Bài giảng Chẩn đoán và điều trị sớm COPD: Từ nghiên cứu tới thực hành

CHẨN ĐOÁN & ĐiỀU TRỊ SỚM COPD: TỪ NGHIÊN CỨU TỚI THỰC HÀNH

TS NGUYỄN VĂN THÀNH

BVĐKTW Cần Thơ

Cần có một cách nhìn mới

trong điều trị

Cái cách định nghĩa sinh lý truyền thống trong COPD được khuyến cáo sử dụng trong lâm sàng hàng ngày đã làm cho COPD trở thành một hội chứng chồng lắp. … Cách tiếp cận COPD trong một khái niệm chồng lắp như vậy có hợp lý không đang cần phải đặt câu hỏi. Sự phân tích các thay đổi kiểu hình (phenotype) gần đây là cơ sở mấu chốt giúp chúng ta hiểu biết tốt hơn về sinh bệnh học trong COPD. Nó giúp xác định các trị liệu mới có hiệu quả bằng cách tiếp cận điều trị trên đặc tính bệnh học cụ thể của từng người bệnh.

(David G. Parr. The Proceedings of the American Thoracic Society 8:338-349, 2011)

INDIVIDUAL REACTION & STAGE

GOLD teaching slides 2007

CÁC THÀNH PHẦN THAM GIA TRONG

BỆNH HỌC COPD

Bartolome R Celli. Proc Am Thorac Soc Vol 3. pp 461–466, 2006

Hội thảo bàn tròn Barcelona 3/2010

• Lần đầu tiên các chuyên gia hô hấp châu Âu (không có sự tham gia của bất kỳ một công ty dược nào) tập trung bàn về chẩn đoán sớm và lợi ích điều trị sớm COPD • Dựa trên kinh nghiệm và những bằng

chứng khoa học mới nhất

• Mục tiêu: Không hướng tới xây dựng một guideline mới mà tạo ra một định hướng mới cho những khuyến cáo toàn cầu

Tình hình mắc và

Không chẩn đoán COPD

• BOLD (52-60 tuổi, 12 nước): từ GĐ II 10.1%(1) • Hy lạp (từ 30 tuổi, 12 trung tâm CSBĐ): 18.4%,

trong đó 69% là mới (2)

• Nhật Bản (từ 40 tuổi): 10.9%, trong đó chỉ 9.4%

biết bệnh (3)

65 - >90% bệnh nhân COPD không được chẩn đoán(6)

• Ba Lan (từ 40 tuổi): 9.3%, trong đó chỉ có 18.6%

đã được chẩn đoán COPD (4)

• Một số nc ở Latin America, New Zaeland, Korea,

Norwegian cũng kết luận tương tự

• Việt Nam (Điều tra cộng đồng 2009): 94.3% COPD

không biết bệnh(5)

CHẨN ĐOÁN

Tình hình chẩn đoán COPD

Được nghĩ đến COPD

COPD có triệu chứng

COPD 65 - >90% bệnh nhân COPD Có triệu chứng hô hấp đi khám không được chẩn đoán(6) trong đó chủ yếu là giai đoạn nhẹ (8)

COPD

Khoảng 55t – 65t, GOLD III-IV

Bỏ sót chẩn đoán

• Tình hình bỏ sót chẩn đoán không cải thiện

(Spain, 10 năm theo dõi)(7)

• Bệnh nhân COPD giai đoạn I, II chiếm

khoảng 80-90% trên tổng số bn COPD (tập hợp từ nhiều nghiên cứu) (6)

• Nếu chỉ tầm soát COPD với các yếu tố

Tuổi, Thuốc lá và Triệu chứng hô hấp thì bỏ sót nhiều bệnh nhân giai đoạn sớm(8)

Hậu quả không chẩn đoán

• Bệnh nhân COPD ngay khi ở nhóm nhẹ luôn có chất lượng sống, khả năng gắng sức, cuộc sống hoạt động hàng ngày (ADL) thấp hơn so với người cùng tuổi không COPD (tập hợp từ nhiều nghiên cứu (6)

• Nguy cơ tử vong cao ở nhóm COPD I, II,

nhất là khi có kết hợp VPQM (9)

Hậu quả không chẩn đoán Tăng chi phí (10)

Sven-Arne Jansson. Costs of COPD in Sweden According to Disease Severity. CHEST 2002; 122:1994–2002

Chẩn đoán sớm: Các đề xuất

• IPCRG: Kết hợp đặc điểm bệnh nhân - Triệu chứng (case-finding approach) và Chức năng phổi(11)

• Viện Quốc gia NICE (UK): Tuổi >35, Hút thuốc lá, Ho mạn tính hoặc có chẩn đoán CB nên thực hiện spirometry (12)

• Van Chayck CP et al (2002)(13), DB Price et al

(2006)(14), Martinez et al (2008)(15)

Các yếu tố phát hiện COPD

Nội dung hỏi

Van Chayck CP et al (2002)(13)

DB Price et al (2006)(14) 

Martinez et al (2008)(15) 

Tuổi



Hút thuốc



Ho mạn tính



Khạc đàm mạn tính



Khó thở, mệt



Khò khè



BMI



Hen, VPQM



Bệnh dị ứng



Tiền sử gia đình

Grading criteria

Study author/location/year

Yield – rate of

Distribution of severity of COPD in newly diagnosed patients

new diagnosis of COPD

Mild

Moderate

Severe

Tinkelman – USA and Scotland

18.9%

57.4%

36.8%

5.8%

GOLD [15] criteria

Vandevoorde - Netherlands - 2007

29.5%

41%

49% -

10% -

GOLD

DeJong - USA - 2004

18-23%

35%

65%

GOLD

Van Schayck - Netherlands -2002

Not available

GOLD

18%

Stratelis - Sweden - 2004

85%

13%

2%

European

27%

Respiratory Society (ERS) Guidelines [20]

Buffels – Netherlands- 2004

39%

51%

9%

GOLD criteria

7.4%

Zielinski - Poland - 2001

39%

40%

21%

ERS Guidelines

24.3%

Walters – Australia – 2007

Not available

GOLD

21.6%

Bunker - Australia- 2007

56%

44%

GOLD

20.3%

Dùng bảng tầm soát – case finding

Câu hỏi chẩn đoán BD Price et al(14).

Chẩn đoán COPD+ BD Price et al(14).

Chẩn đoán COPD ≠ BD Price et al(14).

CÁC YẾU TỐ LÂM SÀNG VÀ CHẨN ĐOÁN (54)

AUC: 0.957

(NV Thành và cs. Đề tài nhánh, đề tài cấp nhà nước 2009. YHTH 766, 2011)

Giá trị case – finding questionnaire(17) (Kylie Hill 2011)

Vị trí của Spirometry (16)

Thomas A Barnes (2011)

Cần có một quan điểm thực tế

Paul Seale (APSR):

Trong một bài viết tựa đề “Áp dụng GOLD guideline cho các nước thuộc khu vực châu Á- Thái Bình Dương” đã có một đề xuất về chẩn đoán như sau: “Nếu không có điều kiện thực hiện spirometry thì chẩn đoán COPD nên dựa trên triệu chứng, khám thực thể và tiền sử bệnh”.

Nhóm chuyên gia hàng đầu (Taskforce of

representative opinion leaders) COPD Châu Á-Thái Bình Dương

Trên tinh thần đảm bảo sự đồng thuận, cần điều chỉnh các hướng dẫn sao cho có khả năng áp dụng và hữu dụng ở những nước kinh tế đang phát triển, trong những điều kiện rất khác nhau về hệ thống y tế và về văn hóa (18).

Tình hình chẩn đoán COPD

ở Việt Nam

Năm 2009: Điều tra ở cộng đồng cho thấy số bệnh nhân COPD ở nhóm nhẹ và trung bình (theo phân loại GOLD 1 và 2) chiếm đa số, là 0.8 và 1.0%, trong khi đó nhóm nặng và rất nặng (GOLD 3 và 4) chỉ chiếm 0.3 và 0.1% (5).

Ngược lại, các ghi nhận từ bệnh viện khi bệnh nhân đến khám với đợt cấp thường là ở nhóm nặng và rất nặng (49-52). Tuy nhiên nếu chủ động tìm bệnh nhân COPD bằng các tiêu chuẩn tầm soát (case finding) trên những bệnh nhân có nguy cơ đến các phòng khám vì triệu chứng hô hấp có thể sẽ chẩn đoán được COPD với tỷ lệ cao ở nhóm trung bình (53,54).

Giải pháp thực tế ở Việt Nam

Trong một hệ thống y tế liên kết không bắt buộc và đa dạng cơ chế thanh toán.

Cần có phương pháp chẩn đoán chủ động và tìm được sự hỗ trợ khi cần thiết. Trên cơ sở chẩn đoán này bệnh nhân được quản lý điều trị tại chỗ. Điều này giúp chẩn đoán và điều trị sớm

Vì sao cần điều trị sớm

• COPD vào giai đoạn muộn sẽ không còn

khả năng hồi phục chức năng phổi bị mất

• Nhiều nghiên cứu cho thấy tốc độ giảm FEV1 ở giai đoạn sớm nhanh hơn (19)

• Triệu chứng bệnh, Giảm chất lượng cuộc

sống, Bệnh đồng phát và đợt cấp có ngay ở giai đoạn sớm (20)

Giai đoạn sớm

GOLD(21)

ATS/ ERS(22)

ICSI(23)

Giai đoạn sớm

Nguy cơ

FEV1/FVC>70 FEV1≥ 80

Nhẹ

Giai đoạn I: FEV1/FVC<70 FEV1≥ 80

FEV1/FVC≤70 FEV1≥ 80

FEV1≥ 80 Không hoặc rất ít triệu chứng hô hấp

Trung bình

Giai đoạn II: FEV1/FVC<70 50 ≤ FEV1< 80

FEV1/FVC≤70 FEV1 50-80

FEV1 50-79 Có ít hay nhiều triệu chứng hô hấp

Lý lẽ: Tác động quan trọng của điều trị sớm

1. Làm chậm lại tốc độ thoái giảm chức năng

phổi

2. Giảm triệu chứng và cải thiện chất lượng

cuộc sống

3. Giảm đợt cấp và giảm mức độ nặng đợt cấp 4. Giảm biến chứng và các bệnh đồng phát

TiẾN TRÌNH THOÁI BiẾN CHỨC NĂNG TỰ NHIÊN VÀ TÁC ĐỘNG CỦA BỆNH

Tử vong

Làm chậm lại tốc độ thoái giảm chức năng phổi • • Giảm triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống • Giảm đợt cấp và giảm mức độ nặng đợt cấp • Giảm biến chứng và các bệnh đồng phát

Đạt được hiệu ứng trần – “Khỏi”

Khỏe mạnh

Thời gian

Trẻ nhỏ Trẻ nhỏ Trẻ nhỏ Trẻ nhỏ

Trẻ lớn Trẻ lớn Trẻ lớn

Trưởng Trưởng Trưởng Trưởng thành thành thành thành

Người Người già già

Lý lẽ 1: Điều trị sớm làm chậm lại tốc độ thoái giảm chức năng phổi

- FEV1 giảm hàng năm ở người khỏe mạnh

không hút thuốc lá: 19.6ml/17.6ml/y FEV1 giảm hàng năm ở người hút thuốc lá: 38.2ml/23.9ml/y (24)

- Từ nhiều nghiên cứu lớn gần đây cho thấy tốc độ giảm FEV1 trên bệnh nhân COPD trung bình từ 47- 69ml/y, nhanh hơn ở giai đoạn I, II (theo GOLD)(19)

Tốc độ giảm FEV1 theo giai đoạn

Tốc độ giảm FEV1 (mL/y)

Giai đoạn

Beaucage et al(25)

NC UPLIFT Nhóm chứng (26)

NC TORCH Nhóm placebo(27)

GOLD I-II

GOLD III

Tác động sớm sẽ làm giảm sẽ thay đổi tiến trình tự nhiên COPD GOLD IV

Lý lẽ 2: Điều trị sớm làm giảm triệu chứng và cải thiện chất lượng cuộc sống

• Thông thường khi có chẩn đoán, bn thường có

FEV1 chỉ khoảng 50% GTUT. Với CN phổi này, bn thường đã có các biểu hiện toàn thân rõ (21).

• Ở bn COPD giai đoạn nhẹ, ngay khi không có triệu

chứng cũng đã có biểu hiện tăng thông khí và thông khí cạm, làm giảm khả năng gắng sức. Đây là các bất thường có khả năng điều trị được (28).

• Data từ nc TORCH, UPLIFT trên nhóm GOLD II có điểm SGRQ 45 và 41, tức là có giảm chất lượng sống ngay cả ở giai đoạn nhẹ (26,27).

Lý lẽ 3: Điều trị sớm làm giảm số lần đợt cấp và mức độ nặng đợt cấp

• Những ĐC có thể xuất hiện sớm. Bn có nhiều ĐC

bị thoái giảm cn phổi nhanh hơn, chất lượng cuộc sống kém hơn và nguy cơ tử vong cao hơn (29-31).

• ĐC có thể tạo ra hậu quả kéo dài về triệu chứng

và tổn thương bệnh học không hồi phục (32). • Data nc UPLIFT: Trên 2739 bn giai đoạn II, trên 60% bn có từ 1 đến nhiều đợt cấp trong thời gian theo dõi 4 năm (26).

• Phòng đợt cấp từ giai đoạn sớm là cách bảo vệ

bn đối với tiến triển nặng (6).

Lý lẽ 4: Điều trị sớm làm giảm biến chứng và các bệnh đồng phát

• COPD ngày càng được xem là một bệnh

hệ thống (systemic disease) (33)

• Tốc độ giảm FEV1 nhanh hơn ở bn COPD có BMI thấp và khối mỡ tự do thấp (34,35).

• Loãng xương, trầm cảm, lo lắng là các

biểu hiện quan trọng của bệnh đồng phát trong COPD (36).

• Trầm cảm là yếu tố kết hợp độc lập với tử

vong trong COPD (37).

PHÂN TÍCH TÁC ĐỘNG ĐiỀU TRỊ

Hiệu quả trị liệu: Ngưng thuốc lá

(PD SCANLON et al. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:381–390)

Hiệu quả trị liệu: Ngưng thuốc lá

FEV1 %

Q<30

Q>40

Kohansal R et al. Am J Respir Crit Care Med 2009

Time (y)

Hiệu quả trị liệu: Hoạt động và phục hồi thể lực

• Các chương trình phục hồi thể lực thực hiện

trong bệnh viện, ngoài bệnh viện cũng như tại nhà (home based outpatient) đều cho kết quả tốt (38).

• Tăng cường hoạt động thể lực làm giảm tốc độ thoái giảm chức năng phổi. Điều này cho thấy lợi ích của tác động sớm (39)

• Hiện tượng giảm hoạt động thể lực xuất hiện sớm, ngay cả ở COPD giai đoạn nhẹ. Cần khuyến cáo tăng cường hoạt động thể lực đều đặn kết hợp hay không với một chương trình phục hồi ngay từ giai đoạn sớm (40)

Effects of Home-Based Pulmonary Rehabilitation in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease (FranÇois Maltais et al. Ann Intern Med. 2008;149:869-878)

Hiệu quả trị liệu: Điều trị bằng thuốc

Những vấn đề quan tâm: - Thuốc nào là tốt nhất cho từng giai đoạn - Cách nào là tốt nhất để kết hợp thuốc - Liều nào là lý tưởng để giảm thiểu side- effects - Cách trị liệu nào có chi phí thấp nhất

Hiệu quả trị liệu: Điều trị bằng thuốc

Thuốc dãn phế quản: - Các thuốc dãn phế quản (Beta2A, AC, Met) cải thiện chức năng đường thở nhỏ từ đó cải thiện khả năng gắng sức (41).

- Khi có triệu chứng, thuốc LABD có hiệu quả và an toàn

hơn (21).

- Tiotropium có hiệu quả ngay trên COPD giai đoạn sớm: QoL , tăng Khả năng gắng sức và Giảm đợt cấp (42). - Kết hợp các thuốc dãn phế quản với các cơ chế và thời gian tác dụng khác nhau làm tăng hiệu quả điều trị (43). - Trên GOLD giai đoạn II, Tiotropium có thể thay đổi tiến trình diễn biến COPD trên tốc độ giảm FEV1 (trên bn có kết hợp điều trị hay không các thuốc khác) (26, 44) .

THAY ĐỔI FEV1 VÀ FVC GOLD I-II

VỚI TIOTROPIUM

Gunnar Johansson. Primary Care Respiratory Journal (2008): Tiotropium vs placebo 12 tuần

Tốc độ giảm hàng năm FEV1 ở nhóm GOLD II: Lý do để điều trị sớm (26)

Pre-bronchodilator FEV1

Control (mL/yr) P-value ∆ Tio - Con GOLD Stage Tiotropium (mL/yr)

n Mean n Mean Mean

1221 35 1157 37 -3 0.32 II

1107 27 1033 26 1 0.65 III

Post-bronchodilator FEV1

193 20 185 9 11 0.13 IV

Control (mL/yr) P-value ∆ Tio - Con GOLD Stage Tiotropium (mL/yr)

Mean n n Mean Mean (SE)

1218 43 1156 49 -6 0.02 II

1104 39 1031 38 0 0.88 III

P-value for subgroup by treatment interaction = 0.18 (pre), 0.07 (post)

194 32 185 23 9 0.24 IV

Hiệu ứng sinh lý gắng sức trên người khỏe mạnh và trên COPD nhẹ (GOLD I). Mức độ khó thở (A), Thể tích dự trữ hít vào (IRV) (B) và Dung tích hít vào (IC)

Kết luận: Ngay trên bn COPD nhẹ , khi gắng sức đã có biểu hiện kết hợp cả hai hiệu ứng có hại là tăng cao hơn bình thường yêu cầu thông khí và cơ chế thông khí động bất thường. Cả hai biểu hiện này đều cần phải được điều trị.

Dror Ofir et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 622–629, 2008

(Nicola A. Hanania Proc Am Thorac Soc Vol 4. pp 526–534, 2007)

“Although most studies suggest that a lack of acute response to short-acting bronchodilators does not preclude a beneficial long-term response to maintenance bronchodilator treatment” “Mặc dù hầu hết các nghiên cứu cho rằng không có tác dụng nhanh của thuốc dãn phế quản tác dụng ngắn nhưng điều này cũng không phủ nhận được đáp ứng có lợi lâu dài khi duy trì điều trị bằng các thuốc này”.

(Nicola A. Hanania et al. Bronchodilator Reversibility in COPD Chest, October 2011 140:4 1055)

Hiệu quả trị liệu: Điều trị bằng thuốc

Thuốc CRS dạng hít: - Tác động của 3 loại CSR hít (budesonide,

triamcinolone, fluticasone) trong 4 nc RCT lớn trong 3 năm: không làm giảm tốc độ thoái giảm FEV1 hàng năm (45-48).

Hiệu quả trị liệu: Điều trị bằng thuốc

Thuốc CRS dạng hít + LABA: - Không có thiết kế nghiên cứu cho bn COPD nhẹ-

trung bình

- NC TORCH phân tích post-hoc trên 2156 GOLD II

(mean baseline FEV1 58.8% GTLT) nhận xét SFC cải thiện tốc độ giảm FEV1 ở giai đoạn sớm tốt hơn so với giai đoạn muộn)(27).

So sánh lợi ích lâm sàng (57,58)

minimum clinical important difference (MCID): Khả năng gắng sức thay đổi tối thiểu có ý nghĩa

Hiệu quả trị liệu: Vaccin

• Vaccin cúm mùa giảm 50% đợt cấp nặng và tử vong trên bn COPD. Được khuyến cáo trên COPD ở tất cả các giai đoạn (21). • Vaccin Pneumococal polysaccharide được khuyến cáo trên bệnh nhân COPD >65 tuổi và hoặc FEV1 <45% GTLT (21).

Tác dụng phụ và

tính an toàn của trị liệu thuốc

- Beta 2A hít: Chưa có bằng chứng có hại

trên COPD (Salmeterol, results of meta- analysis)(55).

Kháng Cholinergic trên tim

(Bartolome Celli et al. Chest 2010;137;20-30)

Conclusion: Tiotropium was associated with a reduction in the risk of all-cause mortality, CV mortality, and CV events (56).

Tác dụng phụ của ICS

Conclusions Among patients with COPD, ICS therapy does not affect 1- year allcause mortality. ICS therapy is associated with a higher risk of pneumonia. Future studies should determine whether specific subsets of patients with COPD benefit from ICS therapy.

M. Bradley Drummond, JAMA. 2008;300(20):2407-2416

Các kết luận

• Bằng cách chẩn đoán sớm và tiếp cận điều

trị đúng, chúng ta đã có cách nhìn COPD lạc quan hơn.

• Ý thức tìm bệnh kết hợp sử dụng các câu

hỏi tầm soát trong thực hành làm tăng khả năng chẩn đoán và chẩn đoán sớm COPD • Chúng ta đã có bằng chứng khách quan và có ý nghĩa về hiệu quả tác động sớm không chỉ trên sức khỏe người bệnh mà còn cả trên chi phí y tế.

Tài liệu tham khảo:

1. 2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23.

Buist AS et al. Lancet 2007 Minas M et al. Prim Care Respir J 2010 Fukuchi Y et al. Respirology 2004 Bednarek M et al. Thorax 2008 Đ N Sỹ và cs. Dịch tễ học bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) ở Việt Nam và các biện pháp dự phòng, điều trị . Đề tài nghiên cứu cấp nhà nước (2006-2010). Carl LIor. Hot topic in Resiratory medicine 2010, Vol 5. Issue 14 Miravitlles M et al. Thorax 2009;64:863-868 Vandevoorde J et al. Respir med. 2007; 101 (3):525-530 Ekberg- Aronsson M et al. Respir Res 2005; 6:98 Sven-Arne Jansson et al. Chest 2002; 122:1994–2002 Price D et al. Prim Care Respir J 2009 National institute for clinical excellence 2004 (guideline 12) Van Schayck CP et al. BMJ 2002 Price DB et al. Chest 2006 Martinez FJ et al. COPD 2008 Thomas A Barnes et al. Clinical Interventions in Aging 2011:6 47–52 Kylie Hill et al. Can Fam Physician 2011;57:e51-7 Wan C. Tan; Tze P. Ng. COPD in Asia Where East Meets West. Chest 2008;133;517-527 Miguel Roman Rodringuez. Hot topic in Resiratory medicine 2010, Vol 5. Issue 14 Tinkelmen DG et al. Prim Care Resp J 2007.16:41-48 GOLD. www.goldcopd.org (updated 2010) Health care guideline: Diagnosis and Management of COPD. 2009 Celli BR et al. a summary of the ATS/ERS position paper. Eur respir J 2004, 23(6):932-946

Tài liệu tham khảo:

24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48.

Kohansal R et al. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180(1): 3-10 Beaucage F et al. Am J Respir Crit Care Med 2008 Decramer M et al. Lancet 2009 (UPLIFT) Jenkins CR et al. Respir Res 2009 (TORCH) Ofir D et al. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:622-629 Spencer S et al. Eur Respir J. 2004 Donalson GC et al. Thorax 2002 Soler-Cataluna JJ et al. Thorax 2005 Seemugal TA et al. Am J Respir Crit Care Med 2000. Wouters EF et al. Thorax 2001. Celli BR et al. Am J Respir Crit Care Med 2008. Schols AM et al. Am J Respir Crit Care Med 1998. De Woogd JN et al. Chest 2009. Decramer M eta al. COPD 2008. Lacasse Y et al. Cochrane database syst rev 2006 Garcia Aymerich J et al. Am J Respir Crit Care Med 2007 Watz H et al. Eur Respir J. 2009 Dror Ofir et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 622–629, 2008 Johansson G et al. Prim Care Respir J 2008 Vogelmeier C et al. Respir Med 2008. Troosters T et al. Eur Respir J 2010 Burge PS et al. BMJ 2000 Pauwels RA et al. N Engl J Med 1999 Vestbo J et al. Lancet 1999 Lung health study research group. N Engl J Med 2000

Tài liệu tham khảo:

49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58.

C.H. Chanet al. Chest 2007;131;44-52 Victor M. Pinto-Plata et al. Chest 2007;131;37-43 N V Nhung, ĐB Vân, P T Thịnh và cs. Kỷ yếu hội nghị khoa học bệnh phổi toàn quốc lần thứ III 2009, tr. 45-50 Đ Quyết, N M Loan. Kỷ yếu hội nghị khoa học bệnh phổi toàn quốc lần thứ III 2009, tr. 73-79 C T M Thúy, L T T Lan. Y học thực hành 513-2005, tr 79-81. NV Thành, CT M Thúy, T T Diệu. Y học thực hành 2011, 766: 76-84 Stokley RA et al. Respir Res 2006 (a results of meta analysis) Celli B et al. Chest 201 Denis E. O’Donnell et al. Hot Topics in Respiratory Medicine 2010;12:25-32 Juan José Soler-Cataluña. Hot Topics in Respiratory Medicine 2010;12:33-38