Bài giảng Chương 12: Thuốc lợi tiểu

ươ

ng 12

Ố Ợ Ể

THU C L I TI U

ọ ậ

ụ

M c tiêu h c t p

ượ ố ợ ể ơ ế ụ ồ c các nhóm thu c l i ti u bao g m c ch tác d ng và

1. Trình bày đ ị

ỉ ủ ế ủ ỗ ch đ nh dùng ch y u c a m i nhóm.

ẽ ượ ứ ấ ạ ể ứ ấ ạ 2. V đ c công th c c u t o, phân tích công th c c u t o đ trình bày

ữ ọ ố ế ấ ấ các tính ch t lý hóa h c và m i liên quan gi a các tính ch t đó đ n

ệ ị ị ượ ố ợ ể vi c đ nh tính, đ nh l ế ủ ng và pha ch c a các thu c l i ti u: Manni

tol; acetazolamid; hydroclorothiazid; furosemid; spironolacton;

amilorid hydroclorid.

ượ ữ ấ ụ ủ ố 3. Trình bày đ c m i liên quan gi a c u trúc và tác d ng c a các

ố ợ ể ấ ứ ế ố i ti u nhóm “các ch t c ch carbonic anhydrase” và “thu c

thu c l ợ ể l i ti u thiazid”

N I DUNG BÁO CÁO

ề

Ộ ặ ấ 1. Đ t v n đ

ố ợ ể

2. Thu c l

ấ ẩ i ti u th m th u

ố ứ

ế

3. Thu c c ch carbonic anhydrase

4. Các thiazid

ố ợ ể

ạ

5. Thu c l

i ti u m nh

ố ợ ể

ữ

6. Thu c l

i ti u gi

kali

Ặ

Ấ

Ề

Đ T V N Đ

ị

ỉ

ề ứ

ẫ

ủ ơ

i ph u sinh lý và ch c năng c a đ n

ả ị ậ

ố ợ ể

ụ

ị ị 1. Đ nh nghĩa và ch đ nh đi u tr 2. Gi v th n. 3. Các thu c l

ị i ti u và v trí tác d ng

ố ợ ể

ữ

ụ

ấ

i ti u là nh ng ch t có tác d ng làm tăng t c đ t o

ướ ể

ụ

ể

ả

ố ộ ạ ị

ỏ

c ti u nên có tác d ng làm gi m th tích d ch ế

ị 1. Đ nh nghĩa: Thu c l thành n l ng ngoài t ỉ

ị

bào ề

ả

ổ ấ

ph n mang thai, x gan c tr

ế ổ ướ ng. ậ ấ

ở ụ ữ ị ệ

ế

ặ

ạ

ậ ư

ứ

ị 2. Ch đ nh đi u tr : * Phòng và gi m phù: Do suy tim xung huy t, phù ph i c p, ơ phù ộ ề * Đi u tr b nh tăng huy t áp, suy th n c p ho c m n, h i ứ ch ng th n h , ch ng tăng calci máu.

ố ợ ể

ề

ắ

ố ộ ạ

ướ

V nguyên t c, thu c l

i ti u làm tăng t c đ t o thành n ướ ể ố ộ

ả

ể

ằ

c ti u,

ti u b ng cách làm tăng t c đ đào th i natri qua n ơ ể

ườ

ế ị

ủ ế

ng là clorid. Trong c th , NaCl là ỏ

ạ

ị

kèm theo là 1 anion, th ế ố y u t

ể quy t đ nh ch y u th tích d ch l ng ngo i bào.

Ạ ƯƠ

Đ I C

ả

ề

ể

ủ ế ượ

ượ ọ

ữ

ậ

ể ướ ấ

ượ

ấ ầ ướ ể c ti u. ố ể c l c qua c u th n đ vào ng th n. Nh ng ố ư ướ c, mu i khoáng,

ế ạ ố

ạ ả c đào th i qua n ậ ầ c nh n ố ạ bào máu và đ i đa s protein không qua n g n, 99% n

cượ và chuy n vào máu. T i ng l

ướ ượ c đ

ặ

ấ ượ ầ c tái h p thu ự t c glucose và các acid amin. S có m t c a glucose ho c acid

ặ ủ ụ

ệ ủ ệ

ệ

ấ

ế

ề

ấ

ị

c ti u là d u hi u c a b nh. Ví d , trong b nh đái tháo ả ng glucose quá nhi u không tái h p thu h t nên b đào th i

ỏ ơ (Trong quá trình chuy n hóa t o ra nhi u ch t c n đào th i ra kh i c ấ th ; các ch t đó ch y u đ ấ D i áp su t cao, máu đ ỏ ơ ch t có ptl nh h n 50.000 đi qua đ glucose; các acid amin. Các t ể đ ớ ấ ả cùng v i t amin trong n ườ đ ng, do l trong n

ướ ể ượ ướ ể c ti u).

ả

ậ

ầ

ố

ượ ọ

c l c qua c u th n (kho ng

c t o thành (<1%;

ướ ể ượ ạ c ti u đ ệ ơ ị ậ

ấ ứ

ữ

ế

ậ

ấ

ỉ Ch 1/5 trong s đó đ 125 ml) M i phút, ch có 1 ml n ỉ ỗ M i qu th n có h n 1 tri u đ n v th n. ơ ả ậ ỗ ấ >99% tái h p thu). V y, dùng nh ng ch t c ch tái h p thu

ấ ạ ơ ị ậ C u t o đ n v th n

ộ

ạ

ậ

Ố ượ ầ

n g n;

Ộ ượ

ạ ạ

Ố

ố

ầ 1.Nang Bawman; 2. C u th n; 3. Đ ng m ch vào; 4. Đ ng m ch ra; 5. ng l n xa; 7. ng góp; 8. Quai Henle; 9. Mao m ch quanh ng

6. ng l

ụ Ố ượ ầ

n g n, quai Henle

ị ơ ế

ụ

1. V trí tác d ng: ng l 2. C ch tác d ng:

ể

ế

ữ

ấ ấ

Là nh ng ch t r t khó th m qua màng t

ề

ủ ố

ấ ủ

ị

ấ

ỏ

ế

ớ ụ

ượ

c tr

ị ượ ầ

ữ n g n, nh ng n i n

ấ

ấ bào bi u ườ ậ ng li u cao), chúng làm mô c a ng th n. Khi dùng (th ế ươ ộ ẩ ố ọ ng và d ch l c trong ng tăng đ th m th u c a huy t t ậ ướ ở ố ả ự ậ ng th n. Vì v y, chúng ngăn c n s tái h p thu n c ậ ấ ướ ị ể ầ c kh i ph n trong t bào, tăng th tích d ch th n, l y n ậ ố ộ ế ỏ bào, tăng t c đ dòng máu t l ng ngoài t i th n nên gây ủ ế ủ ậ ươ ầ ủ nh ng ph n t y th n. V trí tác d ng ch y u c a ơ ướ ễ ố c d chúng là quai Henle, ng l th m qua màng nh t.

ướ

ệ

ả

ấ

ằ

ấ c và ch t đi n gi

Làm m t cân b ng n ề ướ ơ

ấ

c h n natri.

ể

ỏ

ị

ế

M t nhi u n Do làm tăng th tích d ch l ng ngoài t

bào nên gây

ế

ả

ồ

ộ

gi m n ng đ natri trong máu và k t qu gây ra các

ứ

ệ

ầ

ươ

ư ồ

ầ

tri u ch ng th n kinh trung

ng nh bu n nôn, đau đ u,

ế ự

ố ớ

ữ

ệ

nôn. Đ i v i nh ng b nh nhân suy tim xung huy t, s tăng ế

ể

ỏ

ổ

ị

th tích d ch l ng ngoài t

bào có th gây phù ph i.

ố ợ ể

Dùng làm thu c l

ị ộ ố ệ i ti u cho m t s b nh nhân b

ụ ộ

ậ ấ

ộ

ễ

ế

ậ

suy th n c p do thi u máu c c b , nhi m đ c th n,

ệ

hemoglobin ni u, myoglobin ni u.

ự ộ ọ ướ

ả

ẫ

Làm gi m áp l c n i s tr

ậ c và sau ph u thu t

ề ầ

ệ

ầ

th n kinh và các b nh v th n kinh.

ắ ướ

ả

Làm gi m áp l c trong m t tr ự

ế c khi ti n hành

ẫ

ậ

ắ

ờ

ấ

ị

ph u thu t m t và trong th i gian b glaucom c p.

Mannitol

Isosorbit

Glycerin

Urê

ứ ấ ạ 1. Công th c c u t o

ế

2. Đi u chề

3. Tính ch tấ

ỉ

ị

4. Ch đ nh dùng

CH CH

HOH2C

CH2OH

OH OH

C6H14O6 P.t.l.: 182,17

ộ

ấ

ầ

ườ

ạ

ả

ề ng tiêm truy n tĩnh m ch.

2. Tính ch t:ấ Không tan trong d u, không h p thu qua ru t vào máu. Ph i dùng đ Là hóa tính polyalcol.

ị

ề

ệ

ậ

Phòng và đi u tr pha vô ni u trong suy th n c p.ấ ả

ự ộ ọ

Gi m áp l c n i s

ự

ệ

ả

ắ

Gi m áp l c trong m t khi các bi n pháp

ế

ả khác không có k t qu .

ả

ỏ ơ ể ấ ộ Đào th i ch t đ c kh i c th .

ố

ườ

1.Các thu c th

ng dùng:

CH3

H2NO2S

N CO CH3

NH CO CH3

H2NO2S

Acetazolamid

Methazolamid

NH2

H2NO2S

Sulfanilamid

SO2NH2

H2NO2S

meta disulfamoylbenzen

H2NO 2S D.c.

Diclofenamid

ị

ả ớ

ử ị ế ph i không b th

ụ ơ ả ơ

ẫ ắ ụ

ố ầ ệ ố ấ ấ ấ

ạ ấ c cao nh t.

ướ ẫ

2 m i có tác d ng

ụ

ợ ể ụ ạ ấ

2 là nhóm amino thì tăng đào th i mu i, gi m tác d ng

ụ ố ả ả

ư 1. Sulfonamid 1 d vòng: Ph i có nhóm sulfamoyl m i có tác d ng Các nguyên t ắ hydro g n vào nit Nhóm sulfamoyl ph i g n vào nhân th m ả ắ G n nhóm methyl vào v trí 3 v n có tác d ng ị (methazolamid) Tác d ng m nh nh t khi pKa th p nh t và h s phân b d u/ ụ n ấ 2. D n ch t metha disulfamoylbenzen: ớ ả ế 1 và/ ho c Rặ Ph i có nhóm th R 1 là clo, brom; CF3 ho c ặ Tác d ng l i ti u m nh nh t khi R NO2 N u Rế ợ ể l i ti u (nh chloraminophenamid).

- Trong lßng èng thËn:

-, xóc t¸c CA t¹o H2CO3

Trong lßng èng thËn, ion H+ kÕt hîp ví i HCO3 H2CO3 bÞ ph©n ly ngay thµnh CO2 vµ ní c vµ bÞ t¸i hÊp thu vµo trong tÕ bµo

ố

ể

ế

Trong t

bào bi u mô ng th n: CA

ậ - CO2 H2O H2CO3 H+ HCO3 Ion H+ chuyÓn vµo lßng èng thËn ®Ó ®æi lÊy ion Natri, kÐo theo n í c

- ®î c t¸i hÊp thu th× H+ ® î c tiÕt vµo lßng èng thËn

Nh vËy, mçi HCO3

ượ

+ không đ

ấ c tái h p thu,

ị ứ ế ợ ể ) i ti u

ồ

ế

ể

ễ

• Khi enzym này b c ch , Na c (ướ l kéo theo n ờ Đ ng th i, trong máu thi u HCO

nên nhi m acid chuy n

ả

ị

hóa, tăng clorid (xem hình), gi m kali máu (kali b HCO

ố

ơ ể ị

ế ệ

ị ứ

ủ ạ ị ả Ứ

ố ứ

ụ

ế

ị ể ề

ị ệ

Ở ệ

ị ứ

ủ

ồ

ế

ố h TKTU, enzym này b c ch , gây bu n ng ; thu c

ụ

ố

ậ

Ở ồ

ở

ế

ạ

ậ kéo vào lòng ng th n ra ngoài c th ). • Ở ắ m t, CA tham gia t o th y tinh d ch. Khi b c ch vi c ủ ạ t o th y tinh d ch b gi m. ng d ng thu c c ch carbonic anhydrase đ đi u tr b nh Glaucom. • có tác d ng ch ng co gi ầ •

t. ị ứ h ng c u, khi enzym b c ch , gây tăng CO

mô ngo i

ả vi, gi m CO

2 trong khí th ra.ở

ơ ồ ơ ế

ủ

ụ

S đ c ch tác d ng c a carbonic anhydrase

ụ

ộ

4. Tác d ng ph và đ c tính:

ể

ễ

1. Nhi m acid chuy n hóa

ả 2. Gi m kali máu

ủ

3. Bu n ngồ

ế ủ

ứ

ố

4. Gi ng sulfonamid, gây c ch t y

ươ

ị ứ

ng, gây d ng

ề

ỉ

ị

5. Ch đ nh đi u tr

ế

ụ

ủ

ầ i ti u y u (vì ph n ti p theo c a

ạ

ề

ợ ể ế ấ

ỉ

ụ

ể

ữ

ả

ơ

Do tác d ng l ố ậ ng th n tái h p thu natri m nh); nhi u tác ệ ụ d ng ph nên hi n nay ch dùng: Glaucom Nhi m ki m chuy n hóa ề ễ Ch ng say khi leo núi ứ Làm tăng đào th i acid uric và các acid h u c khác.

Công th c:ứ

N 3

CH3

H2NO2S

1 S

ọ Tên khoa h c: N(5sulfamoyl1,3,4thiadiazol2yl) acetamid

ụ ấ

ị

ơ Tính base, h p th UV.

1. D vòng th m:

2. Acetamid: Tính acid, th y phân

ủ

3.sulfonamid: Tính acid y u. Th y phân

ủ ế

ề

ị

ỉ

ị Ch đ nh đi u tr

1. BÖnh g lauc o m

2. BÖnh đé ng kinh

3. Chø ng s ay khi le o núi.

ố

ề

ậ

ạ ỏ 4. Ch ng t o s i th n: Do làm ki m

ướ ể

ả ủ

ự

hóa n

c ti u nên làm tăng s đào th i c a

ỏ ơ ể

ạ ỏ

ộ ố

ố

ế

m t s acid y u ra kh i c th , ch ng t o s i

th nậ

ỏ

(s i acid, s i cystin).

Ố Ợ Ể

Ố

3. THIAZID VÀ THU C L I TI U GI NG THIAZID

ố

ườ

1. Các thu c th

ng dùng

ữ ấ

ụ

ơ

2. Liên quan gi a c u trúc và tác d ngụ ơ ế 3. C ch và n i tác d ng

ụ

ộ

4. Tác d ng ph và đ c tính

ề

ị

ỉ

ị

5. Ch đ nh đi u tr

ố

ườ

1. Các thu c th

ng dùng

1. Thu c l

i ti u thiazid

ố ợ ể O

H2NO2S

S 21

3 6

R R

R1 R1

Tên thu cố

Chlorothiazid - Cl

- H

Benzthiazid

- Cl

- CH2 –S – CH2 - C6H5

5 4 N

ố

ườ

1. Các thu c th

ng dùng

ố ợ ể

2. Thu c l

i ti u hydrothiazid

Công th c:ứ

H2NO2S

S 21

3 6

4 N H

ụ

ấ

2. Liên quan c u trúc – tác d ng ị

ể

ặ

• V trí 2:Có th H ho c CH

ạ ự

ọ

ổ

ấ

• V trí 3: R t quan tr ng đ thay đ i ho t l c và th i ờ ể ị gian td

ụ

ế

ị

• V trí 3,4: N u hydrogen hoá, tác d ng tăng tăng 310 l n ầ

ụ

ị

ợ ể

ả

• V trí 4,5 và 8: Thêm alkyl, tác d ng l

i ti u gi m.

ị

ụ

ố

ấ t nh t là

• V trí 6: G n nhóm ho t hoá, tác d ng tăng; t ạ ắ Cl; Br; CF3 ho c NOặ 2.

ụ

ớ

ả

ị

• V trí 7: Ph i có nhóm sulfamoyl m i có tác d ng.

ở ị

ớ

ạ

ế ằ

ể

ẫ

ấ

ụ

ế

• Nhóm sulfamoyl v trí para so v i nhóm ho t hoá trong các d n ch t metadisulfamoylbenzen có th thay th b ng ệ ẫ nhóm th âm đi n v n có tác d ng.

ơ ế

ụ

ơ

3. C ch và n i tác d ng

ừ ể c ch s đ ng chuy n ion natri và ion clo t 1.

ở ố ố ụ n xa nên gây l

ế ự ồ ượ ng l ị ấ i ti u.Tuy nhiên, tác d ng l ậ ủ ế ở ữ ầ ố nh ng ph n ng th n tr ậ ế lòng ng th n vào t ợ ể ế i ti u y u ướ c.

ụ ạ Ứ ợ ể bào do na+ đã b tái h p thu ch y u 2. Có tác d ng giãn m ch máu.

ụ

ộ

4. Tác d ng ph và đ c tính

ệ

ướ

ề

ả Nhi m ki m ễ

ấ ằ c và ch t đi n gi ạ , h kali, clo, magnesi máu; tăng acid uric, tăng

ế Có th liên quan đ n vi c gi m

ế

ể ờ ớ ệ ả ả ự ẽ

ườ ế

ườ ậ ng huy t.

ớ

ả ứ ệ

ứ

(tuy ít).

ấ 1.M t cân b ng n ể chuy n hóa calci máu 2. Gây tăng đ ng huy t: ồ kali máu. Vì v y, khi dùng đ ng th i v i K+ s làm gi m s tăng đ 3. Gây tăng lipid máu: LDL, cholesterol, triglycerid tăng. ị ứ 4. Ph n ng d ng v i sulfonamid. ầ 5. Tri u ch ng th n kinh và li

ệ ươ t d

ng:

ề

ị

ị ỉ 5. Ch đ nh đi u tr

ệ

ế

ậ ế ơ

ậ

c ti u

ệ ướ ể

ậ

ỏ ệ ề

ể

c ti u không màu, loãng. ố ế ạ

ủ ế ễ

ế ặ

ứ ặ ạ

ươ ng) ho c do th n không đáp ng bình ậ ậ ạ ậ ớ 1. B nh tăng huy t áp. 2. Phù: (Do suy tim xung huy t, x gan, b nh th n). 3. S i th n do tăng calci n ạ 4. B nh đái tháo nh t do th n* ướ ế * Đái nhi u ( đ n 15 lit/ngày), n Nguyên nhân là do thi u hormon ch ng đái tháo nh t (vasopresin) ư ế c a thùy sau tuy n yên (u tuy n yên, u não, nhi m trùng nh viêm ả màng não, viêm não, ch y máu trong tuy n yên ho c vùng lân ậ c n...dái tháo nh t trung ườ th ng v i hormon (suy th n đái tháo nh t do th n).

HYDROCLOROTHIAZID

ứ ấ ạ Công th c c u t o

OO S

H2NO2S

N H

ọ

Tên khoa h c: 6chloro3,4dihydro2H1,2,4benzothiadiazin7 sulfonamid1,1dioxyd

Tính ch t:ấ

Lý tính:B t k t tinh tr ng ho c h u nh tr ng, không

Hóa tính:

ặ ầ ộ ế ư ắ ắ

mùi. pKa1 7,9 và pKa2 9,2. Tính acid y u:ế

Tính base y uế

ễ ị ủ D b th y phân

ụ ứ ạ ử ấ H p th b c x t ạ ngo i

ỉ

ị ệ ế ề

ị Ch đ nh:

Đi u tr b nh tăng huy t áp

ố ợ ể Làm thu c l i ti u

Ố

Ụ

4. THU C TÁC D NG TRÊN QUAI HENLE

ấ ạ Có 3 nhóm:

1. C u t o:

ẫ ấ ủ ặ

ấ ẫ

R' RN

CH3

CH2

OCH2 COOH

H2NO2S

COOH

C C CH2CH3

SO2NH CONH CH(CH3)2

Các d n ch t c a acid 5sulfamoyl2 ho c –3 aminobenzoic(1): Furosemid; azosemid; bumetanid Các d n ch t 4amino3pyridinsulfonylure (2): Torsemid. Các acid phenoxyacetic(3): Acid ethacrynic

Ố

Ụ

4. THU C TÁC D NG TRÊN QUAI HENLE

ơ ế

ụ

2. C ch tác d ng: Ứ

ế ệ ở ầ ấ ph n

c ch vi c tái h p thu ion natri, clorid và kali ầ ủ đ u c a nhánh lên quai Henle. Ngoài ra, còn làm tăng

ả ậ

th i calci qua th n. ữ ậ ố ợ ể ạ Vì v y, chúng là nh ng thu c l i ti u m nh.

ề

ỉ

ị

ị 3. Ch đ nh đi u tr :

ặ ệ t phù

Phù do các nguyên nhân khác nhau, đ c bi ổ ấ ph i c p.

ế ợ ế ề ặ ị ệ K t h p trong đi u tr b nh tăng huy t áp n ng

ị ứ ề Đi u tr ch ng tăng calci máu

Ố

Ụ

4. THU C TÁC D NG TRÊN QUAI HENLE

FUROSEMID

H N

CH2

1. Tính ch t:ấ

COO H

H2NO 2S

ắ ộ ế ặ ầ ư ắ

ề

330,74

ứ ủ B t k t tinh tr ng ho c h u nh tr ng, không b n ngoài ánh sáng; pKa 3,9. Hóa tính c a nhóm ch c acid, nhóm

C12H11ClN2O5S P.t.l.: ụ

ơ Ứ ơ

ể ệ ế sulfonamid; nhóm amin th m; nhân th m. ng d ng trong pha ch , ki m nghi m

ỉ ị ế ạ 2. Ch đ nh, d ng bào ch :

ị ệ ề ế ặ ệ ổ ấ Đi u tr b nh tăng huy t áp, phù (đ c bi t phù ph i c p)

ạ ố ặ ị

D ng viên nén 20; 40 và 80 mg; dung d ch u ng ( 8 ho c ố 10 mg/ml); thu c tiêm (10 mg/ml)

ể ố ợ ể ụ ề i ti u k trên đ u có tác d ng làm tăng

ả

ợ ể ụ i ti u còn có tác d ng

ữ ệ ượ ấ ề ị c dùng trong đi u tr : Spironolacton;

ạ ươ ng: 1. Đ i c ố B n nhóm thu c l ướ ể ự c ti u. s đào th i ion kali qua n Nhóm thu c này, ngoài tác d ng l ụ ố gi ion kali. Hi n có 3 ch t hay đ Amilorid hydroclorid; Triamteren ề ơ ế ụ

ượ ở ố ế ạ ố

ụ ả

ấ ạ c, l u gi

ấ ướ ư ụ ượ ủ ion kali và ion hydro. Hai ch t còn l ế ng l i có tác n xa và ng góp, kênh

ố ố ổ ậ

ế ả ả

ướ ữ V c ch tác d ng: Spironolacton c ch c nh tranh v i ớ ứ n xa và ng góp nên làm ng l aldosteron trên receptor m t tác d ng c a aldosteron, gây tăng th i ion natri kéo theo ữ n ở ố d ng phong b kênh natri ụ này có tác d ng trao đ i ion natri trong lòng ng th n cho ion kali và ion hydro trong máu. K t qu gây th i natri kéo theo n kali. c, gi