Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2- en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2- en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1- one từ 8-hydroxyquinoline và pyridine-4-carbaldehyde

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH

-------------

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

CỬ NHÂN HÓA HỌC

CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỮU CƠ

TÊN ĐỀ TÀI :

TỔNG HỢP 1-(3,4-DIMETHOXYPHENYL)-3-

(8-HYDROXYQUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE;

1-(4-HYDROXY-3-NITROPHENYL)-3-(8-HYDROXY

QUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE

VÀ

1-(4-HYDROXY-3-METHOXYPHENYL)-3-

(PYRIDINE-4-YL)PROP-2-EN-1-ONE

TỪ 8-HYDROXYQUINOLINE

VÀ PYRIDINE-4-CARBALDEHYDE

Giáo viên hướng dẫn : Th.S Lê Văn Đăng

Người thực hiện : Nguyễn Thị Minh Thư

Thành phố Hồ Chí Minh

Ngày 10 tháng 05 năm 2012

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

MỤC LỤC

MỤC LỤC .......................................................................................................... 1

LỜI CẢM ƠN ..................................................................................................... 4

LỜI MỞ ĐẦU .................................................................................................... 5

PHẦN 1: TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT .......................................... 7

1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN THƠM ............................................................................................................... 7 1.1 Khảo sát phản ứng thế electrophile vào nhân thơm [SE(Ar)]............ 7 1.1.1 Đặt vấn đề ...................................................................................... 7 1.1.2 Cơ chế chung .................................................................................. 7 1.1.3 Tìm hiểu “cơ chế phức σ” .............................................................. 8 1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm .................................................................................................. 14 1.2.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu .......................................... 14 1.2.2 Ảnh hưởng của tác nhân electrophile ........................................... 16 1.2.3 Ảnh hưởng của dung môi và xúc tác: .......................................... 18

2. CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM....................... 20 2.1 Formyl hóa Gattermann – Koch ...................................................... 20 2.1.1 Cơ chế phản ứng .......................................................................... 20 2.1.2 Phạm vi ứng dụng: ....................................................................... 21 2.1.3 Hạn chế: ....................................................................................... 22 2.1.4 Những cải tiến của phương pháp: ................................................ 22 2.1.5 Điều kiện tiến hành phản ứng ...................................................... 23 2.2 Phản ứng forlmyl hóa Gatterman .................................................... 24 2.2.1 Cơ chế phản ứng .......................................................................... 24 2.2.2 Phạm vi ứng dụng ........................................................................ 25 2.2.3 Hạn chế ......................................................................................... 25 2.2.4 Điều kiện tiến hành phản ứng ...................................................... 26 2.3 Tổng hợp Vilmeier .......................................................................... 26 2.3.1 Cơ chế phản ứng .......................................................................... 27 2.3.2. Phạm vi ứng dụng......................................................................... 27 2.3.3 Hạn chế ......................................................................................... 29 2.3.4 Điều kiện phản ứng ...................................................................... 29 2.4 Phản ứng Reimer – Tiemann ........................................................... 30

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 1

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

2.4.1 Cơ chế phản ứng .......................................................................... 30 2.4.2 Phạm vi ứng dụng ........................................................................ 31 2.4.3 Hạn chế: ....................................................................................... 33 2.4.4 Điều kiện tiến hành phản ứng ...................................................... 34 2.5 Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl fluoride ..................................... 34 2.5.1 Cơ chế phản ứng .......................................................................... 34 2.5.2 Điều kiện tiến hành ...................................................................... 34 2.6 Các phương pháp formyl hóa khác .................................................. 35 2.6.1 Formyl hóa bằng chlorometylen dibenzoat và dichlorometyl ankyl ether 35 2.6.2 Formyl hóa bằng etyloxalyl chloride ........................................... 36 2.6.3 Formyl hóa bằng formyl chloride ocime ...................................... 36 2.6.4 Formyl hóa bằng ankyl octoformiat ............................................. 37 2.6.5 Từ dẫn xuất cơ magie ................................................................... 38

3. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ANDOL – CROTON HÓA TẠO HỢP CHẤT CARBONYL α,β – KHÔNG NO ................................................................... 40 3.1. Đặc điểm của nhóm carbonyl ............................................................. 40 3.2. Tính acid của của nguyên tử hydro α của nhóm carbonyl .................. 40 3.3. Phản ứng giữa Hα của nhóm carbonyl và nhóm carbonyl .................. 41 3.4. Phản ứng aldol hóa ............................................................................. 42 3.5. Phản ứng croton hóa ........................................................................... 45 3.6. Phản ứng Claisen-Schmidt ................................................................. 46 3.7. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng aldol – croton hóa .................... 47 3.9. Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm carbonyl đến khả năng phản ứng cộng aldol – croton hóa ...................................................................... 48

PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ ............................... 50

1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline ............. 51

2. Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2- en-1-one ........................................................................................................... 54

3. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop- 2-en-1-one ....................................................................................................... 59

4. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en- 1-one ................................................................................................................ 63

5. Biện luận phổ của 5-formyl-8-hydroxyquinoline .................................. 66

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 2

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

6. Biện luận phổ 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5- yl)prop-2-en-1-one .......................................................................................... 72

7. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin- 5-yl)prop-2-en-1-one ....................................................................................... 79

8. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4- yl)prop-2-en-1-one .......................................................................................... 86

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ............................................................................. 92

PHỤ LỤC ......................................................................................................... 94

TÀI LIỆU THAM KHẢO ..............................................................................107

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 3

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

LỜI CẢM ƠN

Bốn năm đại học đã qua, khi hoàn thành cuốn luận văn

này, em vô cùng vui mừng và hạnh phúc.

Được sự giúp đỡ nhiệt tình của quý thầy cô và bạn bè, em

đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp khá suôn sẽ.

Đặc biệt, em muốn gửi lời cảm ơn chân thành đến Thầy Lê

Văn Đăng – người hướng dẫn tận tình, người thầy luôn nhắc nhở

và khích lệ em hoàn thành luận văn này.

Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến gia đình đã tạo điều

kiện cho em thực hiện đề tài này.

Em xin cảm ơn những thầy cô trong Khoa, tổ bộ môn Hóa

hữu cơ và phòng thí nghiệm đã hỗ trợ em mọi mặt.

Cảm ơn những người bạn cùng làm với tôi đã giúp đỡ tôi.

Thời gian thực hiện hạn hẹp và vốn kinh nghiệm ít ỏi,

chính vì vậy sẽ có những thiếu xót nhất định trong luận văn này. Vì thế, em xin cảm ơn và ghi nhận những ý kiến đóng góp của quý thầy cô và các bạn.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 4

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

LỜI MỞ ĐẦU

LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI

Các hợp chất dị vòng ngày nay chiếm một vị trí quan trọng trong ngành

dược phẩm, đặc biệt là dược phẩm phòng chống và điều trị các bệnh hiểm

nghèo. Sự phát triển của khoa học làm cho xu hướng nghiên cứu, tổng hợp các

hợp chất dị vòng cũng như các hợp chất có cấu trúc tương tự các hợp chất

thiên nhiên ngày càng phát triển.

Trong đó, hợp chất dị vòng của nitơ là chất có hoạt tính dược liệu quý

báu. Vì vậy, trong ngành công nghiệp dược phẩm nhóm hợp chất dị vòng này

góp phần vô cùng quan trọng và được quan tâm rất nhiều để nghiên cứu và

tổng hợp. Điển hình là các dẫn xuất của quinolin đã được sử dụng làm thuốc

chống sốt rét, kiết lị, lao phổi… nhiều công trình nghiên cứu hoạt tính chống

nấm, chống khuẩn… của anđehit và xeton chứa nhân quinolin ra đời.

Trong số các hợp chất dị vòng chứa nitơ thì 8-hydroxyquinoline và các

dẫn xuất của nó có hoạt tính sinh học và dược liệu cao, đồng thời còn là thuốc

thử hữu cơ quan trọng và phổ biến trong hóa học phân tích nhờ khả năng tạo

phức với các ion kim loại (nội phức vòng), được ứng dụng rộng rãi trong thực

tế để phân tích định lượng.

Do đó, việc nghiên cứu và tổng hợp một số dẫn xuất carbonyl của 8-

hydroxyquinolin bởi các lý do sau:

- Có khả năng tạo phức với ion kim loại nên được ứng dụng rộng rãi

trong hóa học phân tích.

- Các dẫn xuất α, β-không no của chúng là mô hình tốt dùng để nghiên

cứu sự ảnh hưởng qua lại của các nguyên tử trong phân tử.

- Các dẫn xuất α, β-không no của chúng còn có đặc tính sinh lý như:

chống lao, chống nấm, diệt khuẩn được sử sụng trong dược phẩm chữa

bệnh.

Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học thực nghiệm nhằm nâng cao

kĩ năng thực hành, làm tiền đề cho quá trình học tập sau này.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 5

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

TÊN ĐỀ TÀI

“ Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2- en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-2- en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1- one từ 8-hydroxyquinoline và pyridine-4-carbaldehyde”.

MỤC ĐÍCH ĐỀ TÀI

Tổng hợp 5-formyl-8-hidroxyquinoline từ 8-hidroxyquinoline với tác

nhân formyl hóa là CHCl3, dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng Reimer –

Tiemann.

Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-

2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinoline-5-yl)prop-

2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-

one bằng phản ứng ngưng tụ aldol – croton hóa với xúc tác acid.

Xác định các thông số vật lý của các chất tổng hợp được: nhiệt độ nóng

chảy, dung môi hòa tan.

Tiến hành đo phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ và phân tích phổ của

các chất tổng hợp được.

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đọc sách, tham khảo tài liệu nghiên cứu lý thuyết, quy trình thực

nghiệm, cơ chế điều kiện tiến hành, hiệu suất….

Tiến hành thực nghiệm tại phòng thí nghiệm: tổng hợp các chất nghiên cứu,

quan sát nhận xét, so sánh lý thuyết, đánh giá thực tế

Đo nhiệt độ nóng chảy, sắc kí bản mỏng để kiểm tra kết quả thực

nghiệm thu được.

Đo phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân, phân tích phổ và các kết

quả thu được từ thí nghiệm và rút ra kết luận.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 6

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

PHẦN 1

TỔNG QUAN VỀ CƠ SỞ LÝ THUYẾT

1. ĐẠI CƯƠNG VỀ PHẢN ỨNG THẾ ELECTROPHILE Ở NHÂN

THƠM

Khảo sát phản ứng thế electrophile vào nhân thơm [SE(Ar)]

1.1 [1][2][3][15][16]

1.1.1 Đặt vấn đề

Vòng thơm (benzene, napthalene, azulene, pyrrol, …) là vòng liên hợp

kín rất bền vững và có năng lượng thơm hóa khá lớn (benzene 36 kcal/mol;

napthalene 61 kcal/mol…). Vì vậy, đối với một hợp chất thơm, phản ứng thế

dễ xảy ra hơn phản ứng cộng, vì phản ứng cộng phá vỡ hệ thơm.

Các phản ứng thế ở nhân thơm có thể là: thế electrophile SE(Ar), thế

nucleophile SN(Ar) hoặc thế gốc SR(Ar).

Do vòng thơm có mật độ electron cao, dễ tương tác với tác nhân

electrophile nên phản ứng thế đặc trưng và phổ biến hơn cả ở các hợp chất

thơm là thế electrophile.

1.1.2 Cơ chế chung

Xét về mặt lý thuyết, phản ứng giữa chất thơm ArH và tác nhân

electrophile E+ tạo ra sản phẩn ArE và H+ có thể xảy ra theo 3 cơ chế:

 Cơ chế 1: cơ chế 1 giai đoạn tương tự cơ chế SN2:

E+ + Ar-H  [Eδ+…Ar…Hδ+]  E-Ar + H+

Trạng thái chuyển tiếp

E+

-H+

Cơ chế 2: cơ chế 2 giai đoạn đơn phân tử, tương tự cơ chế SN1:

 Ar-H Ar – Ar-E

Cơ chế 3: cơ chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử (cơ chế phức σ) 

-H+

H

chậm Ar-H + E+ Ar+ Ar-E

E

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 7

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Các kết quả nghiên cứu bằng thực nghiệm cho thấy rằng hầu hết các

phản ứng thế electrophile ở nhân thơm đều xảy ra theo “cơ chế phức σ”.

1.1.3 Tìm hiểu “cơ chế phức σ”

 Nguyên tắc:

- Phản ứng đòi hỏi xúc tác thường là acid proton mạnh như H2SO4 hay

acid Lewis dạng halogenua kim loại như AlCl3, FeBr3, ZnBr2…

- Phản ứng diễn ra theo cùng một con đường

- Phản ứng bắt đầu bởi chất xúc tác tương tác với tác nhân phản ứng tạo

tác nhân electrophile thường là các cation E+.

- Tác nhân electrophile (cation E+ hay đầu mang điện tích dương của liên

kết phân cực mạnh) tấn công vào hệ thống electron π thơm, kết quả là

tạo phức σ không thơm.

Proton bị thế tách ra và tạo hợp chất thơm có mặt của nhóm mới tấn

Tấn công của tác nhân

Tái tạo

+

E

+

H

hợp chất thơm H

E

electrophile (1)

(2)

E

công vào:

 Hai giai đoạn của phản ứng

Ngoại trừ phản ứng sunfo hóa, các phản ứng theo cơ chế này thông thường

qua 2 giai đoạn:

H

E

E

H

+ E

E

hay

- Giai đoạn 1: thường xảy ra chậm và tạo phức σ trung gian

phức π phức σ

Phức σ được an định bởi cộng hưởng và điện tích dương phân bố trên ba của

năm obitan p nhưng kém bền hơn aren vì đã mất tính thơm.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 8

H

E

E

H

E

E

H

H

hay

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

phức σ phức σ

E

H

E

nhanh

+

H

- Giai đoạn 2: phức σ loại nhanh 1 proton H+ tạo sản phẩm.

Thực tế, hợp chất thơm và tiểu phân electrophile có khả năng tạo phức

yếu hơn phức σ. Phức yếu này gọi là phức π. Trong phức π, hệ thống electron

π tham gia như là chất cho electron còn tác nhân electrophin là chất nhận

electron. Sự tạo thành và phân ly phức π rất nhanh, không ảnh hưởng đến tốc

thế năng

E

H

E

độ phản ứng cũng như bản chất của chất tạo thành.

E

H

E

+ E

tiến trình phản ứng

phức σ

phức π1 phức π2

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 9

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Ta sẽ tìm hiểu phức π1 và phức π2 ở phần sau (sự phân lập phức σ).

Trong phản ứng SE(Ar), giai đoạn chậm quyết định tốc độ phản ứng là giai đoạn 1, tác nhân E+ thiếu electron tấn công vào hệ thống thơm giàu

electron của nhân. Do đó, khi vòng benzene có nhóm đẩy electron làm tăng

mật độ electron trong nhân thì tốc độ phản ứng SE(Ar) sẽ tăng và ngược lại

nhóm rút electron làm tốc độ phản ứng giảm.

 Xác nhận sự hình thành E+

+, Br+, R+…

Bằng nhiều phương pháp khác nhau, người ta đã chứng minh được sự có

+ trong phản ứng nitro hóa đã được chứng

mặt của E+ như NO2

Ví dụ như sự hình thành NO2

minh bằng phương pháp nghiệm lạnh, bằng phổ Raman, bằng động học và

bằng cả cách tách riêng muối nitroni.

 Sự hình thành phức σ

Phức σ là sản phẩm trung gian không bền của phản ứng thế, là một cation

E

H

vòng chưa no, trong đó 4 electron π phân bố ở 5 nguyên tử cacbon, còn nguyên tử cacbon thứ sáu thì ở trạng thái lai hóa sp3 có cấu tạo tứ diện:

E

H

1/3 +

1/3 +

1/3 +

3 nên

Ta có thể mô tả cấu tạo của phức σ bằng công thức sau:

2 sang Csp

Sự tạo thành phức có sự thay đổi trạng thái lai hóa từ Csp

đã phá hủy tính thơm của nhân benzene, do đó giai đoạn này thu nhiệt.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 10

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Theo tính toán của cơ lượng tử thì:

- Năng lượng liên hợp của phức σ là 26 kcal/mol

- Năng lượng liên hợp của nhân benzene là 36 kcal/mol

=> Suy ra: phản ứng thế cần năng lượng khoảng 10 kcal/mol

Khi tạo thành phức σ, phức đó có thể bền vững theo hai hướng khác nhau:

- Cộng anion Y- để tạo thành hệ thống cyclohexadiene (I) có năng lượng

liên hợp khoảng 3,5 kcal/mol.

- Tách proton để tạo hệ liên hợp thơm (II) có năng lượng liên hợp

E

H

H

Y

E

H

+ Y

(I)

+ E

E

- H

(II)

khoảng 36 kcal/mol.

 Xác nhận sự hình thành phức σ bằng cách nghiên cứu hiệu ứng đồng vị

học:

Biện luận về 3 cơ chế lý thuyết nêu trên, ta thấy: - Nếu proton bị tách ra trước khi tác nhân E+ tác kích vào vòng thơm (cơ

chế 2 giai đoạn đơn phân tử).

- Nếu cả 2 quá trình đó xảy ra (cơ chế 1 giai đoạn) thì phải có hiệu ứng

đồng vị học nghĩa là hợp chất thơm đã được detori hóa hay triti hóa sẽ tham

gia phản ứng có tốc độ nhỏ hơn so với hợp chất thơm không chứa hidro đồng

vị vì bước phân cắt liên kết C–H quyết định tốc độ chung của phản ứng.

- Nếu liên kết C–H không bị cắt đứt ở giai đoạn quyết định tốc độ chung

(cơ chế phức σ) thì sẽ không thấy hiệu ứng đồng vị.

- Thực nghiệm cho thấy, các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm

không cho hiệu ứng đồng vị.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 11

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Ví dụ: nitro hóa C6H5NO2 và C6D5NO2 không thấy có sự khác nhau về

tốc độ phản ứng.

Như vậy: các phản ứng thế electrophile ở nhân thơm xảy ra theo cơ

chế 2 giai đoạn lưỡng phân tử hay “cơ chế phức σ” hay “cơ chế SE(Ar)”.

 Sự chuyển hóa của phức σ:

Trong phức σ, electrophile liên kết ở vị trí xác định của nhân benzene, ở đó

cacbon có mật độ electron lớn hơn và sự tạo thành phức σ có thể thuận nghịch.

Sự chuyển hóa phức σ cũng có thể là thuận nghịch phụ thuộc vào sự dễ dàng

tách electrophile hay tách proton. Phức σ cũng có thể cộng hợp với

E

E

H

H

E H

Nu

E

Tọa độ phản ứng

nucleophile để tạo thành sản phẩn cộng diene:

Giản đồ năng lượng chuyển hóa phức σ thành sản phẩm

Đa số phản ứng xảy ra qua quá trình tách proton vì có sự thơm hóa

nhân benzene, đòi hỏi năng lượng thấp hơn là cộng nucleophile, song cũng có

phản ứng mà sản phẩm hình thành là sản phẩm công nucelophile khi tác nhân

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 12

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

nucleophile là tác nhân mạnh và hiệu ứng nhiệt của phản ứng tái thơm hóa

H

NO2

ROH

+

+

NO2

OR

H

không lớn. Chẳng hạn nitro hóa anthracene trong alcol:

Phản ứng xảy ra sự tạo thành sản phẩm cộng vì khuynh hướng tái tạo

hệ thơm anthracene không lớn do nhiệt giải phóng ra nhỏ.

Khi nghiên cứu hầu hết các phản ứng thế electrophile vào nhân thơm,

cho thấy có tính tương quan giữa tốc độ thế và tính ổn định của phức, hay nói

cách khác tính bền của phức σ quyết định tốc độ của phản ứng SE.

 Sự phân lập phức σ trung gian

Người ta đã phân lập được phức σ sinh ra trong quá trình thế electrophile.

Đây là bằng chứng cho cơ chế. Ví dụ: Cho fluoroethane tác dụng với mezithylene ở –80oC có mặt BF3 làm

C2H5

H3C

CH3

H3C

CH3

H3C

CH3

toC

+ HF +BF3

C2H5F , BF3 -80oC

BF4

CH3

CH3

CH3

xúc tác người ta thu được phức (I). Phức (I) là một chất rắn, nóng chảy ở – 15oC, khi đun nó chuyển ngay thành sản phẩm (II):

to

phức (I) (II)

Trên đây ta mới chỉ đề cập tới sự hình thành phức σ. Thực ra trong

phản ứng thế electrophile ở nhân thơm còn có hình thành phức π trước và sau

khi tạo thành phức σ.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 13

E

E

H

+ H

+ E

E

H

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

phức π1 phức σ phức π2

Trong nhiều trường hợp, để đơn giản hóa vấn đề người ta có thể bỏ qua

không trình bày các bước tạo thành phức π nhất là phức π2.

1.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophin trong vòng thơm [4][6][17][18]

1.2.1 Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu

Về khả năng phản ứng, mật độ electron nói chung trong nhân benzene càng lớn thì tác nhân E+ càng dễ tấn công. Do đó, các nhóm có hiệu ứng +I và

+C làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế –I và –C làm giảm khả năng

phản ứng.

Mặc khác vì phức có điện tích dương nên các nhóm thế làm ổn định

phức σ (+I, +C) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế làm mất ổn định

phức σ thì ngược lại. Các nhóm thế có hiệu ứng –I lớn hơn +C cũng làm giảm

khả năng phản ứng (F, Cl, Br…)

Để giải thích hiện tượng này, thường hay dùng quan niệm về cấu trúc

cộng hưởng hay liên hợp. Các nhóm thế có thể hoạt hóa hay bị thụ động hóa

chọn lọc trong nhân benzene phụ thuộc vào hiệu ứng electron của nhóm thế

làm ổn định trạng thái chuyển phức σ.

Các nhóm thế trên được chia thành 2 nhóm lớn chính:

Nhóm làm tăng hoạt nhân benzene: các nhóm thế này xúc tiến phản 

ứng nhanh hơn benzene và phức σ có năng lượng ổn định hơn phức σ của

benzene.

- Các nhóm ankyl: có hiệu ứng +I làm tăng mật độ electron của nhân làm

ổn định phức σ ở o– và p– bằng hiệu ứng siêu liên hợp:

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 14

H

H

H

H

H

H

H

C

H

H

H

H

C

C

H

H

C

H

H

C

H

E

E

H

E

H

E

H

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Ổn định của nhóm ankyl ở o- và p- ở m- không có ổn định này

bằng liên hợp hay cộng hưởng

- Các nhóm thế chức: cặp electron tự do hay liên kết π cũng làm ổn định

X

X

X

X

X

H

H

E

E

E

H

E

H

E

H

trạng thái chuyển tiếp ở o– và p–.

Ổn định của nhóm thế X ở o- và p-

bằng liên hợp cặp electron tự do của X

 Các nhóm thế hút electron: làm khó cho phản ứng SE, khó nhất ở vị trí

o– và p–.

Các nhóm chưa no thiết electron như C=O, C=N… hoặc những nguyên -

tố âm điện mạnh không có cặp electron tự do: làm cho phản ứng chậm hơn

Z

X

Z

X

X

Y

Y

Y

Y

Y

δ+

Z δ+

δ+ H

H

E

E

H

H

E

E

E

H

benzene và phức σ có năng lượng cao hơn phức σ của benzene.

bị động hóa mạnh bị động hóa yếu bị động hóa mạnh bị động hóa yếu

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 15

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Các nhóm thế bị động như halogen: làm giảm khả năng phản ứng bẳng -

hiệu ứng –I, song khi tạo thành phức σ, các halogen lại xuất hiện hiệu ứng liên

Cl

Cl

Cl

E

H

E

H

E

H

hợp của cặp electron trên obitan 3p với obitan của cacbon nhân thơm:

ổn định bằng liên hợp hay cộng hưởng không có tương tác liên hợp hay

cộng hưởng với nguyên tử clo

Tương tác này bù trừ cho hiệu ứng –I, nhưng vì hiệu ứng này không

hiệu dụng như trường hợp của obitan 2p nên hiệu ứng –I vẫn quyết định hơn.

- Các nhóm thế hút electron như –CH2Cl, –CHCl2, –CH2CHCl3… làm

giảm khả năng phản ứng bằng hiệu ứng –I nhưng có hiệu ứng siêu liên hợp ở

phức σ ở vị trí o– và p–.

Kết luận:

Nhóm đầy electron an định phức σ hơn nhóm rút electron do đó phản -

ứng SEAr xảy ra dễ dàng hơn.

- Nhóm đầy electron càng mạnh thì dễ xảy ra phản ứng SE hơn.

1.2.2 Ảnh hưởng của tác nhân electrophile

Trong phản ứng SE, chất ban đầu đóng vai trò là một base, nghĩa là tính

base hay khả năng cho electron của chất ban đầu quan trọng như đã nói trên nhưng tác nhân electrophile E+ còn quan trọng hơn.

Tác nhân E+ là acid Lewis, nghĩa là thiếu electron, có ảnh hưởng tới tốc

độ phản ứng cũng như tỷ lệ đồng phân.

Sự ảnh hưởng của tác nhân E+ tới tốc độ phản ứng: 

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 16

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Nếu tác nhân E+ là axit yếu, nghĩa là thiếu hụt electron ở nguyên tử -

cacbon càng nhỏ thì sự khác nhau về tốc độ của tác nhân với benzene và dẫn

xuất thế càng lớn.

Nếu tác nhân E+ là acid mạnh, nghĩa là sự thiếu electron định chỗ và -

mạnh thì sự khác nhau càng nhỏ. Tác nhân này bản thân đã có năng lượng cao

cần thiết cho phản ứng không hay ít đòi hỏi sự chuyển electron từ nhóm thế tới trung tâm phản ứng. Khi có E+ mạnh thì ảnh hưởng của nhóm thế trong nhân

benzene đến tốc độ phản ứng có giá trị nhỏ.

Ví dụ:

Bảng 1: tốc độ phản ứng của toluen và benzen bởi các tác nhân khác nhau:

Phản ứng Tốc độ tương đối (ktoluen/kbenzen)

Chlo hóa 350

Acetylnitrate nitro 30

1.9 Ankyl hóa (xt: AlCl3)

Tác nhân E+ ảnh hưởng tới sản phẩm thế ở vị trí khác nhau trong phân 

tử chất ban đầu:

Tác nhân E+ giàu năng lượng sẽ tạo thành lượng ortho và para lớn hơn -

khi có nhóm thế ưu tiên định hướng metha và lượng lớn metha khi có nhóm

thế ưu tiên ortho – para.

Tác nhân E+ giàu năng lượng hơn thì tỷ lệ sản phẩm phụ thuộc vào bản -

chất của nhóm thế theo quy tác chung.

Ngoài ra, tác nhân E+ cũng có khả năng phản ứng ở các vị trí khác nhau

gọi là sự lựa chọn của tác nhân. Có thể hình thành quy tắc: khả năng phản ứng

càng cao, tính chọn lựa của nó càng nhỏ và ngược lại. Chẳng hạn, tỷ lệ tốc độ

phản ứng và tỷ lệ sản phẩm như bảng 2 dựa vào hai chỉ số:

Tính chọn lựa khi tấn công vào toluene so với benzene. -

Tính chọn lựa giữ hai vị trí metha và para. -

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 17

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Bảng 2: Tốc độ tương đối và phân bố sản phẩm thế của toluene và benzene:

Phản ứng Phân bố sản phẩm Tốc độ tương đối

% metha % para (ktoluene/kbenzene)

Brom hóa 605 0.3 66.8

Chlo hóa 350 0.5 39.7

Nitro hóa 23 2.8 33.9

Benzoyl hóa 110 1.5 89.3

Vị trí ortho có ảnh hưởng không gian nên mức độ chọn lọc của tác nhân

được đánh giá bằng tỷ lệ vị trí ở para và metha.

Kết luận: Tác nhân E+ là acid yếu thì ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của benzene

- và dẫn xuất thế càng lớn hơn tác nhân E+ là acid mạnh.

Tác nhân E+ có khả năng phản ứng càng cao thì tính chọn lọc vào các vị -

trí thế trên vòng benzene càng nhỏ.

1.2.3 Ảnh hưởng của dung môi và xúc tác:

Dung môi ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như hàm lượng đồng

phân.

Ví dụ : khi chloro hóa toluene trong các dung môi được trình bày ở

bảng 3. Ta thấy giảm tỷ lệ đồng phân ortho khi chuyển tới dung môi phân cực

hơn, chứng tỏ dung môi đã tham gia vào quá trình làm cho trạng thái chuyển

tiếp có khó khăn không gian lớn ở vị trí ortho hơn para nên hàm lượng đồng

Cl

Cl

Cl

Sol

Cl

Sol

R

R

H

H

Cl

R

Sol

Cl

+

H

phân ortho giảm:

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 18

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Bảng 3: phản ứng thế SE của toluen trong một số dung môi khác nhau:

ktoluene/kbenzene % ortho % metha % para

59.8 0.5 30.7

2425 33.6 _ 66.4 Điều kiện Cl2, CH3COOH, 25oC 344 Cl2, CH3NO2, 25oC

60 74.6 2.2 23.2

ClOH, HClO4, H2O, 25oC

14.5 67.8 2.3 29.9 Cl2, FeCl3, CH3NO2

63.0 2.2 34.8 Cl2, FeCl3, toluene dư 14.8

18.3 63.2 2.0 34.8 Cl2, AlCl3, CH3NO2

Kết quả cho thấy: sự thay đổi tốc độ thế chloride trong hai dung môi

Acid acetic: ε = 6.15 -

Nitromethan: ε = 37.5 -

Làm giảm entropi từ –30.4 đến –50 đ.v.e và năng lượng giảm từ 13.5

đến 5.6 kcal/mol đều có liên quan tới độ phân cực của dung môi.

Ảnh hưởng của dung môi biểu hiện mạnh trong những phản ứng có

hiệu ứng đồng vị, tức giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là phân hủy phức

σ.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 19

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

2. CÁC PHƯƠNG PHÁP FORMYL HÓA NHÂN THƠM

Để gắn –CHO vào nhân thơm với nhiều phương pháp khác nhau, tùy

thuộc bản chất của nhân thơm, tác nhân formyl hóa cũng như xúc tác.

Formyl hóa Gattermann – Koch[3][13] 2.1

Phản ứng Gattermann – Koch là phản ứng đưa trực tiếp nhóm – CHO

vào nhân thơm mà tác nhân formyl hóa là formyl chloride.

Phản ứng là sự tương tác của hỗn hợp khí cacbonmonooxide (CO) và

khí hydrogen chloride (HCl) với hidro cacbon thơm khi có mặt nhôm clorua

Cl

C

H

CO

+

HCl

Cu2Cl2

O

H

Cl

C

CHO + HCl

+

AlCl3

O

(AlCl3) và đồng (I) clorua (Cu2Cl2).

2.1.1 Cơ chế phản ứng

Dưới ảnh hưởng của xúc tác Cu2Cl2, CO và HCl sẽ hóa hợp tạo thành

Cl

C

H

CO

+

HCl

Cu2Cl2

O

formyl chloride (HCOCl):

Formyl chloride khi có mặt AlCl3 sẽ có tác dụng với nhân thơm theo

Cl

C

+ AlCl3

Cl

H

C

AlCl4

O

O

H

Cl

C

+ HCl

+

O

CHO

H

AlCl4

+ AlCl3

+ HCl

CHO

+ CHOH

phản ứng Fieldel – Crafts:

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 20

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

2.1.2 Phạm vi ứng dụng:

Phương pháp Gattermann – Koch là một phương pháp thuận lợi để điều

chế các andehyde đơn giản.

Với dẫn xuất một lần thế của benzene như: ankyl benzene, biphenyl, 

florobenzene, clorobenzene thì nhóm –CHO sẽ thế vào vị trí para

(bromobenzene và iodobenzene không phản ứng).

( CO + HCl )

OHC

CH3

CH3

Cu2Cl2, AlCl3

Ví dụ:

Với dẫn xuất hai lần thế của benzene như o – cilene và p – cilene thì 

CH3

CH3

( CO + HCl )

OHC

CH3

CH3

Cu2Cl2, AlCl3

( CO + HCl )

CHO

H3C

H3C

CH3

Cu2Cl2, AlCl3

CH3

nhóm – CHO vào vị trí para còn p – cilene có sự đồng phân hóa.

Với dẫn xuất ba lần thế của benzene như: mesithylene 

diisopropyltoluene thì cho các andehyde tương ứng mà không có sự đồng phân

CH3

CH3

( CO + HCl )

CHO

H3C

H3C

Cu2Cl2, AlCl3

CH3

CH3

hóa:

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 21

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

CHO

( CO + HCl )

HF, BF3

 Napthalene bị formyl hóa khi dùng HF + BF3 làm xúc tác:

2.1.3 Hạn chế:

Phương pháp này không dùng để formyl hóa:

- Các phenol, các phenol ether ở áp suất thường: do Cu2Cl2 không tan

trong hỗn hợp phản ứng.

Các hợp chất dị vòng: do bị polymer hóa. -

Các diankylaminobenzene: do khi diankylbenzandehyde tạo thành tham -

gia phản ứng ngưng tụ.

2.1.4 Những cải tiến của phương pháp:

Gresham và Taber đã thay thế AlCl3 và HCl bằng BF3 và HF khan.

Trong nhiều trường hợp, phản ứng xảy ra nhanh hơn so với phản ứng

Gattermann – Koch với tỷ lệ mol CO : HF : BF3 = 1 : 1 : 1.

Woods và Dix đã thay thế xúc tác AlCl3 và Cu2Cl2 bằng axit

trifluoracetic (CF3COOH) để formyl hóa các hợp chất dị vòng với tỷ lệ HCl :

CO = 1 : 1.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 22

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Bảng 4: Một số andehyde tổng hợp bằng phương pháp Gattermann – Koch

Chất phản ứng Sản phẩm Tác nhân Hiệu

suất

( % )

90 Benzene Benzandehyde CO, HCl, Cu2Cl2, AlCl3

17 CO, HF, BF3

Toluene 4-CHO-toluene 46-55 CO, HCl, Cu2Cl2, AlCl3

CO, HF, BF3

45 p-cylene 1-CHO-2,5-(CH3)2- CO, HCl, Cu2Cl2, AlCl3

70 benzene CO, HF, BF3

73 naphthalene 1-CHO-naphthalene CO, HF, BF3

67 2-CH2OH-5-OH- 3-CHO-2-CH2OH-5- CO, HF, CF3COOH

pyrrol OH-pyrrol

82 2-CH2OH-5- 3-CHO-2-CH2OH-5- CO, HF, CF3COOH

CH3O-pyrrol CH3O-pyrrol

94 Cumarine 6-CHO-cumarine CO, HF, CF3COOH

Meuly đã kết hợp phản ứng akyl hóa và formyl hóa khi cho benzene

phản ứng với iso propyl chloride (hay propene) và CO + HCl thu được p –

( CO + HCl + (CH3)2CHCl )

CHO

(H3C)2HC

CuCl2 , AlCl3

isopropylbenzandehyde:

2.1.5 Điều kiện tiến hành phản ứng

Áp suất: phản ứng Gattermann – Koch tiến hành tại áp suất khí quyển -

hay áp suất khoảng 100 – 120 atm trong điều kiện nhiệt độ phòng.

- Chất xúc tác: thường dùng là các acid Lewis như AlCl3, AlBr3, AlI3,

FeCl3, SnCl4, TiCl4, SbCl5 trong khi đó khả năng xúc tác của, AlBr3 > AlI3 >

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 23

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

AlCl3 > FeCl3. Do AlCl3 dễ bị thủy phân nên không có hoạt tính xúc tác khi

tồn tại trong không khí ẩm, vì vậy, phải làm thật khô chất đầu và dụng cụ

trước khi tiến hành phản ứng. Chất xúc tác cho hiệu ứng cao là AlCl3 trộn lẫn

với Titanchloride.

Dung môi: nếu chất thơm là chất lỏng thì sử dụng chính chất thơm làm -

dung môi. Trong các trường hợp khác thì dùng benzene hoặc nitrobenzene làm

dung môi.

Phản ứng forlmyl hóa Gatterman[3] 2.2

Phương pháp Gattermann dùng để điều chế các andehyde của phenol,

phenol ether và các dị vòng thơm không thể điều chế được bằng phương pháp

Gattermann – Koch.

Phản ứng này dùng hydrogen cyanide (HCN) thay vì CO trong môi

trường acid HCl với sự có mặt của AlCl3 hay ZnCl2 đóng vai trò là chất xúc

tác.

Trung gian phản ứng là iminium chloride. Chất này thủy phân thành

+ HCN + HCl

H C

NH2 Cl

ZnCl2

Iminium clorua

H

+Cl-

CHO

NH2

C

H2O/H+ + -NH4

andehyde nhờ acid vô cơ.

2.2.1 Cơ chế phản ứng

Cơ chế của phản ứng này không rõ ràng lắm. Tách nhân electrophin có

AlCl3

δ+ δ- HC NH

HC

HC

N + HCl

AlCl3

NH

Cl

Cl

thể là một ion trung gian tương tự cation formyl.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 24

CH=NH

δ+ δ- NH

HC

AlCl3

+

H

Cl

CH=NH

- ]

[ AlCl4

H2O/H+

CHO

CH=NH2Cl

-AlCl3

-NH4Cl

H

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

2.2.2 Phạm vi ứng dụng

Tổng hợp các andehyde tương ứng từ các hidrocacbon thơm như:

toluene, xylene mesytylene, benzene, anthracene, biphenyl, napthalene,

axenanphylene. Trong phản ứng Gattermann, nhóm – CHO bao giờ cũng vào

vị trí para đối với nhóm thế có tác dụng hoạt hóa, và chỉ vào vị trí ortho khi

1. ( HCN+HCl ), AlCl3

CHO

2. H2O/H+

nào vị trí para đã chiếm.

Điều chế các andehyde tương ứng từ phenol, polyphenol, polyphenol

HO

CHO

HO

1. ( HCN+HCl ), AlCl3

HO

HO

2. H2O/H+

HO

HO

ete của benzene và napthalene và phenol ether.

Formyl hóa các dị vòng thơm như: pyrrole, thiophene, indol, furan,

1. ( HCN+HCl ), AlCl3

2. +H2O/H+

CHO

Z

Z

azulen, benzofuran cũng như các dẫn xuất của chúng.

2.2.3 Hạn chế

Phương pháp này không thể áp dụng cho:

- Các hợp chất thơm không bị thế.

- Các nhân thơm có nhóm thế phản hoạt hóa.

- Các amin thơm do sản phẩm tạo thành tham gia ngưng tụ.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 25

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Cải tiến của Adams 

Để tránh sử sụng trực tiếp HCN vì là một acid rất độc nên đã thay HCN

bằng Zn(CN)2 và HCl để phát sinh HCN ngay trong bình phản ứng và ZnCl2

tạo thành đóng vai trò chất xúc tác cho phản ứng.

Zn(CN)2 + HCl  HCN + ZnCl2

Zn(CN)2 được điều chế:

2NaCN + ZnCl2  Zn(CN)2 + 2NaCl

2.2.4 Điều kiện tiến hành phản ứng

- Xúc tác: sử dụng xúc tác AlCl3 khi tiến hành phản ứng với phenol hay

các phenol ete, dùng ZnCl2 đối với diol và triol và hỗn hợp ZnCl2, AlCl3 đối

với diethoxyglyxinchloride.

- Nhiệt độ: đa số trường hợp formyl hóa các phenol và ether của chúng, nhiệt độ được duy trì ở 30–45oC, trong một số trường hợp khác ta phải làm

lạnh hỗn hợp phản ứng.

Dung môi: phản ứng thường được tiến hành trong các dung môi như: -

benzene, chlorofom, tetrachloroetane, o–dichlorobenzene, ether và

chlorobenzene. 2.3 Tổng hợp Vilmeier[6][7][13]

Tác nhân được sử dụng là các amid như formalilic, formamid hay các

tác nhân khác như: N-formylpyridine, N-formylindole. Trong đó hai tác nhân

được sử dụng nhiều nhất là N,N-dimetylformamid, N-metylformanilid và chất

H

CHO

POCl3

N

CH=O

N

H2C

R2N

R2N

H3C

C6H5

C6H5

xúc tác thường được dùng là photpho (V) oxytrichloride.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 26

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

2.3.1 Cơ chế phản ứng

Cl

O

Cl

O

O

P

O

P

O

(+)

(+)

POCl3

Cl

Cl

N

C

N

N

C

C

Cl

Cl

H

H

H

Chất xúc tác POCl3 tạo phức với amid:

Cl

N

O

O

P

(+)

- HCl

Cl

N

CH

C

+

R2N

R2N

Cl

H

OPOCl2

N

+ H2O

CH

CHO

HN+

HOPOCl2

R2N

+

R2N

OPOCl2

Phức trên là một electrophile tấn công vào nhân thơm:

2.3.2. Phạm vi ứng dụng

Phương pháp tổng hợp Vilsmeier có thể áp dụng cho các hợp chất thơm

giàu electron:

 Các phenol, phenol ether, các dẫn xuất của chúng và thiophenyl ether.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 27

H3C

H3C

CHO

H3CO

H3CO

(CH3)2N-CHO , POCl3 - (CH3)2NH

OCH3

OCH3

( H = 90% )

(CH3)2N-CHO , POCl3 - (CH3)2NH

CHO

CHO

H3CS

H3CS

(CH3)2N-CHO , POCl3 - (CH3)2NH

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

 Các hydrocacbon đa vòng ngưng tụ cũng như các dẫn xuất của chúng

OHC

(CH3)2N-CHO, POCl3

-(CH3)2NH

như: azulen, axenaphtylen, anthracene, piren.

aluzene 1-formylaluzene

 Các dị vòng thơm chứa –N– (pyrrole, indol); chứa –O– (furan,

benzofuran); chứa –S– (thiophen); chứa –Se– (selenophen) cũng như các dẫn

(CH3)2N-CHO, POCl3

CHO

-(CH3)2NH

Z

Z

xuất của chúng.

(CH3)2N-CHO, POCl3

-(CH3)2NH

N H

N H

CHO

(37.7%)

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 28

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Các amin thơm bậc 2 và 3 mà không thể tổng hợp theo phương pháp 

(CH3)3N-CHO, POCl3

(80%)

CHO

(H3C)2N

(H3C)2N

-(CH3)2NH

tổng hợp Gattermann, Gattermann – Koch, Gattermann – Adams.

 Phản ứng còn được mổ rộng để đưa các chất đồng đẳng vinyl của các

CHO

R2N

R2N

(CH3)2N-CHO , POCl3 - (CH3)2NH

amid vào nhân thơm để điều chế các andehyde

 Phản ứng còn dùng để gắn nhóm –CHO vào nhánh không nó của nhân

CH=CHCHO

CH=CH2

(CH3)2N-CHO, POCl3

(80%)

-(CH3)2NH

thơm.

 Phạm vi ứng dụng của phản ứng còn được mở rộng để đưa các chất

đồng đẳng vinyl của các amid, của các acid vào nhân thơm để điều chế các

CHO

R'2N

, POCl3

C H

C H

CH=CHCHO

R2N

R2N

– R’2NH

andehyde không no.

2.3.3 Hạn chế

Phản ứng Vilsmeier không thành công để điều chế các andehyde từ

benzene, các ankylbenzene, napthalene.

Phản ứng cũng không thực hiện được và cho hiệu suất rất thấp đối với

các phenol ether nếu vị trí para bị thế.

2.3.4 Điều kiện phản ứng

Xúc tác: được sử dụng phần lớn trong các phản ứng thực hiện theo -

phương pháp Vilsmeier là POCl3, COCl2, POBr3. sulfurous dichloride

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 29

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

(SOCl2), AlCl3 cũng được sử dụng nhưng trong trường hợp này có tạo phản

ứng phụ với formamid.

Dung môi: nếu các chất phản ứng có thể hòa tan vào nhau được thì -

không cần dung môi. Ngược lại thì sử dụng benzene, chlorobenzene, o-

dichlorobenzene hay dùng lượng dư N,N-dimetylformamid làm dung môi.

- Nhiệt độ: đối với các hợp chất thơm hoạt động thì phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ cao hơn (80 – 90oC, vì có thể chuyển ra phản ứng hoán vị đối

phân tử). 2.4 Phản ứng Reimer – Tiemann[6][13][14]

Phản ứng Reimer – Tiemann là sự tương tác giữa phenol và clorofom

CCl2

+ NaCl + H2O

Ar

ArOH + CHCl3 + NaOH

OH

CHO

CCl2

+ 2 NaOH

+ 2 NaCl + OH

Ar

Ar

OH

OH

OH

OH

OH

CHO

CHCl3/OH-

CHO

và NaOH đặc hoặc KOH đặc dư sẽ tạo thành o và p – hidroxyandehyde thơm.

2.4.1 Cơ chế phản ứng

Thực chất là phản ứng thế electrophine vào nhân thơm với tác nhân

electrophile là cacbene :CCl2.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 30

O

O

O

OH

O-

OH-

-H2O

O

O

OH

OH

O

H

CHO

C Cl2 H2O

:CCl2

CHCl2 H2O/OH-

CHCl2

-OH-

-HCl

O

OH

OH

O

O

H2O

H2O/OH-

:CCl2

-OH-

-HCl

H

Cl2HC

CHCl2

C Cl2

CHO Nếu vị trí ortho và para đối với nhóm –OH có mang nhóm thế thì sự hỗ

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

biến không thể xảy ra, do đó phản ứng thủy phân cũng không thể xảy ra.

OH

OH

CHO

H3C

H3C

CHCl3/OH-

CH3

CH3

CH3

CH3

Ví dụ:

2.4.2 Phạm vi ứng dụng

Phản ứng xảy ra trong trường hợp không có nhóm thế ở vị trí ortho

hoặc para so với nhóm –OH.

Phương pháp này có thể dùng để formyl hóa các: phenol, poliphenol

(pirocatechin, hidroquinone…) và naphtole.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 31

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

OH

OH

OH

OH

CHCl3/OH-

CHO

Từ pirocatechinne sẽ tạo thành andehyde pirocatechuic: 

OH

OH

CHO

CHCl3/OH-

OH

OH

 Từ hidroquinone sẽ được andehyde gentizinic

OH

OH

CHO

CHCl3/OH-

 Từ 2-naphtol thu được 2-hidroxinaphtoic-1:

 Từ 2-hydroxybenzoic acid sẽ cho 2 andehyde với nhóm –CHO ở vị trí

COOH

COOH

COOH

OH

OH

OH

CHCl3/OH-

+

OHC

CHO

para và orhto so với nhóm –OH :

Phản ứng Reimer – Tiemann còn được dùng để formyl hóa các hợp

chất dị vòng thơm :

Pyrrole tạo thành 3-cloropyridine hoặc 2-formylpyrrole hoặc cả hỗn 

hợp 2 sản phẩm đó tùy thuộc vào tác nhân và điều kiện sử dụng. Nhưng trong

tất cả các trường hợp, pyrrol đều phản ứng với diclocacbene và tạo thành hợp

chất 2 vòng trung gian:

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 32

Cl

Cl

C

Cl

N

CCl2

N H

+OH-

CHCl3/OH-

-H2O

N H

N H

CCl2

1. tautome/H+

CHO

2. +H2O/OH-

N H

N H

-2HCl

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Benzothiophene không tham gia phản ứng này. 

CHO

Cl

CHCl3/OH-

+

N

N H

N H

Indole có thể cho các sản phẩm 3-formylindole hoặc 3-chloroquinoline: 

CHCl3/OH-

CHO

S

S

 Forlmyl hóa thiophene bằng CHCl3/NaOH gắn nhóm –CHO ở vị trí α:

5-formyl-8-hidroxyquinoline được tổng hợp từ chất phản ứng là 8- 

CHO

CHCl3/OH-

N

N

OH

OH

hidrxyquinoline với tác nhân formyl hóa là chlorofom và KOH làm xúc tác.

2.4.3 Hạn chế:

Phương pháp này cho hiệu suất không cao và không cố định do các

nguyên nhân sau:

- Các hidroxiandehit được tạo thành trong môi trường kiềm phần nào bị

nhựa hóa.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 33

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Một phần phenol không tham gia vào phản ứng vì nó tác dụng với -

chlorofom tạo ester của acid octofomic HC(OC6H5)3, sau khi được acid hóa

thì tách ra dưới dạng phenol đến 20%.

2.4.4 Điều kiện tiến hành phản ứng

Dung môi: phản ứng này được tiến hành trong các dung môi như rượu,

hỗn hợp dung môi etanol-nước.

Nhiệt độ : phản ứng duy trì dưới 100oC tránh bay hơi chloroform và

dung môi nhanh chóng 2.5 Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl fluoride[3]

Là phương pháp điều chế andehyde thơm bằng cách dùng tác nhân

BF3

CHO

+ HF

+ FCHO

BF3

+ HF

Br

OHC

Br

+ FCHO

formyl hóa là forlmyl hóa với xúc tác BF3.

2.5.1 Cơ chế phản ứng

Ở nhiệt độ thấp, formyl fluoride kết hợp với BF3 tạo phức HCOF.BF3.

CH

HCOF +

hay

BF4

BF3

HCOF.BF3

O

CH

BF4

BF4

+

H

O

CHO

-BF3, HF

CHO

BF4

phức này tác dụng với hợp chất thơm tạo thành andehyde tương ứng.

2.5.2 Điều kiện tiến hành

Có nhiều cách khác nhau để tiến hành phản ứng tùy thuộc vào khả năng

hoạt hóa động và tính chất việt lý của chất thơm:

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 34

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

- Nếu hợp chất thơm hoạt động và có nhiệt độ động đặc thấp thì hòa tan

HCOF vào chất phản ứngở điều kiện lạnh rồi bão hòa bằng BF3.

- Nếu hợp chất thơm kém hoạt động thì tiến hành phản ứng ở nhiệt độ

thấp (không cần dụng môi).

Trong nhiều trường hợp, ta cho HCOF và BF3 đồng thời đi qua hợp chất

thơm ở nhiệt độ phòng hay cao hơn.

Dung môi thường dùng là cacbondisunfua và nitroankane.

Ngoài BF3 còn có thể dùng BCl3 và BBr3 thì chúng có thể chuyển thành

BF3 trong quá trình phản ứng:

3Ar-H + 3FCHO + BCl3  3ArCHO + BF3 + 3HCl

AlCl3 và AlBr3 không có tác dụng xúc tác mà trái lại làm giảm hiệu

suất của phản ứng do tham gia vào sự phân hủy formyl chloride.

3Ar-H + 3FCHO + AlCl3  3ArCHO + AlF3 + 3HCl

2.6 Các phương pháp formyl hóa khác[4][8][13]

2.6.1 Formyl hóa bằng chlorometylen dibenzoat và dichlorometyl ankyl

ether

Wenzẽl tiến hành cho hỗn hợp chloromethylene dibenzoat và AlCl3 tác

dụng với mesithylene. Sản phẩm thu được đem thủy phân trong acid cho

CHO

CH(OCOC6H5)2

CH3

H3C

H3C

CH3

H3C

CH3

H2O/H+

AlCl3

C6H5COO)2CHCl

+

- HCl

-2C6H5COOH

CH3

CH3

CH3

mesithylandehyde:

Fischer, Rieche, Gross và Hoft sử dụng tác nhân formyl hóa là

chloroankyl ether: để đưa nhóm –CHO vào hợp chất thơm cũng như các dị

vòng thơm với xúc tác của phản ứng Fiedel – Crafts. Sản phẩm trung gian là

các α-ankoxylbenzyl clorua không bền, bị phân hủy bởi nhiệt hoặc nước tạo

thành andehyde:

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 35

CHO

H C

Cl

OR

toC

–RCl

Xt Friedel – Crafts

Cl2CH-O-R

+

CHO

–HCl

H2O

–ROH, –RCl

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

R thường là: -CH3, n-C4H9-, -CH2Cl.

Xúc tác thường dùng là AlCl3, TiCl4, SnCl4 và SnBr4, dung môi

CH2Cl2 hay CS2, thời gian phản ứng từ 0 – 15 phút.

Dichlorometyl ankyl ether được điều chế từ PCl5 với ester tương ứng

của acid formic.

Nói chung phương pháp này để formyl hóa các ankyl benzen, hợp chất

đa vòng ngưng tụ, phenol và phenol ether.

2.6.2 Formyl hóa bằng etyloxalyl chloride

Phương pháp này do Bouveault đưa ra năm 1896, ethyl oxalyl chloride

tương tác với benzene (hay các dẫn xuất của nó) tạo ra ester phenylglioxalat,

CHO

COOCOOC2H5

AlCl3

ClCOCOOC2H5

+

H2O/H+ –CO2 –C2H5OH

70%

ester này bị thủy phân và decacboxyl hóa cho andehyde tương ứng.

Phương pháp này thuận lợi để điều chế các andyde từ ankylbenzene

(toluene, các xylene, mesithylene) và các phenol ether (anisol, resoxinol

dimetyl ether, picryl phenyl ether, hidroquinone dimetyl ether) nhưng các

phenol thì không thực hiện được.

2.6.3 Formyl hóa bằng formyl chloride ocime

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 36

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Theo Nef, Scholl và Boeseken có thể đưa nhóm –CHO vào nhân thơm

bằng cách dùng hỗn hợp thủy ngân cianat và HCl khi dùng hỗn hợp xúc tác

CH=NOH

CHO

AlCl3

H2O

2

2

+

2

Hg(ONC)2 + 2HCl

–HgCl2

–NH2OH

AlCl3 + AlCl3.6H2O + Al(OH)3.

Quá trình gồm 2 giai đoạn: tạo benzandocim và sau đó là thủy phân

ocim.

Tuy nhiên nếu dùng xúc tác có khả năng dehyrat hóa như AlCl3 khan

thì sản phẩm chủ yếu là nitrine:

AlCl3

HC

NOH

ClCN

+

H2O

Cl

CN

AlCl3

+ ClCN

+ HCl

Hg(OCN)2 + 4 HCl  2 ClCH=NOH + HgCl2

CH=NOH

CN

HC

NOH

Cl

- H2O

- HCl

Hay AlCl3 sẽ dehydrat hóa sản phẩm ocim:

Vì vậy, phương pháp này không được ứng dụng rộng rãi để tổng hợp

các andehyde thơm

2.6.4 Formyl hóa bằng ankyl octoformiat

Gross và cáccộng sự đã tiến hành formyl hóa bằng tác nhân ankyl

octoformiat trong điều kiện của phản ứng Friedel – Grafts.

Phương pháp này cho hiệu suất khá cao khi tiến hành formyl hóa các phenol

dùng AlCl3 làm xúc tác:

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 37

CHO

HO

HO

HO

+

HC(OC2H5)3

AlCl3 - C2H5OH

CH(C2H5)2 H2O - 2C2H5OH

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Bảng 5: các andehyde tổng hợp bằng tác nhân ankyl octoformiat từ các phenol

Chất phản ứng Sản phẩm Hiệu suất

(%)

m-crezol Formyl-m-crezol 66

2,5-dimethylphenol 4-hidroxi-2,5-dimethylbenzandehyde 41

3,5- dimethylphenol Formyl-3,5-dimethylphenol 51

3,4- dimethylphenol 2-hydroxy-4,5-dimethylbenzandehyde 44

α-naphthol Formyl-α-naphthol 97

β-naphthol Formyl-β-naphthol 41

pirocatechin 3,4-dihydroxybenzandehyde 45

2,4-dihydroxybenzandehyde resoxinol 64

2,3,4-trihydroxybenzandehyde pirigalol 92

2.6.5 Từ dẫn xuất cơ magie

 Từ dẫn xuất cơ magie

Muốn điều chế andehyde, người ta cho hợp chất cơ magie tác dụng với

O

R

R

OMgBr

+ H2O

C

O

C

H

C

RMgBr +

OC2H5

+ C2H5OH + MgBr(OH)

etyl formiat

H

OC2H5

H

OC2H5

OC2H5

- C2H5OMgBr

+ H2O

R

R

H C

H

C

RMgBr +

OC2H5

CHO + C2H5OH

OC2H5

OC2H5

etyl octoformiat

ankyl formiat hoặc ankyl octoformiat sau đó thủy phân sản phẩm tạo thành.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 38

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Ngoài ra có thể điều chế các andehyde dị vòng bằng các phản ứng của

ester của acid formic với N-magieioduapirol và ở nhiệt độ cao cho α-

O

CHO

N

+ HCOC2H5

+ CH3MgI

MgI

N

NH

NH

H2O

CHO

formylpirol.

Từ hợp chất cơ liti 

Cho hợp chất cơ liti cộng vào N,N-dimetylformiat, sau đó thủy phân

H

Li

C

OH

CHO

N(CH3)2

+ H2O/H+

+ H-CO-N(CH3)2

trong môi trường acid.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 39

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

3. PHẢN ỨNG NGƯNG TỤ ANDOL – CROTON HÓA TẠO HỢP CHẤT CARBONYL α,β – KHÔNG NO[1][7][8][14][16][18][20]

3.1. Đặc điểm của nhóm carbonyl

Trong phân tử aldehyde và ketone, nguyên tử carbon của nhóm carbonyl ở trạng thái lai hóa sp2 với các góc hóa trị 120o. hai nguyên tử oxy và carbon

H

nối với nhau bằng một liên kết σ và một liên kết π. Nguyên tử oxy hầu như ở trạng thái lai hóa sp2. Vì vậy, hai cặp electron chưa liên kết của nguyên tử oxy chiếm hai obitan sp2. 1.28 A π

C

O

C

π

O

H

120o σ

120o π

Liên kết C=O luôn phân cực về phía oxy vì oxy có độ âm điện lớn hơn

carbon. Sự phân cực đó thể hiện ở giá trị moment lưỡng cực khá lớn của nhóm

C=O (khoảng 2,7D). nếu đem so sánh với moment lưỡng cực của nhóm C-O

trong ete (khoảng 1,2D), ta thấy sự phân cực của nhóm carbonyl phần lớn do

O

C δ+ δ-

liên kết π gây nên, ta có thể biểu diễn nhóm carbonyl như sau:

Sự có mặt của nhóm carbonyl trong phân tử aldehyde và ketone quyết định

tính chất của hợp chất đó vì: nhóm carbonyl có tính chất không no và phân cực

đã trở thành trung tâm tấn công đối với các tác nhân nucleophile.

3.2. Tính acid của của nguyên tử hydro α của nhóm carbonyl

Do ảnh hưởng rút của nhóm carbonyl làm cho nguyên tử hydro ở Cα trở

nên linh động hơn so với nguyên tử hydro ở carbon khác.

Sự ion hóa một nguyên tử Hα đối với nhóm carbonyl tạo thành một carbanion

được an định bởi công thức:

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 40

HC

C

C

C

C

C

O

+ B

O

O

+ HB

(II)

(I)

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Mặc dù công thức cộng hưởng (II) góp phần nhiều nhất trong các công

thức cộng hưởng (do điện tích âm trên oxy có độ âm điện lớn) nhưng trong đa

số các trường hợp thực thể trên tác dụng với hợp chất carbonyl như một

carbanion. Đó là vì sự tạo thành nối C-C có lợi thế hơn về mặt năng lượng so

với sự tạo thành nối C-O.

3.3. Phản ứng giữa Hα của nhóm carbonyl và nhóm carbonyl

Phản ứng ngưng tụ bao gồm các phản ứng cộng hoặc thế trong đó hợp

chất chứa nhóm carbonyl (thành phần carbonyl) tương tác với các chất có

nhóm CH, CH2, CH3 (thành phần methylene) đã được hoạt hóa, tạo ra liên kết

C-C mới.

Phản ứng ngưng tụ có thể xảy ra theo ba sơ đồ khác nhau sau đây:

H

C

C

C

O

CH2

OH

 Một là: aldol hóa hay cộng aldol, tạo ra sản phẩm cộng vào C=O

 Hai là: croton hóa, tạo ra sản phẩm thế nguyên tử O(C=O) bằng một nguyên

H2O

C

C

C

O

CH2

tử C

Thực tế, phản ứng trên gồm hai giai đoạn: cộng aldol và dehydrate sản

C

O

+

C

CH

C

C

H2C

dehydrate - H2O

HO

phẩm cộng tạo thành nối đôi.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 41

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

 Ba là: ngưng tụ ba phân tử, tạo sản phẩm thế nguyên tử O (C=O) bằng 2

nguyên tử C.

Trong phản ứng này, một phân tử của hợp chất carbonyl tương tác với hai

CH2

CH

C

O

H2O

C

CH

CH2

phân tử chứa nhóm methylene đã được hoạt hóa

Phản ứng này còn được gọi là phản ứng Machael.

Thực tế, phản ứng Machael gồm 3 giai đoạn chính: aldol hóa, croton hóa và

HC

H2C

cộng aldol

C

O

C HC

C

C

+

C

H2C

dehydrate - H2O

HC

HO

cộng một hợp phần methylene vào sản phẩm croton hóa.

Trong ba sơ đồ ngưng tụ, phổ biến là ngưng tụ aldol hóa và croton hóa;

loại ngưng tụ ba phân tử tương đối ít gặp hơn. Phản ứng ngưng tụ của

aldehyde và ketone tiến hành nhớ xúc tác acid hoặc xúc tác base. Phản ứng

ngưng tụ rất đa dạng điều kiện tiến hành phản ứng rất khác nhau. Tùy theo các

chất tham gia phản ứng, người ta có thể dùng xúc tác base mạnh như KOH,

NaOH, hoặc các base yếu như sodium carbonat,sodium carboonat,amine,đôi

khi có thể dùng sodium methylat hoặc ethylat trong alcol. Trong một số trường

hợp người ta dùng các halogen kim loại ( như ZnCl2, AlCl3, CaCl2…) có các

đặc tính acid,hoặc tạo ra các phức acid, thí dụ như:

ZnCl2 + H2O  [ZnCl2OH] –H3O+

3.4. Phản ứng aldol hóa

Khi có mặt một lượng nhỏ chất kiềm làm xúc tác,hai phân tử aldehyde

acetic sẽ tác dụng với nhau tạo thành 3-hydroxybutannal,tức aldol :

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 42

H

H

H

H

H

OH-

O

C

C

C

O

O

C

CH3

C

CH3

CH3

H

OH

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Các aldehyde có nguyên tử hydro α đối với nhóm carbonyl,được nhóm

carbonyl hoạt hóa, điều có khuynh hướng tham gia phản ứng ngưng tụ aldol

H

H

H

H

OH-

C

C

CH=O

C

CH=O

CH3

CH=O

C

H2C

CH3

H

OH

CH3

H

CH3

hóa, propanal ngưng tụ aldol hóa tương tự như acetaldehyde:

 Cơ chế phản ứng

 Xúc tác base

Giai đoạn chính của cơ chế ngưng tụ aldol hóa xúc tác base là phản ứng

cộng electrophile.

Trong giai đoạn thứ nhất, xúc tác base loại trừ proton từ cacbon α của

H

( 1 )

OH-

H

CH=O

C

H2O

C

CH2

O

H

H

thành phần methylene tạo thành một carbanion; anion này có hiệu ứng liên hợp, nên được ổn định, có năng lương thấp hơn OH-

Sự tạo thành carbanion trung gian nói trên trong phản ứng ngưng tụ đã

được chứng minh bằng cách dùng đồng vị deuteri. Khi tiến hành ngưng tụ có

mặt của nước nặng D2O và ngưng phản ứng lại trước khi kết thúc, từ hỗn hợp

phản ứng có thể tách ra được hợp chất carbonyl có chứ deuteri ở vị trí α tạo

thành theo sơ đồ sau :

Giai đoạn thứ hai của phản ứng ngưng tụ aldol hóa là sự tấn công

nucleophil của carbanion vào nguyên tử cacbon của nhóm carbonyl trong

thành phần carbonyl:

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 43

H

H

( 2 )

CH=O

C

C

CHO

C

H3C

CH2

H3C

O

O

H

H

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Giai đoạn cuối cùng là sự thủy phân anion tạo thành, giải phóng xúc tác

H

H

H

H

ROH

C

C

CH=O

C

C

CH=O

H3C

H3C

O

OH

H

H

base:

Khảo sát phản ứng aldol hóa acetaldehyde trong môi trường base ta

thấy tốc độ phản ứng trong giai đoạn thuận (2) lớn hơn tốc độ giai đoạn nghịch

(1), vì khi tiến hành phản ứng trong D2O không thấy deuteri đi vào trong

nhóm methyl. Trong khi đó đối với phản ứng aldol hóa đối với acetone trong

D2O ta lại thấy deuteri đi vào trong nhóm methyl vì hiệu ứng electron và hiệu

ứng khộng gian gây ra bởi nhóm methyl làm cho nguyên tử C/C=O khó tương

tác với carbanion.

 Xúc tác acid :

Vai trò của chất xúc tác acid là hoạt hóa nhóm carbonyl của aldehyde

và ethanol hóa hợp phần methylene:

Ví dụ :

H

H

H+

CH=O

C6H5

C

C

C

C

C6H5

C6H5

CH3

C6H5

H

O

OH

O

Xét phản ứng ngưng tụ giữa benzaldehyde và acetophenone

Phản ứng trên gồm ba giai đoạn :

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 44

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

O

OH

CH

CH

H

C6H5

C6H5

C

C

H3C

C6H5

H

C

H3C

C6H5

C6H5

H2C

O

OH

OH

- Giai đoạn 1 :

C

OH

CH

CH

C6H5

C6H5

C

C6H5

H2C

CH2

C6H5

OH

OH

OH

- Giai đoạn 2 :

CH

C

C6H5

CH

CH2

C6H5

C

C6H5

CH2

C6H5

-H

OH

OH

OH

O

- Giai đoạn 3 :

3.5. Phản ứng croton hóa

Các sản phẩm ngưng tụ aldol hóa thường chỉ bền vững ở nhiệt độ thấp.

chúng dễ dàng bị loại trừ một phân tử nước từ nhóm OH ở vị trí β và nguyên

tử H từ vị trí α đối với nhóm carbonyl, tạo thành một liên kết đôi C=C,cho sản

phảm lalf hợp chất carbonyl α, β chưa no. phản ứng này được gọi là sự croton

hóa, được tiến hành khi đun nóng các chất aldol hóa,hoặc khí có mặt xúc tác là

H

H

H

H

H+

C

CH=O

CH=O

C

C

C

CH

C

H3C

H3C

H

OH

CH3

H

CH3

acid vô cơ.

Thí dụ :

Alcol diacetonic có thể bị loại trừ phân tử nước khi đem chưng cất với

tốc độ chậm có mặt của một ít iod làm xúc tác :

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 45

H

H

H

H

ToC

C

C

C

CH=O

C

CH=O

H3C

CH

C

H3C

I2

H

OH

CH3

CH3

H

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

 Cơ chế phản ứng croton hóa

Người ta chứng minh rằng,sự dehydrat hóa sản phẩm aldol hóa (croton

hóa ) không phải là quá trình tách loại tiến hành theo cớ chế E2 một giai đoạn

cham

+ OH-

CH

CH=O

H3C

H2C

CH

HC

CH=O

H3C

- H2O

OH

OH

nhanh

CH

HC

CH=O

H3C

CH

CH

CH=O

H3C

- OH-

OH Do nguyên tử hydro α trong sản phẩm aldol nằm ở vị trí giữa hai nhóm

mà tiến hành theo cơ chế hai giai đoạn như sau :

rút electron là C=O và OH nên linh động hơn, có tính acid hơn so với trong

thành phần methylene ban đầu, do đó giai đoạn thứ nhất của sự tách loại nước

xảy ra với tốc dộ nhanh-giai đoạn quyết định tốc độ quá trình phản ứng

3.6. Phản ứng Claisen-Schmidt

Quá trình aldol hóa rồi croton hóa diễn ra nhanh hơn, hầu như không

thể dừng lại ở giai đoạn aldol hóa khi ta cho ngưng tụ giữa một aldehyde

thơm,hoặc một aldehyde nào đó không có hydro α, với một aldehyde hoặc

ketone mạch thẳng.

+ OH-

CH=O

CH

CH=O

C6H5

C

H3C

C6H5

CH

CH3

- H2O

O

+ OH-

CH

C

C

C6H5

CH

CH=O

CH3

H3C

CH3

C6H5

- H2O

O

O

Thí dụ :

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 46

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Benzyliden aceton có thể tác dụng với phân tử benzaldehyde thứ hai tạo

+ OH-

CH

CH=CH

CH

CH

C

CH

C6H5

C

C6H5

CH=O

CH3

C6H5

C6H5

- H2O

O

thành dibenzylidel acetone:

O 3.7. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng aldol – croton hóa

 Xúc tác

 Xúc tác base

Xúc tác base được sử dụng nhiều nhất là dung dịch methanol của dung

dịch NaOH hoặc KOH (xét về khả năng hòa tan thì KOH tốt hơn), cũng như

dung dịch ethanol của KOH. Trong một số trường hợp dùng dung dịch nước –

alcol của NaOH hoặc KOH.

Trong trường hợp aldehyde hoạt động mạnh, xúc tác thường được sử dụng

là amine bậc 1, bậc 2 như pyrrolidine, pyperridine. Đôi khi sử dụng với các

alcolate trong trường hợp các hợp chất ít nhạy cảm với phản ứng.

Đôi khi xúc tác là các base mạnh như sodium hydride, sodium amide.

Đáng chú ý nhất là các chất trao đổi ion loại base, với xúc tác này trong nhiều

trường hợp cho hiệu suất rất cao.

 Xúc tác acid

Xúc tác acid cũng được sử dụng nhưng khi dùng acid làm xúc tác nhiều

trường hợp cho sản phẩm phụ là chất nhầy do kết quả của quá trình polymer

hóa, vì vậy, ít khi sử dụng xúc tác acid.

Các xúc tác acid được sử dụng là HCl, dôi khi còn sử dụng H2SO4 đặc,

CH3COOH, muối ammonium hay BF3.

 Dung môi

Dung môi thường được sử dụng là methanol, ethanol. Nhiều trường hợp

dùng tetrahydrofuran, 1,2-dithoxyethane, dimethylformiate,

dimethylsulfoxide.

Trường hợp xúc tác là acid người ta dùng dung môi là ether, benzene thay

cho alcol để tránh sự tạo acetal.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 47

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

 Nhiệt độ

Phản ứng aldol – croton hóa thường được tiến hành ở nhiệt độ phòng

nhưng đôi khi thực hiện ở nhiệt độ cao hơn (trên nhiệt độ ethanol và

methanol).

 Thời gian phản ứng

Thông thường phản ứng được thực hiện từ 1 đến 5 giờ, đôi khi phải kéo dài

thời gian tới 12 giờ có khi 20 giờ (đối với những phân tử có lực cản không

gian lớn).

 Tỷ lệ mol

Trong trường hợp đơn giản, tỷ lệ mol giữa thành phần của H hoạt động và

thành phần chứa C=O hoạt động là 1:1 nhưng nếu là phản ứng giữa 2 phân tử

khác nhau chứa nhóm carbonyl thì luôn dùng lượng dư loại kém phản ứng hơn

vì thế sẽ loại được khả năng tự ngưng tụ.

Phản ứng trên thực hiện trong luồng khí N2 để tránh oxy hóa các enolate

carbonyl α,β – chưa no.

3.8. Ảnh hưởng của nhóm thế nối với nhóm carbonyl đến khả năng phản ứng cộng aldol – croton hóa : [1], [3]

Dựa vào cơ chế phản ứng có thể dự đoán ít nhất có 2 loại hiệu ứng do các

nhóm thế nối với nhóm carbonyl tác động đến khả năng tham gia phản ứng

cộng aldol. Đó là hiệu ứng electron và hiệu ứng không gian.

Hiệu ứng electron

Trong phản ứng cộng aldol, giai đoạn quan trọng là sự tấn công của tác

nhân nucleophile, cho nên muốn phản ứng cộng xảy ra dễ dàng, phần điện tích dương δ+ ở nguyên tử C/C=O phải lớn. Muốn cho điện tích này lớn thì các

nhóm thế R1, R2 của R1–CO–R2 không thể là nhóm đẩy electron như nhóm

CH3-, C2H5… vì chúng làm giảm bớt điện tích dương. Trong dãy aldehyde

béo, HCHO có khả năng phản ứng cao nhất.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 48

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Trái lại, nhóm rút electron (cho hiệu ứng –I, –C) như -NO2, -CCl3, -CF3… làm tăng điện tích δ+ ở nhóm C=O, do đó làm cho phản ứng cộng aldol trở nên

dễ dàng

Hiệu ứng không gian

Các nhóm thế R1, R2 nối với nhóm C=O càng cồng kềnh thì tương tác giữa

nhóm C=O và tác nhân nucleophile càng khó khăn và trạng thái chuyển tiếp

càng kém thuận lợi, do đó khả năng phản ứng càng giàm.

Các ketone vòng thường dễ tham gia phản ứng cộng aldol hơn ketone mạch

hở tương ứng. Bởi vì các nhóm ankyl trong ketone mạch hở dễ dàng chuyển

động tự do, kết quả là trạng thái chuyển tiếp bị án ngữ không gian lớn hơn

ketone mạch vòng.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 49

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

PHẦN 2

THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ[1][2][3][5][9][10][11][12] Nội dung của quá trình bao gồm các vấn đề sau đây: 

Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline bằng phản ứng formyl hóa theo phản

ứng Reimer-Tiemann. Sau đó lấy sản phẩm cho ngưng tụ với acetophenone để

tổng hợp

Xác định các thông số vật lý các chất đã tổng hợp : nhiệt độ nóng chảy,đo phổ hồng ngoại IR, đo phổ cộng hưởng từ H1-NMR.

OCH3

OCH3

CH

CH

C

OCH3

O

H3C

OCH3

C O

HCl / C2H5OH

N

CHO

OH

CHCl3 KOH , C2H5OH

NO2

N

N

OH

NO2

CH

CH

OH

C

OH

O

OH

H3C

C O

N

HCl / C2H5OH

OH

OCH3

CHO

OCH3

CH

CH

C

OH

O

C

OH

H3C

O

HCl / C2H5OH

N

N

Sơ đồ thực nghiệm : 

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 50

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

CHO

N

OH

5-f ormyl-8-hydroxyquinoline

1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline

Phản ứng tổng hợp 

5-formyl-8-hydroxyquinoline được tổng hợp từ chất đầu 8-hydroxyquinoline

CH=O

EtOH , 80oC

+ 3 KOH + H2O

3 KOH

CHCl3

N

N

OH

OH

5-formyl-8-hydroxyquinoline

8-hydroxyquinoline

theo phương pháp Riemer-Tiemann.

Cơ chế phản ứng : 

Tương tác giữa KOH với CHCl3 tạo ra dichlocarben là một tiểu phân trung

OH

CHCl3

CCl3

H2O

Cl

:CCl2

CCl3

diclorocarbene

gian hoạt động rất mạnh

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 51

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

H2O

OH

N

N

O

OH

N

N

N

N

O

O

O

O

( 1 )

Trong môi trường kiềm 8-hydroxyquinoline tồn tại dạng quinolat

Dichlocarbene có 6 electron ngoài cùng là một tác nhân electrophile

mạnh tấn công vào nguyên tử carbon mang điện âm của dạng cộng hưởng (I)

Cl

H

Cl

H

Cl

HO

C

Cl

C

Cl2C

H

C

Cl

-Cl

N

N

N

N

O

O

O

O

H

O

H

HO

H

Cl

OH

C

C

C

N

N

N

OH

O

O

(vị trí para)

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 52

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Thực nghiệm 

Hóa chất: 

50 gam ( 0,4 mol ) 8-hydroxyquinoline

200 ml ethanol

100 gam KOH

100 ml CHCl3

Dụng cụ : 

1 bình cầu ba cổ

2 ống sinh hàn hồi lưu

1 phễu nhỏ giọt

5 bình tam giác

5 cốc thủy tinh

1 máy khuấy

1 nồi đun cách thủy

1 máy soxhlet

1 máy đo nhiệt độ nóng chảy

Tiến hành : 

Cân 50 gam 8-hydroxyquinoline đã nghiền nhỏ cho vào bình cầu ba cổ,

cho tiếp 200 ml alcol ethanol. Tiếp theo cân 100g KOH đem hòa tan với 120

ml nước cất và tiếp tục cho vào bình cầu ba cổ. bình cầu được làm lạnh bằng

nước,mối cổ của bình cầu được nối với máy khuấy, ống sinh hàn hồi lưu,phễu

nhỏ giọt đựng 100 ml CHCl3.

Dùng máy khuấy, khuấy tan 8-hydroxyquinoline và KOH trong khoảng

1 giờ, sau đó cho phễu nhỏ giọt từng giọt chloroform, sao cho lượng chloroform được nhỏ trong thời gian là 2,5 giờ (nhiệt độ lúc này duy trì 40oC)

sau đó đun sôi hỗn hợp phản ứng trên nồi cách thủy,vừa đun nóng vừa khuấy trong 12 giờ, nhiệt độ duy trì là 80oC. Trong quá trình phản ứng lượng ethanol

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 53

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

bị mất mát do bay hơi,do đó thỉnh thoảng cho vài ml alcol ethanol và

chloroform cho đến khi lọc loại bỏ bã.

Nước lọc được acid hóa từ từ bằng HCl loãng (nồng độ 18% thì khoảng

7 ml) dung dịch bắt đầu xuất hiện kết tủa,để kết tủa lắng xuống hoàn toàn

(khoảng 24 giờ) thì đem lọc áp suất thấp,sau đó rửa kết tủa trên phễu lọc vài

lần bằng nước cất. lấy chất rắn thu được đem làm khô,sau đó chiết liên tục

bằng benzene trong máy soxhlet, cho đến khi trong phễu chiết không màu, ta

được dung dịch chiết màu vàng. Đem dung dịch chiết cất đuổi benzene trên

nồi cách thủy cho đến khi khô cạn, chất rắn được làm khô và kết tinh lại bằng

alcol ethanol (kết tinh 3 lần), thu được sản phẩm là chất kết tinh màu vàng

nhạt. làm khô chất kết tinh và đo nhiệt độ nóng chảy.

Kết quả : 

- Khối lượng thu được : 4,82 gam

- Hiệu suất : 6,97 % - Nhiệt độ nóng chảy : 172oC – 173oC

2. Tổng hợp 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-

2-en-1-one

 Điều kiện phản ứng

1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one

là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa giữa 5-formyl-8-

hydroxyquinoline và 3,4-dimethoxyacetophenone. Phản ứng có thể tiến hành

trong điều kiện xúc tác acid hay base.

Khi tiến hành trong môi trường base, chất phản ứng tồn tại dạng anion

8-hydroxyquinolat do đó làm giảm mật độ điện tích dương trên nguyên tử

carbon của nhóm C=O làm giảm khả năng tấn công của tác nhân nucleophil

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 54

CHO

CHO

H2O

OH

N

N

O

OH

CHO

HC

CH=O

O

CHO

N

N

N

N

O

O

O

O

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Ngược lại khi dùng xúc tác acid dẫn đến sự proton hóa nguyên tử

oxygen của nhóm CH=O làm cho nguyên tử carbon-carbonyl mang điện tích

dương phần lớn hơn dễ dàng tiếp nhận tác nhân nucleophil vì thế phản ứng

xảy ra nhanh hơn và sản phẩm hình thành ở dạng muối. do đó trong thực tế

phản ứng được tiến hành trong môi trường acid mạnh, đồng thời để chuyển

sản phẩm từ dạng muối sang dạng tự do thì cần kiềm hóa bằng dung dịch natri

acetat bão hòa.

OCH3

CHO

HC

C

CH

OCH3

OCH3

O

HCl

C

H3C

OCH3

+ H2O

N

O

N

OH

OH

Phương trình phản ứng 

Cơ chế phản ứng : 

Trong môi trường acid nguyên tử O của nhóm carbonyl và nguyên tử N

trong vòng quinoline bị proton hóa.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 55

CH

CH=O

OH

H

N

N H

OH

OH

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Đồng thời tác nhân có chứa nhóm amino cũng bị proton hóa,và trong

OCH3

OCH3

OCH3

-H

H

C

OCH3

H2C

C

OCH3

C

H2C

OCH3

H3C

OH

H

OH

O

môi trường acid thì ketone sẽ chuyển hóa thành dạng enol.

Chính dạng enol này đóng vai trò là tác nhân nucleophil tấn công vào

OCH3

H H

CH

OH

HO

C

C

OCH3

C H

OCH3

OH

C

OCH3

H2C

N

OH

N H

H

OH

OH

OCH3

H H

OCH3

HO

C

C

OCH3

C

C H

HO

CH=CH

OCH3

OH

O

-H

N H

N H

OH

OH

cacbon trung tâm của nhóm carbonyl và tạo nên dạng muối.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 56

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

OCH3

OCH3

OH

C

CH--

OCH3

CH2

CH--

C

OCH3

H2O

CH2

O

O

H

N H

N H

OH

OH

-H2O

OCH3

OCH3

C

HC

H C

OCH3

CH

C

CH=

OCH3

H

O

O

H-

N H

N H

OH

OH

Dehydrat hóa sản phẩm theo cơ chế carbocation

Để thu được ketone α,β không no ở dạng tự do ta cho muối thu được

OCH3

OCH3

CH=

CH=

CH

C

C

CH

OCH3

OCH3

O

O

CH3COONa

-CH3COONa

N

N H

OH

OH

tác dụng với dung dịch natri acetat bão hòa.

Thực nghiệm 

Hóa chất 

5-formyl-8-hydroxyquinoline: 0,5 gam

3,4-dimethoxyacetophenone: 0,52 gam

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 57

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Dung dịch HCl 36% : 10 ml

Dung dịch CH3COONa bão hòa

Tiến hành phản ứng 

Cân 0,5 gam 5-formyl-8-hydroxyquinoline cho vào bình cầu 100 ml.

tiếp theo cho thêm 3,4-dimethoxyacetophenone. Cho vào bình cầu 15ml alcol 99o làm dung môi,dung dịch có màu vàng rồi đặt bình cầu vào nồi cách thủy

sau đó dùng máy khuấy từ hỗn hợp ( lúc này chưa gia nhiệt cho hỗn hợp phản

ứng )

Cuối cùng dùng ống nhỏ giọt cho từng giọt 10 ml dung dich HCl 36%

vào bình cầu,dung dich bắt đầu xuất hiện bột màu vàng.

Khi đã cho hết dung dịch HCl thì mở nút gia nhiệt của máy khuấy từ ở nhiệt độ 60oC và duy trì nhiệt độ này trong khoảng 4 giờ

Kết thúc 5 giờ khuấy, lắp sinh hàn xuôi cất đuổi dung môi alcol,làm

nguội hỗn hợp phản ứng,sau đó kiềm hóa bằng dung dịch CH3COONa bão

hòa cho đến dư,dùng đũa thủy tinh khuấy đều cho đến khi kết tủa nâu đỏ tách

ra hoàn toàn.

Tiến hành lọc áp suất thấp,thu được sản phẩm nâu đỏ trên phễu lọc,sau

đó tiến hành rửa sản phẩm bằng ether ( 3 lần ) để loại bỏ 5-formyl-8-

hydroxyquinoline và 3,4-dimethoxyacetophenone dư

Cuối cùng lấy chất rắn đi kết tinh trong DMF : rượu sẽ được tinh thể

màu nâu đỏ

Kết quả: 

- Khổi lượng thu được : 0,64 gam

- Hiệu suất : 66,10 % - Nhiệt độ nóng chảy : 246oC -248oC

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 58

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

3. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-

yl)prop-2-en-1-one

 Điều kiện phản ứng

1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-

one là sản phẩm của phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa giữa 5-formyl-8-

hydroxyquinoline và 4-hydroxy-3-nitroacetophenone. Phản ứng có thể tiến

hành trong điều kiện xúc tác acid hay base.

Khi tiến hành trong môi trường base, chất phản ứng tồn tại dạng anion

8-hydroxyquinolat do đó làm giảm mật độ điện tích dương trên nguyên tử

CHO

CHO

H2O

OH

N

N

O

OH

CHO

CH=O

O

HC

CHO

N

N

N

N

O

O

O

O

carbon của nhóm C=O làm giảm khả năng tấn công của tác nhân nucleophil

Ngược lại khi dùng xúc tác acid dẫn đến sự proton hóa nguyên tử

oxygen của nhóm CH=O làm cho nguyên tử carbon-carbonyl mang điện tích

dương phần lớn hơn dễ dàng tiếp nhận tác nhân nucleophil vì thế phản ứng

xảy ra nhanah hơn và sản phản hình thành ở dạng muối. do đó trong thực tế

phản ứng được tiến hành trong môi trường acid mạnh, đồng thời để chuyển

sản phẩm từ dạng muối sang dạng tự do thì cần kiềm hóa bằng dung dịch natri

acetat bão hòa.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 59

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

NO2

CHO

HC

C

OH

CH

NO2

O

HCl

C

OH

H3C

+ H2O

N

O

N

OH

OH

Phương trình phản ứng 

Cơ chế phản ứng : 

Trong môi trường acid nguyên tử O của nhóm carbonyl và nguyên tử N

CH

CH=O

OH

H

N

N H

OH

OH

trong vong quinoline bị proton hóa.

Đồng thời tác nhân có chứa nhóm amino cũng bị proton hóa,và trong

NO2

NO2

NO2

-H

H

OH

C

OH

H2C

C

OH

C

H2C

H3C

OH

H

OH

O

môi trường acid thì ketone sẽ chuyển hóa thành dạng enol.

Chính dạng enol này đóng vai trò là tác nhân nucleophil tấn công vào

cacbon trung tâm của nhóm carbonyl và tạo nên dạng muối.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 60

NO2

CH OH

OH

OH

CH--

C

CH2

NO2

OH

OH

C

H2C

N

N H

OH

OH

H

OH

NO2

NO2

OH

OH

CH--

C

OH

CH2

OH

CH--

C

CH2

OH

O

-H

N H

N H

OH

OH

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

NO2

NO2

OH

CH

OH

C

OH

CH

CH2

C

H2O

CH2

O

O

H

N H

N H

OH

OH

-H2O

NO2

NO2

OH

CH=

CH

C

OH

HC

C

H C

O

H

O

N H

N H

OH

OH

Dehydrat hóa sản phẩm theo cơ chế carbocation

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 61

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Để thu được ketone α,β không no ở dạng tự do ta cho muối thu được

NO2

NO2

OH

OH

CH=

CH=

CH

C

CH

C

O

O

CH3COONa

-CH3COONa

N

N H

OH

OH

tác dụng với dung dịch natri acetat bão hòa.

Tiến hành : 

Hóa chất : 

5-formyl-8-hydroxyquinoline : 0,5 gam

4-hydroxy-3-nitroacetophenone : 0,52 gam

Dung dịch HCl 36% : 10 ml

Dung dịch CH3COONa bão hòa

Tiến hành phản ứng 

Dùng cốc 50 ml hòa tan 4-hydroxy-3-nitroacetophenone trong 15 ml rượ ethylic 99oC sau đó acid hóa bằng 10 ml dung dịch HCl 36% ( cốc được

đặt trong nước lạnh nhằm làm lạnh hỗn hợp phản ứng )

Cân 0,5 gam 5-formyl-8-hydroxyquinoline cho vào bình cầu 250 ml,

sau đó cho dung dịch trên đã được acid hóa vào bình cầu. sau đó dùng máy

khuấy từ để khuấy hỗn hợp phản ứng đồng thời gia nhiệt cho hỗn hợp phản ứng ở nhiệt độ 60oC (đun cách thủy) và duy trì nhiệt độ đó trong 2 giờ. Kết

thúc 2 giờ khuấy thì lắp sinh hàn xuôi cất đuổi hết dung môi rượu, để nguội

hỗn hợp phản ứng. sau đó kiềm hóa bằng dung dịch CH3COONa bão hòa đến

dư đến khi kết tủa màu vàng đậm tách ra hòa toàn

Tiến hành lọc áp suất thấp,thu lấy sản phẩm màu vàng trên phễu lọc.

cho sản phẩm vào bình tam giác 250 ml rồi lắc với ether ethylic 3 lần (mỗi lần

dùng 30 ml ether) để loại bỏ 5-formyl-8-hydroxyquinoline và 4-hydroxy-3-

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 62

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

nitroacetophenone còn dư. Cuối cùng lấy chất rắn trong bình tam giác đi kết

tinh lại bằng dung môi DMF : rượu (2 lần) sẽ thu được tinh thể màu vàng cam

Kết quả: 

- Khối lượng thu được: 0,53 gam

- Hiệu suất : 56,60 % - Nhiệt độ nóng chảy : 278oC-280oC

4. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-

en-1-one

 Điều kiện phản ứng

1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one là

sản phẩm của phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa giữa pyridine-4-

carbaldehyde và 3,4-dimethoxyacetophenone

OCH3

CHO

OH

CH=

C

CH

OCH3

O

HCl

C

OH

H3C

N

N

O

Phương trình phản ứng 

Cơ chế phản ứng : 

Trong môi trường acid nguyên tử O của nhóm carbonyl và nguyên tử N

CH

CH=O

OH

H

N

N H

trong vòng pyridine bị proton hóa.

Đồng thời tác nhân có chứa nhóm amino cũng bị proton hóa,và trong

môi trường acid thì ketone sẽ chuyển hóa thành dạng enol.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 63

OCH3

OCH3

OCH3

-H

H

OH

C

OH

H2C

C

OH

C

H2C

H3C

OH

H

OH

O

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Chính dạng enol này đóng vai trò là tác nhân nucleophil tấn công vào

OCH3

CH OH

OH

CH

HO

C

CH2

OCH3

OH

OH

C

H2C

OH

N H

N H

OCH3

OCH3

OH

CH

HO

OH

CH

HO

C

C

CH2

CH2

O

OH

-H

N H

N H

cacbon trung tâm của nhóm carbonyl và tạo nên dạng muối.

OCH3

OCH3

OH

CH

HO

C

CH2

OH

C

CH

CH2

H2O

OH

OH

H

N H

N H

-H2O

OCH3

OCH3

OH

HC

C

H C

OH

HC

C

=HC

H

O

O

N H

N H

Dehydrat hóa sản phẩm theo cơ chế carbocation

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 64

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Để thu được ketone α,β không no ở dạng tự do ta cho muối thu được

OCH3

OCH3

OH

HC

=HC

C

OH

HC

=HC

C

O

O

CH3COONa

-CH3COONa

N

N H

tác dụng với dung dịch natri acetat bão hòa.

Tiến hành : 

Hóa chất 

Pyridine-4-carbaldehyde: 0,5 gam

3,4-dimethoxyacetophenone: 0,52 gam

Dung dịch HCl 36%: 10 ml

Dung dịch CH3COONa bão hòa

Tiến hành phản ứng 

Cân 0,1 gam pyridine-4-carbaldehyde cho vào bình cầu 100 ml. tiếp theo cho them 3,4-dimethoxyacetophenone. Cho vào bình cầu 15ml alcol 99o

làm dung môi, dung dịch có màu vàng rồi đặt bình cầu vào nồi cách thủy sau

đó dùng máy khuấy từ để hỗn hợp phản ứng (lúc này chưa gia nhiệt cho hỗn

hợp phản ứng)

Cuối cùng dùng ống nhỏ giọt cho từng giọt 10 ml dung dich HCl 36%

vào bình cầu,dung dich bắt đầu xuất hiện bột màu vàng.

Khi đã cho hết dung dịch HCl thì mở nút gia nhiệt của máy khuấy từ ở

nhiệt độ 60oC và duy trì nhiệt độ này trong khoảng 4 giờ

Kết thúc 4 giờ khuấy, lắp sinh hàn xuôi cất đuổi dung môi alcol, làm

nguội hỗn hợp phản ứng,sau đó kiềm hóa bằng dung dịch CH3COONa bão

hòa cho đến dư, dùng đũa thủy tinh khuấy đều cho đến khi kết tủa màu vàng

tách ra hoàn toàn.

Tiến hành lọc áp suất thấp,thu được sản phẩm nâu đỏ trên phễu lọc,sau

đó tiến hành rửa sản phẩm bằng ether (3 lần) để loại bỏ chất đầu

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 65

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Cuối cùng lấy chất rắn đi kết tinh trong DMF : rượu sẽ được tinh thể

màu vàng nhạt

Kết quả: 

Khổi lượng thu được : 0,84 gam

Hiệu suất : 79,36 % Nhiệt độ nóng chảy : 209oC -211oC

5. Biện luận phổ của 5-formyl-8-hydroxyquinoline

NN

OOHH

Phổ hồng ngoại 

Hình 1. Phổ IR của 8-hydroxyquinoline

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 66

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

υOH

υC-H (CHO)

CCHHOO

υC=O

NN

OOHH

υC=C thơm

Hình 2. Phổ IR của 5-formyl-8-hydroxyquinoline

So sánh phổ hồng ngoại của 5-formyl-8-hydroxyquinoline với 8-

thấy

hydroxyquinoline em trên phổ hồng ngoại của 5-formyl-8- hydroxyquinoline xuất hiện một vân hấp thụ rất mạnh ở tần số 1685.84 cm-1

đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O,điều đó chứng tỏ phản ứng

formyl hóa theo Reimer-Tiemman đã thành công

- Dao động hóa trị của nhóm OH :

Nhóm OH tự do có tần số dao động hóa trị 3590 – 3650 cm-1 và ở dạng liên kết hydrogen nội phân tử có tần số dao động hóa trị 2500 – 3200 cm-1 . kết

quả đó phổ cho thấy nhóm OH hấp thụ trong khoảng rộng,vân hấp thụ bị tù và đạt cực đại hấp thụ ở 3111.28 cm-1

- Dao động hóa trị của nhóm C-H thơm :

Do nhóm –OH hấp thụ trong khoảng tần số rộng, trong khi đó dao động hóa trị của nhóm C-H thơm 3010-3040 cm-1 hấp thụ yếu, nên các vạch hấp thụ của

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 67

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

nhóm C-H thơm đã bị che phủ bởi các vạch hấp thụ của nhóm –OH nên trên

phổ hồng ngoại không nhận thấy các vạch hấp thụ của nhóm C-H thơm

- Dao động hóa trị của nhóm C-H của nhóm CHO :

Dao động hóa trị của C-H trong nhóm CHO hấp thụ tương đối yếu trong vùng tần số từ 2700 – 2900 cm-1 kết quả thường cho 2 vân. Trên đường cong hấp thụ của phổ hồng ngoại em thấy xuất hiện 2 vân 2752.51 cm-1 và 2850.88 cm- 1 đặc trưng cho dao động hóa trị của C-H trong CHO

- Dao động hóa trị của nhóm C=O andehyde:

Nhóm carbonyl trong hợp chất andehyde ở dạng tự do hâp thụ ở khoảng 1650- 1730 cm-1 . trên phổ hồng ngoại em thấy xuất hiện 1 vân hấp thụ rất mạnh ở 1685.84 cm-1 là vân hấp thụ của dao động hóa trị của nhóm C=O andehyde.

- Dao động hóa trị của nhóm C=C và C=N của nhân quinoline:

Các vân hấp thụ ở vùng 1383.01 – 1616.40 cm-1 đặc trung cho dao động hóa

trị của nhóm C=C và C=N của nhân quinoline

- Dao động biến dạng phẳng của nhóm C-H của nhân quinoline:

Các dao động biến dạng phẳng của C-H của nhân thơm hấp thụ ở 950-1320 cm-1 nên các vân hấp thụ ở vùng 1024.24 - 1294.28 cm-1 là các vạch hấp thụ

của dao động biến dạng phẳng của C-H của nhân quinoline.

- Dao động biến dạng không phẳng của nhóm C-H của nhân quinoline: Các vân hấp thụ ở vùng 630.74 cm-1 thuộc dao động biến dạng không phẳng

của C-H thơm

BẢNG 1. TÓM TĂT TẦN SỐ PHỔ HỒNG NGOẠI

Dao động của nhóm

OH

C=O (aldehyde )

C=C , C=N

Tần số 3111.28 cm-1 1685.84 cm-1 1383.01 – 1616.40 cm-1 2752.51 cm-1 và 2850.88 cm-1 CH ( CHO )

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 68

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

66 CCHHOO

33

44

22

11

55

NN

OOHH

Phổ proton ( 1H-NMR ) 

6

4

5

1

3

2

Hình 3. Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 5-fomyl-8-hydroxy- quinoline

Ở vùng trường thơm nhận thấy tín hiệu đơn có độ dịch chuyển 10.134

ppm xuất hiện ở vùng trường yếu nhất với cường độ tương đối bằng 1,được

quy kết cho proton H6 trong nhóm cacbonyl

Tín hiệu ở 9.352 ppm xuất hiện ở vùng trường yếu hơn so với proton

H6 với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H3. Do sự hút

điện tử mạnh của nito(-R) và hiệu ứng (-I) nên proton này có sự giảm chắn

mạnh nhất. nhận thấy tín hiệu ở dạng vân bốn là do proton H3 có sự ghép

spin-spin với proton H2 và H1 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 9 Hz, 4J = 1,5 Hz

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 69

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ 3 có độ dịch chuyển 8.966 ppm có

cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H1. Ta thấy tín hiệu ở

dạng vân bốn là do proton H1 có có sự ghép spin-spin với proton H2 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 4 Hz, 4J = 1.5 Hz

Tín hiệu xuất hiện ở vân bốn là của proton H2 với độ dịch chuyển

7.776 ppm có cường độ tương đối bằng 1. Tín hiệu này ở dạng vân bốn là do

proton H2 có có sự ghép spin-spin với proton H1 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 8.5 Hz, 3J = 4 Hz

Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh nhất trong vùng thơm ở độ dịch

chuyển 7.253 ppm tương ứng proton H5 ở vị trí ortho so với nhóm thế -OH

nên bị chắn mạnh. Do có sự tương tác spin-spin với H4 nên tín hiệu xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8 Hz

Tín hiệu còn lại ở dạng vân đôi tương ứng cho H4. Tín hiệu này xuất

hiện với độ dịch chuyển 8.160 ppm với dạng vân đôi do có sự tương tác spin- spin với proton H4 ( 3J = 8Hz )

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 70

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Bảng 2. Độ dịch chuyển hóa học của các proton

Proton Độ dịch chuyển Hình dạng tín Hằng số ghép

hóa học ( ppm ) hiệu các proton

8.966 ppm doublet-doublet H1

7.776 ppm doublet-doublet H2

9.352 ppm doublet-doublet H3

8.160 ppm doublet H4

7.253 ppm doublet ( Hz) 3J = 4 Hz, 4J = 1.5Hz 3J = 8.5 Hz, 3J = 4 Hz 3J = 9 Hz, 4J = 1,5 Hz 3J = 8 Hz 3J = 8 Hz H5

10.134 ppm singlet H6

Kết luận:

Trên cơ sở nghiên cứu phổ hồng ngoại và phổ proton em xác định được

cấu trúc của thể của 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ đó suy ra đã tổng hợp

thành công 5-formyl-8-hydroxyquinoline

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 71

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

6. Biện luận phổ 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-

yl)prop-2-en-1-one

OCH3

Phổ hồng ngoại (IR) 

υOH

HC

CH

C

OCH3

O

N

υC=O(-CO-)

OH

υC=C ankene

Hình 4. Phổ IR của 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-

yl)prop-2-en-1-one

Trên phổ hồng ngoại của sản phẩm ngưng tụ em nhận thấy dao động

hóa trị đặc trưng cho nhóm CH của aldehyde không còn,chứng tỏ có xảy ra

phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa. Tần số dao động hóa trị của nhóm C=C,

C=N của nhân benzene và nhân quinoline vẫn giữ nguyên

- Dao động hóa trị của nhóm OH : Nhóm OH tự do có tần số dao động hóa trị 3441.12 cm-1 và ở dạng liên kết

hydrogen nội phân tử có tần số dao động hóa trị 3215.44 cm-1 .

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 72

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

- Dao động hóa trị của nhóm carbonyl :

Trên đường cong hấp thụ phổ hồng ngoại của hợp chất A6, tần số dao động hóa trị của nhóm C=O là 1649.19 cm-1 . ở đây có sự giảm tần số hấp thụ của

nhóm carbonyl vì có sự liên hợp giữa nối đôi C=C đến C=O làm giảm sự hấp

thụ của C=O

- Dao động hóa trị của liên kết đôi C=C ( liên hợp với nhóm carbonyl ) Thông thường nhóm C=C không liên hợp hấp thụ ở 1680 – 1620 cm-1 tuy

nhiên khi mắc vào hệ liên hợp với nhóm carbonyl ( C=O) thì tần số hấp thụ giảm xuống. do đó tần số hấp thụ ở 1566.22 cm-1

A6 là hợp chất thuộc dãy carbonyl không no nên có thể tồn tại dạng s-cis hoặc

s-trans. Tuy nhiên dựa vào phổ hồng ngoại có thể phân biệt được đồng phân

cấu dạng đó bằng cách tính tỷ số cường độ của dải C=O và C=C, đối với đồng

phân s-cis thì tỉ số vào khoảng 0.7 – 2.5 còn đối với đồng phân s-trans vào

khoảng 6 – 9. Căn cứ trên phổ hồng ngoại của A6 có thể chứng tỏ được rằng

đoạn mạch –CH=CH-C=O chủ yếu tồn tại ở cấu dạng s-cis

- Dao động biến dạng không phẳng của nhóm CH trong nhóm C=C liên

hợp với nhóm carbonyl :

Trên phổ hồng ngoại của A6 có vân hấp thụ ở 974.08 cm-1 đến 1020.38 cm-1 là dấu hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng của CH trong

nhóm CH=CH ứng với cấu hình trans

BẢNG 3.TÓM TẮT PHỔ HỒNG NGOẠI

Dao động của nhóm

-OH

-C=O

-C=C ( alken )

Tần số 3215.44 cm-1 1649.19 cm-1 1566.22 cm-1 974.08 cm-1 đến 1020.38 cm-1 CH trong nhóm CH=CH ứng với cấu

hình trans

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 73

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

OCH3

HC

CH

C

OCH3

O

N

OH

Phổ proton ( 1H-NMR ) 

Hình 5. Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one (phổ đầy đủ )

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 74

OOCCHH 33

1100

66 HHCC

77 CCHH

CC

OOCCHH33

33

OO

99

88

44

22

11

55

NN

OOHH

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

10

5

9

4

6

7

1

3

8

2

Hình 6. Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(3,4-dimethoxyphenyl)- 3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-on (phổ dãn rộng)

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 75

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Trên phổ đồ,chúng ta nhận thấy rõ nhất 2 tín hiệu đơn có cường độ

tương đối bằng 6 với độ dịch chuyển 3.880 ppm và 3.876 ppm là của 6 proton

trong hai nhóm metyl

Ở vùng trường thơm,nhận thấy trên phổ đồ xuất hiện rất nhiều tín hiệu

ở dạng vân đôi. Trong đó có hai tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1 xuất

hiện ở độ dịch chuyển 8.434 ppm và 7.970 ppm được quy kết cho hai proton

H7 và H6. Tín hiệu này xuất hiện ở trường yếu là do sự liên hợp của nhóm –

C=O làm cho proton H7 giảm chắn. Đồng thời do sự ghép spin –spin với proton H6 nên tín hiệu này tách đôi với hằng số tách 3J = 15.5 Hz. Tín hiệu

còn lại có cường độ tương đối bằng 1 ở độ dịch chuyển ppm tương úng cho

proton H6. Tín hiệu này có sự giảm chắn ít hơn so với proton H7 nên tín hiệu này cũng bị tách đôi với hằng số tách 3J = 15.5 Hz

Dựa vào giá trị hằng số ghép giữa proton H6 và H7 có thể kết luận

được là hợp chất này có có cấu dạng trans – alken ( vì nếu cis alken thì hằng

số ghép có giá trị vào khoảng 7 – 12 Hz )

Cũng ở vùng trường thơm nhận thấy tín ở 8.932 ppm xuất hiện ở vùng

trường yếu nhất với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H1.

Do sự hút điện tử mạnh của nito(-C) và hiệu ứng (-I) nên proton này có sự

giảm chắn mạnh nhất. Nhận thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H1 có sự ghép spin-spin với proton H2 với hằng số tách tương ứng 3J = 3.5 Hz

Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ 2 có độ dịch chuyển 8.762 ppm có

cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H3. Do sự rút điện tử của

nito mạnh (-R) nhưng không có hiệu ứng (-I) nên tín hiệu này chuyển về

trường mạnh so với tín hiệu proton H1. Ta thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H3 có có sự ghép spin-spin với proton H2 hằng số tách tương ứng 3J =

8.5Hz

Tín hiệu xuất hiện ở vân bốn là của proton H2 với độ dịch chuyển

7.692 ppm có cường độ tương đối bằng 1. Tín hiệu này ở dạng vân bốn là do

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 76

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

proton H2 có có sự ghép spin-spin với proton H1 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 4 Hz, 3J = 8.5 Hz

Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh nhất trong vùng thơm ở độ dịch

chuyển 7.120 ppm tương ứng proton H5 ở vị trí ortho so với nhóm thế -OH

nên bị chắn mạnh. Do có sự tương tác spin-spin với H4 nên tín hiệu xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8 Hz

Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ 4 có độ dịch chuyển 8.347 ppm có

cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H4 có sự tương tác spin-spin với H5 xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8Hz

Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu hơn H5 với độ dịch chuyển 7.209 ppm

được quy kết cho proton H9 . Nhận thấy tín hiệu này có dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8Hz có sự tương tác spin-spin với H8. Tín hiệu của proton H9 yếu

hơn H5 là do gầnnhóm –C=O rút electron nên mật độ điện tích ít hơn proton

H5

Với độ dịch chuyển 7.654ppm với cường độ tương đối bằng 1 được quy

kết cho proton H10. Tín hiệu xuất hiện ở dạng vân hơn không có tương tác

spin-spin với proton nào

Tín hiệu còn lại ở dạng vân đôi tương ứng cho H8. Tín hiệu này xuất

hiện với độ dịch 7.936 ppm với dạng vân đôi do có sự tương tác spin-spin với proton H8 (3J= 8 Hz). Tín hiệu này yếu hơn H9 là do proton này ở vị trí gần

nhóm rút electron –C=O

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 77

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Bảng 4. Độ dịch chuyển hóa học của các proton

Proton Độ dịch chuyển Hình dạng tín Hằng số ghép

hóa học ( ppm ) hiệu các proton

8.932 ppm doublet H1

7.692 ppm doublet-doublet H2

8.762 ppm doublet H3

8.347 ppm doublet H4

7.120 ppm doublet H5

7.970 ppm doublet H6

8.434 ppm doublet H7

7.936 ppm doublet H8

7.209 ppm doublet H9

( Hz) 3J = 3.5 Hz 3J = 4 Hz, 3J = 8.5 Hz 3J = 3.5 Hz 3J = 8 Hz 3J = 8 Hz 3J = 15.5 Hz 3J = 15.5 Hz 3J = 8Hz 3J = 8 Hz 7.654 ppm singlet H10

3J = 2 Hz

3.878 ppm doublet 6 H (-OCH3 )

Kết luận:

Trên cơ sở nghiên cứu phổ hồng ngoại và phổ proton của chất A6 em xác định

được cấu trúc cụ thể khi phân tích các số liệu thu được em có thể khẳng định

rằng chất A6 có cấu hình trans và tồn tại chủ yếu ở dạng s-cis.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 78

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8- 7. Biện

hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one

NO2

CH

C

HC

OCH3

O

N

OH

Phổ hồng ngoại (IR) 

Hình 6. Phổ IR của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-

yl)prop-2-en-1-one

Trên phổ hồng ngoại của sản phẩm ngưng tụ em nhận thấy dao động

hóa trị đặc trưng cho nhóm CH của aldehyde không còn,chứng tỏ có xảy ra

phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa. Tần số dao động hóa trị của nhóm

C=C,C=N của nhân benzene và nhân quinoline vẫn giữ nguyên

- Dao động hóa trị của nhóm OH : Nhóm OH tự do có tần số dao động hóa trị 3483.56 cm-1 và ở dạng liên kết

hydrogen nội phân tử có tần số dao động hóa trị 3230.87 cm-1.

- Dao động hóa trị của CH thơm :

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 79

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Các vân hấp thụ tương đối yếu ở các tần số 3040.82 cm-1 đặc trưng cho dao

động hóa trị của liên kết C-H thơm

- Dao động hóa trị của nhóm carbonyl :

Trên đường cong hấp thụ phổ hồng ngoại của hợp chất A6, tần số dao động hóa trị của nhóm C=O là 1658.84 cm-1 . ở đây có sự giảm tần số hấp thụ của

nhóm carbonyl vì có sự liên hợp giữa nối đôi C=C đến C=O làm giảm sự hấp

thụ của C=O

- Dao động hóa trị của liên kết đôi C=C ( liên hợp với nhóm carbonyl ) Thông thường nhóm C=C không liên hợp hấp thụ ở 1680 – 1620 cm-1 tuy

nhiên khi mắc vào hệ liên hợp với nhóm carbonyl ( C=O) thì tần số hấp thụ giảm xuống. do đó tần số hấp thụ ở 1616.40 cm-1

A7 là hợp chất thuộc dãy carbonyl không no nên có thể tồn tại dạng s-cis hoặc

s-trans. Tuy nhiên dựa vào phổ hồng ngoại có thể phân biệt được đồng phân

cấu dạng đó bằng cách tính tỷ số cường độ của dải C=O và C=C, đối với đồng

phân s-cis thì tỉ số vào khoảng 0.7 – 2.5 còn đối với đồng phân s-trans vào

khoảng 6 – 9 . Căn cứ trên phổ hồng ngoại của A6 có thể chứng tỏ được rằng

đoạn mạch –CH=CH-C=O chủ yêu tồn tại ở cấu dạng s-cis

- Dao động biến dạng không phẳng của nhóm CH trong nhóm C=C liên

hợp với nhóm carbonyl :

Trên phổ hồng ngoại của A6 có vân hấp thụ ở 976.01cm-1 đến 1085.96cm- 1 là dấu hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng của CH trong

nhóm CH=CH ứng với cấu hình trans

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 80

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

BẢNG 5. TÓM TẮT PHỔ HỒNG NGOẠI

Dao động của nhóm

-OH

-C=O

-C=C ( alken )

C=C ,C=N (nhân quinoline )

Tần số 3215.44 cm-1 1649.19 cm-1 1566.22 cm-1 1379.15 cm-1 đến 1558.54 cm-1 976.01cm-1 đến 1085.96cm-1 CH trong nhóm CH=CH ứng với cấu

hình trans

NO2

HC

CH

C

OCH3

O

N

OH

Phổ proton ( 1H-NMR ) 

Hình 7. Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8- hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one (phổ đầy đủ)

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 81

NNOO 22

88

OOHH

CC

77 CCHH

66 HHCC

33

OO

1100

99

44

22

11

55

NN

OOHH

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

8

5

4

1

10

6

3

7

9

2

Hình 8. Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(4-hydroxy-3- nitrophenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one (phổ dãn rộng)

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 82

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Ở vùng trường thơm,nhận thấy trên phổ đồ xuất hiện rất nhiều tín hiệu

ở dạng vân đôi. Trong đó có hai tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1 xuất

hiện ở độ dịch chuyển có tâm tại 8.479 ppm và 7.973 ppm được quy kết cho

hai proton H7 và H6. Tín hiệu này xuất hiện ở trường yếu là do sự liên hợp

của nhóm –C=O làm cho proton H7 giảm chắn. Đồng thời do sự ghép spin – spin với proton H6 nên tín hiệu này tách đôi với hằng số tách 3J = 15 Hz . tín

hiệu còn lại có cường độ tương đối bằng 1 ở độ dịch chuyển ppm tương úng

cho proton H6. Tín hiệu này có sự giảm chắn ít hơn so với proton H7 nên tín hiệu này cũng bị tách đôi với hằng số tách 3J = 15 Hz

Dựa vào giá trị hằng số ghép giữa proton H6 và H7 có thể kết luận

được là hợp chất này có có cấu dạng trans – alken ( vì nếu cis alken thì hằng

số ghép có giá trị vào khoảng 7 – 12 Hz )

Cũng ở vùng trường thơm nhận thấy tín ở 8.931 ppm xuất hiện ở vùng

trường yếu nhất với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H1.

Do sự hút điện tử mạnh của nito (-C) và hiệu ứng (-I) nên proton này có sự

giảm chắn mạnh nhất. Nhận thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H1 có sự ghép spin-spin với proton H2 với hằng số tách tương ứng 3J = 4 Hz

Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ 2 có độ dịch chuyển 8.782ppm có

cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H3. Do sự rút điện tử của

nito mạnh (-C) nhưng không có hiệu ứng (-I) nên tín hiệu này chuyển về

trường mạnh so với tín hiệu proton H1. Ta thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H3 có có sự ghép spin-spin với proton H2 hằng số tách tương ứng 3J =

8.5Hz

Tín hiệu xuất hiện ở vân bốn là của proton H2 với độ dịch chuyển

7.691 ppm có cường độ tương đối bằng 1. Tín hiệu này ở dạng vân bốn là do

proton H2 có có sự ghép spin-spin với proton H1 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 4 Hz, 3J = 9 Hz

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 83

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh nhất trong vùng thơm ở độ dịch

chuyển 7.212 ppm tương ứng proton H5 ở vị trí ortho so với nhóm thế -OH

nên bị chắn mạnh. Do có sự tương tác spin-spin với H4 nên tín hiệu xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8.5 Hz

Tín hiệu xuất hiện có độ dịch chuyển 8.384 ppm có cường độ tương đối

bằng 1 được quy kết cho H4 có sự tương tác spin-spin với H5 xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8Hz

Tín hiệu xuất hiện ở vân bốn với hằng số tách tương ứng 4J = 2 Hz, 3J =

8.7 Hz là của proton H9 với độ dịch chuyển 8.330ppm có cường độ tương đối

bằng 1. Tín hiệu này ở dạng vân bốn là do proton H9 có có sự ghép spin-spin

với proton H8 và H10 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet

Với độ dịch chuyển 7.246ppm với cường độ tương đối bằng 1 được quy

kết cho proton H10. Hằng số tách 3J = 8.5 Hz

Tín hiệu còn lại ở dạng vân đôi tương ứng cho H8. Tín hiệu này xuất

hiện với độ dịch 8.702 ppm với dạng vân đôi do có sự tương tác spin-spin với proton H9 (4J = 2Hz). Tín hiệu này yếu hơn H10 là do proton này ở vị trí gần

nhóm rút electron –NO2

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 84

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Bảng 6. Độ dịch chuyển hóa học của các proton

Proton Độ dịch chuyển Hình dạng tín Hằng số ghép (

hóa học ( ppm ) hiệu các proton

8.931 ppm doublet H1

7.691 ppm doublet-doublet H2

8.782 ppm doublet H3

8.384 ppm doublet H4

7.212 ppm doublet H5

7.973 ppm doublet H6

8.479 ppm doublet H7

8.702 ppm doublet H8

8.330 ppm doublet-doublet H9

7.246 ppm doublet Hz) 3J = 4 Hz 3J = 4 Hz, 3J = 9 Hz 3J =8.5 Hz 3J = 8 Hz 3J = 8.5 Hz 3J = 15 Hz 3J = 15 Hz 4J = 2 Hz 4J = 2 Hz, 3J = 8.7 Hz 3J = 8.5 Hz H10

Kết luận:

Trên cơ sở nghiên cứu phổ hồng ngoại và phổ proton của chất A7 em xác định

được cấu trúc cụ thể khi phân tích các số liệu thu được em có thể khẳng định

rằng chất A7 có cấu hình trans và tồn tại chủ yếu ở dạng s-cis.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 85

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

8. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-

yl)prop-2-en-1-one

OCH3

HC

OH

CH

C

O

N

Phổ hồng ngoại IR 

Hình 9. Phổ IR của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-

yl)prop-2-en-1-one

- Dao động hóa trị của nhóm –OH

Trên phổ hồng ngoại xuất hiện pic hấp thụ tù và rộng ở vùng 3100-3600 cm -1

đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết O-H của nhóm hydroxyl –OH

Dao động hóa trị của C-H alken và C-H thơm: Sự hấp thụ trong vùng 3000 – 3100 cm-1 của phổ hồng ngoại ,xuất hiện các

vạch hấp thụ trung bình và yếu

- Dao động hóa trị của nhóm carbonyl

Trên phổ tín hiệu của liên kết –C=O của nhóm carbonyl sẽ xuất hiện với pic nhọn ở 1651.12 cm-1 do sự hấp thụ hồng ngoại rất mạnh của nhóm này

Trong phân tử nếu có sự liên hợp thì sẽ làm giảm bậc của liên kết bội và tăng

bacah của liên kết đơn giữa các liên kết bội : do đó khi các liên kết bội liên

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 86

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

hợp với nhau thì tần số chung đều giảm so vơi chúng khi chúng ở vị trí không

liên hợp. nhóm β ,α- không no hạ thấp tần số của nhóm carbonyl từ 15 – 40

cm.

- Dao động hóa trị của liên kết đôi C=C

Nhóm C=C không liên hợp hâp thụ trong khoảng 1680-1620 cm-1. Tuy nhiên

khi liên hợp với nhóm carbonyl thì tần số hấp thụ giảm xuống còn trong khoảng 1640 - 1590 cm-1. ngoài ra do liên kết đôi gắn trực tiếp vào vòng

pyridine có nguyên tử N đóng vai trò như một nhóm thế hút e nên càng làm

giảm tần số hấp thụ của liên kết đôi. Do đó nhóm C=C của hợp chất này có vân hấp thụ tần số 1606.97 cm-1 với cường độ mạnh

- Dao động hóa trị của liên kết đôi C=C và C=N của nhân benzene và

nhân pyridine

Tần số dao động hóa trị của liên kết đôi C=C của vòng benzene không có nhóm thế trong vùng 1500-1600 cm-1 . Tần số dao động hóa trị của liên kết đôi

C=C và C=N của nhân benzene và nhân pyridine xuất hiện trong vùng 1480 – 1660 cm-1. Khi trong vòng benzene và vòng pyridine có nhóm thế thì tần số

hấp thụ của liên kết C=C và C=N chuyển về vùng có tần số thấp hơn

- Dao động biến dạng không phẳng của nguyên tử H thơm và của liên kết

C-H trong nhóm –CH=CH-

Trong vùng 700 – 1000 cm-1 có nhiều pic hấp thụ từ trung bình đến mạnh,đó

có thể là dao động biến dạng của nguyên tử H trong vòng benzene và vòng

pyridine

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 87

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

BẢNG 7. TÓM TẮT PHỔ HỒNG NGOẠI

Dao động của nhóm

-OH

-C=O

-C=C ( alken )

C=C ,C=N (nhân quinoline )

Tần số 3533.71 và 3483.56 cm-1 1651.12 cm-1 1606.97 cm-1 1480 – 1660 cm-1 977.94 cm-1 đến 1062.81 cm -1 CH trong nhóm CH=CH ứng với cấu

hình trans

OCH3

HC

CH

C

OH

O

N

Phổ proton ( 1H-NMR ) 

Hình 10. Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 1-(4-hydroxy-3- methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one (phổ đầy đủ)

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 88

OCH3

7

5

6

HC

OH

C

CH

O

3

1

8

9

4

2

N

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

2 , 4

1 , 3 ,8

9

6

5 , 7

Hình 11. Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR 1-(4-hydroxy-3- methoxyphenyl)-3-(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one (phổ dãn rộng)

Trên phổ đồ,chúng ta nhận thấy rõ nhất 1 tín hiệu đơn có cường độ

tương đối bằng 3 với độ dịch chuyển 3.874 ppm là của 3 proton trong nhóm

methyl

Ở vùng trường thơm,nhận thấy trên phổ đồ xuất hiện rất nhiều tín hiệu

ở dạng vân đôi. Trong đó có hai tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1 xuất

hiện ở độ dịch chuyển 8.13ppm và 7.62 ppm được quy kết cho hai proton H6

và H5. Do sự ghép spin –spin với proton H6 nên tín hiệu này tách đôi với hằng số tách 3J = 15.5 Hz. Tín hiệu còn lại có cường độ tương đối bằng 1 ở độ dịch

chuyển ppm tương úng cho proton H5. Tín hiệu này có sự giảm chắn ít hơn so với proton H6 nên tín hiệu này cũng bị tách đôi với hằng số tách 3J = 15.5 Hz

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 89

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Dựa vào giá trị hằng số ghép giữa proton H5 và H6 có thể kết luận được là

hợp chất này có có cấu dạng trans – alken (vì nếu cis alken thì hằng số ghép có

giá trị vào khoảng 7 – 12 Hz).

Cũng ở vùng trường thơm nhận thấy tín ở 7.83 ppm xuất hiện với

cường độ tương đối bằng 2 được quy kết cho proton H1, H3. Nhận thấy tín

hiệu ở dạng vân đôi là do proton H1 có sự ghép spin-spin với proton H2 với hằng số tách tương ứng 3J = 4.5 Hz

Tín hiệu xuất hiện với cường độ tương đối bằng 2 với độ dịch chuyển

8.65 ppm được quy kết cho proton H2 , H4 . Ta thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là

do proton H2 có có sự ghép spin-spin với proton H1 với hằng số tách tương ứng 3J = 4.5 Hz

Tín hiệu xuất hiện ở vân đôi với độ dịch chuyển 7.62 ppm được quy kết

cho proton H7 với hằng số tách tương ứng 4J = 2 Hz

Tín hiệu với độ dịch chuyển 6.92ppm tương ứng proton H9 với hằng số

tách 3J = 8 Hz

Bởi vì H9 và H7 bị tách doublet nên H8 sẽ bị tách doublet-doublet

nhưng pic này bị chập bởi H2,3

Vì H9 có hằng số tách là 8, H9 tách H8 ; H7 có hằng số tách là 2, H7

tách H8. Từ hai điều này ta có H8 cũng sẽ có hằng số tách tương tự H7, và

H9 hay (H7, H9 tách H8 với hằng số tách là bao nhiêu thì H8 cũng sẽ tách

H7 và H9 với hằng số tách bằng bấy nhiêu).

Vậy δ = 7.81 ppm, dd, 1H ,4J = 2, 3J = 8.=> H8

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 90

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Bảng 8. Độ dịch chuyển hóa học của các proton

Độ dịch chuyển Hình dạng tín Hằng số ghép Proton

hóa học ( ppm ) hiệu các proton ( Hz)

3J = 4.5 Hz

7.83 ppm doublet H1

3J = 4.5 Hz

8.65 ppm doublet H2

3J = 4.5 Hz

7.83 ppm doublet H3

3J = 4.5 Hz

8.65 ppm doublet H4

3J = 15.5 Hz

7.62 ppm doublet H5

3J = 15.5 Hz

8.13 ppm doublet H6

4J = 2 Hz

7.62 ppm doublet H7

4J = 2 Hz, 3J = 8 Hz

3J = 8Hz

7.81 ppm doublet-doublet H8

6.92 ppm doublet H9

3.874 ppm singlet 3 H ( -OCH3 )

Kết luận: 

Trên cơ sở nghiên cứu phổ hồng ngoại và phổ proton của chất A5 em xác định

được cấu trúc cụ thể khi phân tích các số liệu thu được em có thể khẳng định

rằng chất A5 có cấu hình trans và tồn tại chủ yếu ở dạng s-cis.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 91

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

Bằng phương pháp formyl hóa theo Reimer-Tiemann em đã tổng hợp

được 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline với tác nhân

formyl hóa là CHCl3 dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng Reimer-

Tiemann,tuy nhiên hiệu suất còn khá thấp

Theo phương pháp ngưng tụ andol-croton đã tổng hợp các dẫn xuất α β

carbonyl không no của 8-hydroxyquinoline như 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-

(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one ;1-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-3-(8-

hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-

(pyridine-4-yl)prop-2-en-1-one từ pyridine-4-carbaldehyde

Em đã xác định các thông số vật lý của các chất tổng hợp: nhiệt độ

nóng chảy,dung môi hòa tan. Đã chứng minh được các phản ứng tổng hợp đã

xảy ra và sản phẩm sau khi tinh chế đã tinh khiết.

Đã tiến hành đo phổ hồng ngoại, đo phổ cộng hưởng từ 1H-NMR và

tiến hành phân tích các phổ của các chất đã tổng hợp được. trên cơ sở phân

tích các dữ liệu thu được, đồng thời kết hợp với các kiến thức đã học đã xác

định được rằng công thức cấu tạo của ketone không no là trans và cấu dạng s-

cis.

Qua thực nghiệm em thấy rằng các dẫn xuất của acetonphenone mà tổn

tại ở dạng chất rắn thì phản ứng nhanh hơn và cho hiệu suất phản ứng cao

hơn khi tồn tại dạng lỏng.

Khi tiến hành phản ứng ngưng tụ aldol-croton với xúc tác là acid em

nhận thấy các dẫn xuất của acetonphenone với nhóm thế đẩy electron thì phản

ứng xảy ta dễ dàng hơn ,thời gian ngắn hơn so với nhóm thế rút electron.

Tiến hành thử các hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp được vì như

đã nói ở phần mở đầu, nhiều hợp chất dị vòng chứa nitrogen là chất có chứa

dược tính quý báu và chính vì thế đối với ngành công nghiệp dược

phẩm,nhóm hợp chất này được coi là những hợp chất quan trọng và được

nhiều người quan tâm cả về nghiên cứu lẫn sản xuất.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 92

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

Nghiên cứu khảo sát các điều kiện nâng cao hiệu suất phản ứng.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 93

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

OO HH

PHỤ LỤC

e n i l o n i u q y x o r d y h - 8 R I ổ h P

NN

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 94

OO HH CC

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

e n i l o n i u q y x o r d y h - 8 - l y m r o f - 5 a ủ c R I ổ h P

OO HH

NN

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 95

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

33 HH CC OO

33 HH CC OO

CC

OO

HH CC

HH OO

CC HH

NN

e n o - 1 - n e - 2 - p o r p ) l y - 5 - n i l o n i u q y x o r d y h - 8 ( - 3 - ) l y n e h p y x o h t e m i d - 4 , 3 ( - 1 a ủ c R I ổ h P

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 96

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

33 HH CC OO

22 OO NN

CC

OO

HH CC

HH OO

CC HH

NN

e n o - 1 - n e - 2 - p o r p ) l y - 5 - n i l o n i u q y x o r d y h - 8 ( - 3 - ) l y n e h p o r t i n - 3 - y x o r d y h - 4 ( - 1 a ủ c R I ổ h P

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 97

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

HH OO

33 HH CC OO

CC

OO

HH CC

NN

CC HH

e n o - 1 - n e - 2 - p o r p ) l y - 4 - e n i d i r y p ( - 3 - ) l y n e h p y x o h t e m - 3 - y x o r d y h - 4 ( - 1 a ủ c R I ổ h P

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 98

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

-

n i l o n i u q - y x o r d y h - 8 - l y m o f - 5 a ủ c R M N H

1 n o t o r p g n ở ư h g n ộ c ổ h P

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 99

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

-

) g n ộ r n ả i g ổ h p ( n i l o n i u q - y x o r d y h - 8 - l y m o f - 5 a ủ c R M N H

1 n o t o r p g n ở ư h g n ộ c ổ h P

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 100

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

) ủ đ y ầ đ ổ h p (

-

n o - 1 - n e - 2 - p o r p ) l y - 5 - n i l o n i u q y x o r d y h - 8 ( - 3 - ) l y n e h p y x o h t e m i d - 4 , 3 ( - 1 a ủ c R M N H

1 n o t o r p g n ở ư h g n ộ c ổ h P

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 101

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

) g n ộ r n ả i g ổ h p (

-

n o - 1 - n e - 2 - p o r p ) l y - 5 - n i l o n i u q y x o r d y h - 8 ( - 3 - ) l y n e h p y x o h t e m i d - 4 , 3 ( - 1 a ủ c R M N H

1 n o t o r p g n ở ư h g n ộ c ổ h P

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 102

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

) ủ đ y ầ đ ổ h p (

-

e n o - 1 - n e - 2 - p o r p ) l y - 5 - n i l o n i u q y x o r d y h - 8 ( - 3 - ) l y n e h p o r t i n - 3 - y x o r d y h - 4 ( - 1 a ủ c R M N H

1 n o t o r p g n ở ư h g n ộ c ổ h P

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 103

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

) g n ộ r n ả i g ổ h p (

-

e n o - 1 - n e - 2 - p o r p ) l y - 5 - n i l o n i u q y x o r d y h - 8 ( - 3 - ) l y n e h p o r t i n - 3 - y x o r d y h - 4 ( - 1 a ủ c R M N H

1 n o t o r p g n ở ư h g n ộ c ổ h P

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 104

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

) ủ đ y ầ đ ổ h p (

-

e n o - 1 - n e - 2 - p o r p ) l y - 4 - e n i d i r y p ( - 3 - ) l y n e h p y x o h t e m - 3 - y x o r d y h - 4 ( - 1 a ủ c R M N H

1 n o t o r p g n ở ư h g n ộ c ổ h P

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 105

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

) g n ộ r n ả i g ổ h p (

-

e n o - 1 - n e - 2 - p o r p ) l y - 4 - e n i d i r y p ( - 3 - ) l y n e h p y x o h t e m - 3 - y x o r d y h - 4 ( - 1 a ủ c R M N H

1 n o t o r p g n ở ư h g n ộ c ổ h P

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 106

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

TÀI LIỆU THAM KHẢO

[1]. Trần Quốc Sơn (1979), “Cơ sở lý thuyết hóa hữu cơ”, NXBGD, Hà nội.

[2]. Trần Thị Tử, Đình Văn Hùng (1977), “Giáo trình cơ sở hóa hữu cơ”,

NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội.

[3]. Lê Văn Thới, “Cơ chế phản ứng hóa học hữu cơ”.

[4]. Thái Doãn Tĩnh (2001), “Cơ sở hóa học hữu cơ”, NXB Khoa học kĩ

thuật, Hà Nội.

[5]. Phan Tống Sơn, Lê Đăng Doanh (1977), “Thực hành hóa hữu cơ”, NXB

Khoa học kĩ thuật, Hà Nội.

[6]. Nguyễn Minh Thảo (2001), “Hóa học các hợp chất dị vòng”, NXBGD,

Hà nội.

[7]. Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Như Tại (1980), “Cơ sở hóa học

in organic theory

hữu cơ”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [8]. Phan Đình Châu (2003), “Các quá trình cơ bản tổng hợp hóa dược hữu cơ”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [9]. Nguyễn Hữu Tĩnh, Trần Thị Đà (1999), “Ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử”, NXBGD, Hà Nội. [10]. Nguyễn Xuân Giang (1986), “Tổng hợp nghiên cứu tính chất của một số hợp chất cacbonyl chứa vòng quinolin”, Học viện quân y Hà Nội. [11]. Nguyễn Kim Phi Phụng (2005), “Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ”, NXB Đại học quốc gia, TP. Hồ Chí Minh. [12]. Từ Văn Mạc (2003), “Phân tích hóa lí – phương pháp nghiên cứu cấu trúc phân tử”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [13]. Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (1982), “Tổng hợp hóa hữu cơ 1”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [14]. Trần Văn Thạnh (1994), “Hóa học hữu cơ”, trường Đại học Bách Khoa TP. Hồ Chí Minh. [15]. Reinhnard Bruckner (2002), “Advanced organic chemistry”, pp. 170- 190. [16]. Thomas H.Lowry (1987), “Mechanism and chemistry”, pp. 623-640 [17]. Michael B.Smisth, Jerry March (2007), “March’s advanced organic

chemistry”, pp. 657-669.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 107

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP GVHD : Th.S LÊ VĂN ĐĂNG

[18]. A.C.Knipe, W.E.Watts (2003), “Organic reaction mechanisms”, pp. 1-

35, 287-297.

[19]. Olah, G.A, S.J.Kuhn (1960), “J.Am.Chem.Soc”, pp. 80-100.

[20]. R.Mahrwald (2004), “Moderm aldol reactions”, pp. 78-80.

SVTH : NGUYỄN THỊ MINH THƯ TRANG 108