhân dùng warfarin
10 Without renal disease
Non-end-stage CKD
8
) r a e y / %
6
4
( e t a r t n e v E
0
2
Stroke or thromboembolism
Bleeding
Olesen JB et al. N Engl J Med. 2012;367(7):625-635
Garfield AF: Bệnh nhân rung nhĩ, suy thận mạn có kết cục xấu hơn rõ rệt so với bệnh nhân không có suy thận
Tỷ lệ biến cố trên các phân nhóm bệnh nhân rung nhĩ qua 1 năm theo dõi trên thực tế lâm sàng
GARFIELD-AF: Impact of comorbidities on outcomes in cohorts 1–3. Samuel Z. Goldhaber-Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School, Boston, USA
Meta-Analysis: NOACs giảm tỷ lệ Stroke/SE so với Warfarin ở bệnh nhân cao tuổi và suy thận
Meta-Analysis: NOACs không làm tăng nguy cơ chảy máu so với Warfarin ở bệnh nhân cao tuổi và suy thận
Duy nhất thử nghiệm Rocket AF “test” liều chuyên biệt cho bệnh nhân suy thận trung bình: Rivaroxaban 15 mg, 1 lần/ngày
ROCKET AF1 (n=14,264)
ARISTOTLE2-4 (n=18,201)
ENGAGE AF5,6 (n=21,105)
RE-LY7,8 (n=18,113)
Liều cụ thể cho bn suy thận trong nghiên cứu?
21%*
15%†
19%‡
20%§
Tỷ lệ các bn suy thận mức độ trung bình
Số lượng bn trong nghiên cứu dùng liều thấp
15 mg OD: 1474
2.5 mg BD: 428
30 mg BD#: 1784
110 mg BD: 6015
1474
149¶
1379#
1196
Số lượng bn suy thận trung bình dùng liều thấp
21%
1.6%
19.6%#
9.9%
Số lượng bn trong nghiên cứu suy thận trung bình dùng liều thấp – tính theo tỷ lệ % trên toàn bộ dân số trong mỗi nghiên cứu của NOAC
*CrCl 30-49 ml/min; †CrCl >30-50 ml/min; ‡CrCl ≤50 ml/min; ¶Scr 1.5 mg/dL ; §eGFR ,<50 ml/min # Data given for dose adjusted arm of ‘High-Dose’ (60/30) group as ‘Low-Dose’ (30/15) regimen not approved
1. Fox KAA et al, Eur Heart J 2011;32:2387–2394; 2. Granger GB et al, N Engl J Med 2011;365:981–992; 3. Hohnloser SH et al, Eur Heart J 2012;33:2821–2830; 4. FDA. Clinical Review of apixaban NDA 202155, p 213 5. Giugliano RP et al, N Engl J Med 2013;369:2093–2104; 6. Bohula EA et al, Circulation 2015;132: A17169; 7. Connolly SJ et al, N Engl J Med 2009;361:1139–1151; 8. Hijazi Z et al. Circulation 2014;129:961–70
Bệnh nhân suy thận trong thử nghiệm Rocket AF có nguy cơ cao hơn hẳn bệnh nhân trong thử nghiệm của NOACs khác
Khác biệt giữa các NOACs về tỉ lệ thải trừ qua thận
Mức độ gia tăng nồng độ thuốc trong máu ở bệnh nhân rung nhĩ khi có suy thận1–4
Gia tăng nồng độ thuốc nhiều hơn với dabigatran. Ít ảnh hưởng với rivaroxaban và apixaban.
7 6.3
6
C U A n
i
n o i t c n u f l
Mild Moderate Severe 5
a n e r l
4
e s a e r c n
3.2
i
l
3
a m r o n
d o f - X
. s v
1.6 1.5 2 1.4 1.5 1.2 1.3 1.4
1
0
NOTE: Graphs based on data in respective SmPCs. No head to head comparison. Data for edoxaban are currently not available.
1. Rivaroxaban SmPC; 2. Apixaban SmPC; 3. Dabigatran SmPC; 4. Stangier J et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(4):259-268
Rivaroxaban Apixaban Dabigatran
KHUYẾN CÁO LIỀU NOACs DỰA THEO CHỨC NĂNG THẬN Xanh: Chỉ định; Vàng: Thận trọng khi dùng; Đỏ: Chống chỉ định
DUY NHẤT DABIGATRAN PHẢI DÙNG THẬN TRỌNG TRÊN BỆNH NHÂN SUY THẬN TRUNG BÌNH ( CrCl 30-50 ml/min)
2018 EHRA Practical Guide on NOACs in AF
ESC 2016 Guidelines Recommend NOACs in Patients with AF and Renal Impairment
• All NOACs are recommended for stroke prevention in
patients with eligible patients with AF in preference over a VKA1
• Patients should have regular follow-up visits to test their
renal function among other checks2
Frequency of visits Patients
Yearly All patients with AF to test hemoglobin, renal and liver function
6-monthly If CrCl 30−60 ml/min or if on dabigatran and aged >75 years or fragile
1. Kirchhof P et al, Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehw210; 2. Heidbuchel H et al, Europace 2013;15:625–651
3-monthly If CrCl 15−30 ml/min
Hiệu quả và an toàn trên bệnh nhânNVAF với chức năng thận đang xấu đi1
Giảm đáng kể tỷ lệ đột quỵ với tính an toàn đồng nhất trên các bệnh nhân NVAF có kèm chức năng thận đang xấu đi
1. Fordyce C.B., Hellkamp A.S., Lokhnygina Y. et al. Circulation 2016;134:37–47.
27
Background, Objectives and Methods
Bệnh thận liên quan đến warfarin sẽ là thách thức trong quản lý bệnh nhân
Một số phân tích dưới nhóm từ thử nghiệm pha III của NOACs gợi ý tác dụng
NVAF Background
So sánh các tỉ lệ bệnh nhân có suy giảm chức năng thận khi dùng NOAC
bảo vệ thận tốt hơn với NOACs so với warfarin
Objectives
Phân tích hồi cứu dữ liệu Mỹ: Optum-Labs Data Warehouse database
(apixaban, dabigatran and rivaroxaban) so với warfarin trên bệnh nhân rung nhĩ. 4 tiêu chí của giảm chức năng thận : giảm ≥30% eGFR, gấp đôi nồng độ creatinin huyết thanh, tổn thương thận cấp và suy thận.
Methods
Phương pháp IPTW để cân bằng trên 60 tiêu chí giữa các nhóm nghiên cứu; sử dụng mô hình hồi quy Cox để so sánh các phân nhóm sử dụng các OACs khác nhau sau khi đã đồng nhất dân số
Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70:2621–2632
Dân số nghiên cứu
• 9.769 bệnh nhân trên 18 tuổi có NVAF, nhận điều trị với 1 OAC
trong thời gian từ 1-10-2010 đến 30-04-2016.
Tiêu chí lựa chọn
Tiêu chí loại trừ
Bệnh nhân từng dùng Warfarin trước
kia.
Tại thời điểm được lựa vào nghiên cứu, bệnh nhân đã có ≥12 tháng được chi trả bảo hiểm cho thuốc kháng đông)
Bệnh nhân có kết quả về creatinin
Bệnh nhân rung nhĩ do bệnh van tim, suy thận và có chỉ định khác cho dùng NOAC.
huyết thanh ở cả thời điểm đầu vào và các thời điểm theo dõi
Bệnh nhân dùng OACs lần đầu
Follow-up started from the day after treatment initiation until end of treatment, defined as the earliest date of the following: discontinuation or switch of index medication, end of enrolment in health insurance plans or end of the study period
Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70:2621–2632
Renal Outcomes – All NOACs
• Compared with warfarin, the use of NOACs was associated with
reduced risks of ≥30% decline in eGFR, doubling of serum creatinine and acute kidney disease
Renal outcomes
HR (95% CI)
HR (95% CI)
p- value
<0.001
≥30% decline in eGFR
0.77 (0.66– 0.89)
0.03
0.62 (0.40– 0.95)
Doubling of serum creatinine
<0.001
Acute kidney injury
0.68 (0.58– 0.81)
0.25
0.5
1
2
Favours NOACs
Favours warfarin
Yao X et al, J Am Coll Cardiol 2017;70:2621–2632
Renal Outcomes – Individual NOACs
So sánh từng NOAC với warfarin: – Rivaroxaban và dabigatran giảm nguy cơ bị “giảm ≥30% eGFR” và suy thận cấp. – Rivaroxaban giảm nguy cơ bị tăng gấp đôi creatinin huyết thanh – Apixaban không có khác biệt có ý nghĩa thống kê trên các tiêu chí bảo vệ thận
Events per 100 patient- years
Renal outcomes
HR (95% CI)
HR (95% CI)
≥30% decline in eGFR
15.10
20.64
0.73 (0.62-0.87)
Rivaroxaban (n=2,485) Warfarin* (n=4,185)
AKI
7.63
11.15
0.69 (0.57–0.84)
1.47 3.26 0.46 (0.28-0.75) Doubling of serum creatinine
Kidney failure 0.80 1.28 0.63 (0.35–1.15)
0.1 1 10
Favors rivaroxaban
Favors warfarin
*weighted event rates per 100 patient-years. Yao et al., JACC Nov 2017, 70 (21) 2621-2632; DOI: 10.1016/j.jacc.2017.09.1087
Kết cục liên quan đến thận trên bệnh nhân rung nhĩ sử dụng kháng đông
Từ NC lâm sàng đến Thế giới thực
ROCKET AF: an toàn và hiệu quả nhất quán trong các phân nhóm bệnh nhân nguy cơ cao
Ischaemic Stroke
Rivaroxaban trên bn cao tuổi1 (≥75 years old); n=6,229
ICH
0
0.5
1
1.5
Favours rivaroxaban
Favours warfarin
Ischaemic Stroke
ICH
0
1
2
3
Favours warfarin
Favours rivaroxaban
Ischaemic Stroke
ICH
Rivaroxaban trên bn suy thận2 (CrCl 30–49 mL/min); n=2,950
Rivaroxaban trên bn có tiền sử đột quỵ3 (Previous stroke or TIA); n=7,468
0
0.5
1
1.5
Favours warfarin
Favours rivaroxaban
1. Halperin J et al. Circulation 2014;130:138–146; 2. Fox KAA et al. Eur Heart J. 2011;32:2387–2394. 3. Hankey G et al. Lancet Neurol 2012;11:315–322.
… và tiếp tục được khẳng định với bệnh nhân nguy cơ cao trong thực tế điều trị …
Ischaemic Stroke
Rivaroxaban trên bn lớn tuổi (≥ 80 years old) 1 n=1,858
Haemorrhagic Stroke
0
0.5
1
1.5
Favours rivaroxaban
Favours warfarin
30% Decline in eGFR
Doubling of Creatinine
Acute Kidney Injury
Kidney Failure
0
0.5
1 1.5 Favours warfarin
Favours rivaroxaban
Ischaemic Stroke
ICH
Rivaroxaban trên bn suy giảm chức năng thận2 n=6,670
Rivaroxaban trên bn có tiền sử đột quỵ3 n=2,604
0
0.5
1
1.5
Favours rivaroxaban
Favours warfarin
1. Nielsen PB et al. BMJ 2017;356:j510; 2. Yao X et al. J Am Coll Cardiol 2017;69:2621–2632; 3. Coleman C et al. Stroke 2017;48:2142–2149.
Và thực tế tại Hoa Kỳ
FDA market statistics 2014
KẾT LUẬN
Suy thận kèm theo rung nhĩ làm gia tăng nguy cơ đột quỵ, xuất
huyết và tử vong so với bệnh nhân rung nhĩ không suy thận
NOACs nói chung an toàn- hiệu quả hơn warfarin khi dùng cho
bệnh nhân suy thận trung bình
Rivaroxaban là NOACs duy nhất có liều chuyên biệt cho bệnh
nhân suy thận trung bình (15 mg ngày 1 lần) được kiểm chứng an
toàn- hiệu quả qua thử nghiệm lâm sàng ROCKET-AF, và liều này
vẫn có thể được dùng cho bệnh nhân suy thận nặng
Dữ liệu thực tế lâm sàng cho thấy, NOACs bảo vệ chức năng thận
tốt hơn là warfarin. Trong đó rivaroxaban là NOAC duy nhất cải
