Aliskiren kết hợp với Losartan trong điều trị
Tiểu Đường loại 2 và bệnh Thận
Trong N. Engl. J. Med. ngày 5 tháng 6, 2008, H.H. Parving và csv.
báo cáo kết quả nghiên cứu điều trị tiểu đường lọai 2 và bệnh thận bằng kết
hợp losartan với aliskiren, một thuốc ức chế renin mới được FDA chấp
thuận từ tháng 3 năm 2007.
Các tác giả áp dụng phương pháp ngẫu nhiên mù đôi trên 599 bệnh
nhân thuộc nhiều quốc gia từ 18-85 tuổi bị tiểu đường lọai 2 có bệnh thận
với tỉ số albumin/creatinin niệu trên 300mg/g. Bênh nhân được điều trị bằng
losartan 100mg cùng với các thuốc hạ áp khác nếu cần (ngọai trừ các thuốc
ức chế renin-angiotensin-aldosterone- RAS- khác) để đạt áp huyết tiêu điểm
130/80. Sau 3 tháng bệnh nhân đựợc tiếp tục điều trị losartan nhưng chia
thành 2 lô theo phương pháp ngẫu nhiên, một lô chứng và một lô điều trị
bằng Aliskiren 150mg/ngày trong 3 tháng, tiếp theo là 300mg/ngày trong 3
tháng nữa. Mục tiêu là giảm tỉ số albumin/creatinin trong nước tiểu buổi
sáng sau 6 tháng.
Kết quả cho thấy điều trị bằng aliskiren giảm 20% tỉ số
albumin/creatinin niệu trung bình so với giả dược, 24.7% bệnh nhân trong lô
điều trị giảm tỉ số albumin/creatinin trên 50% so với 12.5% trong lô chứng.
Sự chênh lệch về áp huyết giữa 2 lô không đáng kể: Áp huyết tâm thu thấp
hơn 2mmHg áp huyết tâm trương thấp hơn 1mmHg trong lô điều trị so với
lô chứng. Sự giảm lọc cầu thận là 2.4ml/phút trên 1.73 m2 trong lô aliskiren
và 3.8ml/phút trên 1.73 m2 trong lô chứng. Tác dụng phụ giống nhau giữa 2
lô. Các tác giả kết luận rằng aliskiren có tác dụng bảo vệ thận không tùy
thuộc ở tác dụng hạ áp đối với bệnh nhân tiểu đường lọai 2 được điều trị hạ
áp tối ưu.
Hệ thống renin-angiotensin-aldosterone (RAS) là cơ chế tự vệ chống
lại sự giảm thể tích lưu thông và hạ áp huyết nhưng sự hoạt hóa bất thường
của RAS lại gây cao áp huyết, bệnh tim mạch và rối lọan dung nạp glucose.
Kích thích liên tục thụ thể angiotensin 1 (AT1) bởi angiotensin II khởi động
những đường sinh học tạo ra các loại oxygen họat hóa (reactive oxygen
species), rối loạn chức năng nội mô, viêm mạch, phì đại tế bào và xơ hóa
mô, cũng như tăng tiết aldosterone và norepinephrine làm nặng thêm bệnh
mạch máu. Tăng phát tín hiệu của thụ thể AT1 giải thích sự cùng hiện diện
của cao áp huyết, kháng insulin và xơ vữa động mạch ở bệnh nhân.
Sự tổng hợp các chất ức chế men chuyển (angiotensin conversion
enzymes inhibitors-ACEI) và ức chế thụ thể angiotensin (angiotensin
receptors blockers-ARB) là một bước quan trọng trong điều trị cao áp huyết.
Các ACEI và ARB cũng chứng tỏ khả năng làm chậm sự xuất hiện và tiến
triển của bệnh thận ở người cao áp huyết và tiểu đường. Tuy nhiên sự ức chế
angotensin II giảm với thời gian vì những đường sinh học không phải men
chuyển được họat hóa (hiện tượng escape).làm tăng angiotensin II. Ức chế
thụ thể angiotensin ARB tránh được hiện tượng này tuy nhiên các nghiên
cứu về sử dụng ARB nhằm ngăn ngừa bệnh thận ờ người bị tiểu đường có
cao áp huyết không luôn luôn đem lại kết quả mong muốn có lẽ vì dùng liều
lượng nhỏ hoặc chưa giảm được áp huyết đến mức yêu cầu. Mặt khác ACEI
và ARB không ức chế hoàn toàn hệ thống RAS vì gây phản ứng tăng renin
trong huyết tương (plasma renin activity-PRA). Trong điều trị bằng ACEI,
tăng PRA làm tăng angiotensin I do đó phục hồi angiotensin II qua đường
sinh học không tùy thuộc vào men chuyển. Trong điều trị bằng ARB phản
ứng tăng PRA làm tăng angiotensin I, II, IV làm đảo ngược tác dụng lợi tiểu
natri và trương lực mạch máu.
Để giải quyết người ta kết hợp ACEI và ARB. Điều trị bằng ACEI
trandolapril kết hợp với ARB losartan liều tối đa (100mg) giảm 60% nguy
cơ tiến triển đến suy thận so với điều trị bằng trandolapril hoặc losartan
riêng rẽ. ACEI kết hợp với ARB giảm tiểu đạm nhiền hơn ngay cả khi
không giảm thêm áp huyết.
Cách giải quyết thứ hai là ức chế trực tiếp renin, để ức chế cả
angiotensin I và II do đó tránh được tác dụng phản hồi nên hoạt tính renin
không tăng. Có ý kiến cho rằng renin và prorenin có thể có tác dụng độc hại
trực tiếp với tim và thận.
Trong nghiên cứu này, Parving và csv chứng tỏ khả năng bảo vệ thận
của aliskiren không tùy thuộc vào tác dụng hạ áp huyết. Các tác giả nhắc lại
rằng tiểu đạm vi cầu (glomerular proteinuria) do 4 yếu tố: sự chênh lệch về
áp suất thủy tĩnh xuyên qua mao mạch, diện tich của vi cầu, tính chọn lọc về
kích thước và điện tích (charge) của bộ lọc cầu thận. Ức chế hệ thống RAS
cải thiện những thay đổi kể trên. Aliskiren có tác dụng giãn mạch mạnh hơn
ACEI và ARB do đó bảo vệ thận tốt hơn vì hệ thống renin vốn được tăng
cường ở người bị tiểu đường. Các tác giả nêu ra rằng Nguyen và csv đã tìm
thấy các thụ thể prorenin ở não, tim, gan và thận và các nghiên cứu cho thấy
nồng độ prorenin tăng liên hệ với bệnh thận do tiểu đường.trong khi
aliskiren giảm thụ thể prorenin ở thận.
Trong bài bình luận đăng trong cùng số báo Julie R. Ingelfinger lưu ý
về tác dụng phụ tăng kali huyết và giảm lọc cầu thận khi điều trị kết hợp và
nêu lên rằng công trình nghiên cứu gồm những bệnh nhân có lọc cầu thận
trên 30 ml/phút và kali huyết dưới 5.1 mmol/l. Julie Ingelfinger cho rằng cần
có thêm nghiên cứu để xem điều trị kết hợp ACEI và ARB hoặc aliskiren
với một thuốc khác có tác dụng bảo vệ thận hay không.
Tham khảo:
H.H. Parving et al., Aliskiren combined with Losartan in Type 2
Diabetes and Nephropathy. N.Engl. J. Med. 2008; 358: 2433-2446. J.R
Ingelfinger. Aliskiren and Dual Therapy in Type 2 Diabetes Mellitus.
N.Engl.J.Med. 2008; 358: 2503-2505. Nguyen G. et al. Effect of the Direct
Renin Inhibitor Aliskiren on (pro)renin receptor and profibrotic gene
expression in kidneys of diabetic TG (mRen-2)27 rats. J. Am.Soc Nephrol.
2007;18:60A. R.G. Victor. Pathology of Target-Organ disease: Does
Angiotensin II Remain the Key?. J. of Clin Hypertension 2007; supll.4,9:4-
10.
Bs Nguyễn Văn Đích
