Bài giảng Điều trị phòng ngừa hen trẻ em

Ừ Ừ

Ề Ề

Ị Ị

ANTICHOLINERGICS TRONG ANTICHOLINERGICS TRONG ĐI U TR PHÒNG NG A ĐI U TR PHÒNG NG A HEN TR EMẺ HEN TR EMẺ

Ầ Ấ

TS BS TR N ANH TU N TK HÔ H PẤ BV NHI Đ NG 1 Ồ

N I DUNG

Ộ

I. T NG QUAN V HEN TR EM Ề

Ổ

Ẻ

II. ANTICHOLINERGICS

III. ANTICHOLINERGICS TRONG PHÒNG NG A HEN

Ừ

IV. TIOTROPIUM BROMIDE TRONG PHÒNG NG A HEN TR EM

Ừ

Ẻ

V. K T LU N

Ậ

Ế

Ổ

Ề

I. T NG QUAN V HEN TR EMẺ

HEN HEN

TR EM TR EM

Ở Ẻ Ở Ẻ

• B nh mãn tính th ng g p nh t ườ ấ tr ở ẻ ặ

c quan tâm đúng m c: ệ em ế ượ ứ

• N u không đ ẩ

ợ

- xã h i quan tr ng ị ề H u qu :

Ch n đoán - Đi u tr không phù h p ề

ả v n đ y t ọ ộ ế ậ ấ

T n su t hen ấ

ầ

ở ẻ

tr 13-14 tu i ổ

© Global Initiative for Asthma

ề

ụ c & duy trì ki m soát

Đ t đ

M c tiêu đi u tr : ị ể

ạ ượ

hen

2017

Ố

II. THU C KHÁNG CHOLINERGIC

Ệ

ố

ệ

ả

ộ

ự

ậ

H TH N KINH Ầ 1. H th n kinh trung ươ ệ ầ A. Não B. T y s ng ủ 2. H TK ngo i biên ạ A. Neurons c m giác B. Neuron v n đ ng ậ đ ng (HTK th c v t) C. H TK t ự ộ ệ 1. Giao c mả 2. Phó giao c m ả

Ệ

Ậ

H TH N KINH TH C V T Ự Ầ (H TK T Đ NG)

Ự Ộ

Ệ

ề ể

• Đi u khi n các ho t đ ng ngoài ý mu n ố • Có vai trò đi u hòa ch c năng nhi u c ơ ạ ộ ứ ề

ề ệ ố

ng cho c th n đ nh trong môi tr ị ườ

s ng thay đ i. quan / h th ng ơ ể ổ ổ • Gi ữ ố

c lý: ượ

Phân lo i theo d ạ H cholinergic H adrenergic ệ ệ

PHÂN NHÓM ACETYLCHOLINE RECEPTORS

Sir Henry Dale (1914): phân chia

acetylcholine receptors thành muscarinic & nicotinic receptors tùy kích thích b i ở muscarine hay nicotine.

ồ

ề ẹ ở ị

Nicotinic receptors: g m 5 subunits Muscarinic receptors: có 5 muscarinic receptor subtypes, đ u b ch n b i atropine

Ị

V TRÍ CÁC SUBTYPES MUSCARINIC RECEPTORS

V trí ị

Muscarinic receptor

ạ

ả

H ch phó giao c m, i niêm m c mũi Tuy n d ạ ướ ế

Tim TK giao c m h u h ch

ả

ậ

ạ

ườ

ng hô h p i niêm m c

C tr n đ ơ ơ Tuy n d ế

ấ ạ

ướ

ậ

ạ

TK cholinergic h u h ch Có th tác đ ng trên HTKT ộ

ể

Có th tác đ ng trên HTKT Ư

ể

ộ

Cholinergic Antagonists (Muscarinic receptor) Cholinergic Antagonists (Muscarinic receptor)

ố ắ

Postsynaptic nerve

Ach

Antagonist

• Các thu c g n k t v i cholinergic receptor ế ớ nh ng không ho t hóa nó ạ • Ngăn ng a acetylcholine g n k t ế • Hi u qu : gi m ho t tính c a acetylcholine ạ ừ ả ắ ủ ệ ả

Anti-Cholinergics

• Cholinergic blockers( Anti-cholinergics

ố

ẹ ụ ủ

ề

– Muscarinic receptor blockers

– Nicotinic receptor blockers

adrenergics. ng t hay parasympatholytics): nhóm thu c có tác d ng ch n tác đ ng c a ộ acetylcholine trên HTK phó giao c m ả • Cholinergic blockers cho phép HTK giao c m có u th , và do đó có nhi u tác ả d ng t ụ ư ươ ế ự

Ị

Ủ

V TRÍ CÁC SUBTYPES M1, M2, M3 C A RECEPTORS MUSCARINIC & TÁC Đ NG C A ANTICHOLINERGIC.

Ộ

Ủ

Me

N

H

CH2OH

O

ATROPINE

CH *

C

O

• Ammonium b c 3ậ • S d ng atropine và các s n ph m có ả ẩ

ọ

ho t tính anticholinergics trong y h c Tây Ph nh ng năm đ u TK 19. ng t ử ụ ạ ươ ừ

• Atropin ban đ u dùng nh “thu c hút”, ầ ư

ố ng u ng, tiêm, khí ườ

ệ

ữ ầ sau đó dùng b ng đ ố ằ dung trong ĐT b nh hô h p. • V n đ : tác d ng ph , đ c tính. ụ ấ ụ ộ ề ấ

Ipratropium Ipratropium

CH3

Br

NO3

CH(CH3)2

N

H 3C

N

H 3C

H

CH2OH

O

CH

O

CH

C

O

Ipratropium

Atropine

ậ ổ ợ

• Antimuscarinic t ng h p, ammonium b c 4 • Không qua hàng rào máu não • Không tác d ng ph trên HTKT ụ Ư ụ

ế

ơ

ụ

C ch tác d ng c a ủ Ipratropium bromide

• Dãn PQ: c ch c nh tranh muscarinic ế ạ ở

ứ cholinergic receptors.

ng l c TK10 c a đ ự ươ ườ

• Gi m tr ả ể ủ ắ ậ

ả

Expert Panel Report 3

ở. Có ng th th ngăn ch n PX co th t PQ do ch t kích ấ thích hay do viêm th c qu n do TNDDTQ. ự c dùng r ng rãi trong c t c n hen. Đã đ ắ ơ ượ ộ

TIOTROPIUM BROMIDE

• D n xu t ammonium b c 4, có liên quan v i

ấ

ẫ

ậ

ớ

ipratropium

ộ

ọ ọ ậ

• Có tác đ ng ch n l c trên receptors M3 h n M2, và ơ

ỏ

ắ

phân ly kh i M3 ch m h n M2.  T1/2 g n k t v i M3: 36 gi ờ ế ớ  NC In vitro: thu c phân ly kh i receptors M ố

(Seale JP – 2003) ỏ

3 & M1

ậ

ầ

ch m h n ipratropium bromide 100 l n (Barnes PJ - 2001).

đ i kháng receptors M3.

ơ ơ

ố

 Tác d ng giãn c tr n PQ:  Tác d ng kháng viêm:

do antagonism M3.

ụ ụ

TIOTROPIUM BROMIDE

•

ấ ượ

ộ

ớ

• B t đ u có tác d ng đ t đ

u đi m chính: Ư ể Th i gian tác d ng kéo dài: ờ Tính ch t d ắ ầ

ụ c đ ng ch n l c v i M3 receptors i đa 50% hi u qu ả ụ

ọ ọ c t ạ ượ ố

ệ

ắ ơ

ặ

DPQ là 34.8ph (so v i ipratropium: 7,6ph). ớ • Ch dùng trong ĐT duy trì, không dùng c t c n. ỉ • TD ph th ấ ụ ườ ệ

ng g p nh t: ả

Khô mi ng (kho ng 12%BN) (Ipratropium: kho ng 6%).

ả

III. ANTICHOLINERGICS TRONG PHÒNG NG A Ừ HEN

LAMA Long Acting Muscarinic Antagonist

• LAMA có b ng ch ng hi u qu tr c tiên ằ ệ

ả ướ ứ trong ĐT BN COPD có tăng ph n ng ả ứ ng d n khí và có hen đ ng th i. đ ờ ườ ẫ ồ

• S d ng trong đi u tr COPD > 10 năm. ử ụ ề ị

Lý do s d ng LAMA trong phòng ng a hen ử ụ ừ

ấ ể

ề hen t

t ả ố ở • LABA có hi n t ệ ượ ố

ng “l n thu c” ệ ở

ả ứ ệ ả ả ả

• FDA khuy n cáo: • Nhi u NC cho th y LABA/ICS giúp ki m soát kho ng 70 % BN mà thôi. ờ (tachyphylaxis) – tr nên kém hi u qu , m t ấ kh năng b o v PQ và làm gi m đáp ng v i SABA. ớ ế

ả

ố ợ

có ph i h p v i ICS. i pháp thay th khác. – Không dùng LABA kéo dài, ngay c khi ớ ế – C n gi ầ ả

Lý do s d ng LAMA trong phòng ng a hen ử ụ ừ

• GPQ Anticholinergic đã s d ng t ừ ử ụ

ắ ơ ở ệ ả

ệ ạ ổ ỉ ị

ể ả ị ừ

ề ặ ợ ớ

lâu trong c t c n hen (SAMA: ipratropium). • SAMA tr nên kém hi u qu trong giai đo n b nh n đ nh – không ch đ nh phòng phòng ng a hen k c khi có k t ế h p v i LABA hay SABA dùng đ u đ n. • Vai trò c a LAMA trong phòng ng a hen ủ ừ ở

ng i l n, tr l n. ườ ớ ẻ ớ

ươ

ẫ

• LAMAs (tiotropium) c ch c nh tranh v i ớ ứ ế ạ i th th muscarinic M3 t ạ ng l c c b n ơ ả t cho t là hen ườ ị ừ ặ

acetylcholine ở ụ ể c tr n PQ, làm gi m tr ả ơ ơ ự ng d n khí – góp ph n t c a đ ầ ố ủ đi u tr phòng ng a hen, đ c bi ệ ề n ng.ặ

TIOTROPIUM

• Ch ng c LS hi n nay: Tiotropium hi u qu ả

ớ

ệ

ứ

ớ

ộ ậ ệ

ắ

c đó

ệ

ể

ậ

ả

ướ

ầ

ơ ị

ị ứ

ệ trên hen không ki m soát đ c l p v i: ớ ể – Gi i, tu i, BMI, th i gian m c b nh hen. ờ ổ – Hít khói thu c láố – Ki m soát hen & đ t c p ph i nh p vi n tr ợ ấ – Nhu c u dùng OSC – Eosi/máu, IgE/ máu, CĐ LS c đ a d ng – Đáp ng v i test GPQ, FEV1 sau test

ứ

ớ

i đa có th đ t đ c sau 4-8  L i ích t ợ ố ể ạ ượ

tu n.ầ Kerstjens. AJRCCM 2013; 187:A4217

Đi u tr ph i h p Tiotropium ố ợ

ề

ị

Thêm Tiotropium hi u qu t ươ

ớ ả ươ ả

ề ng đ ệ ệ

ổ

Tiotropium h n Salmeterol trong c i thi n ệ

ả c GPQ. ng ệ v i thêm Salmeterol, và c 2 hi u qu h n ả ơ tăng li u ICS g p 2 trong c i thi n ch c ứ ả ấ năng ph i và ki m soát hen. ể ơ PEF bu i chi u và FEV1 tr ề ướ

d đoán đáp ng: FEV

ế ố ự

ứ

ớ

1 th pấ Y u t Có đáp ng v i GPQ? ứ Peters, JACI 2013

ổ Peters et al. N Engl J Med 2010;363:1715-26

Ý nghĩa trên th c hành lâm sàng

ự

• ẹ ể

BN hen nh - TB không ki m soát: Ở Tiotropium + ICS hi u qu và an toàn. Hi u qu c a Tio t ng t ệ ươ nh ư ả ự ệ

Ph i h p LAMA có th là l a ch n đ

ả ủ salmeterol. ố ợ ế ể ế c ượ ự ọ ng l n ờ ệ ượ

Halpin DMG. Tiotropium in asthma: what is the evidence and how does it fit in? World Allergy Organization Journal (2016) 9:29

khuy n cáo khi tính đ n hi n t thu c c a LABA. ủ ố

Ý nghĩa trên th c hành lâm sàng

ự

•

ớ ph i h p ố ợ

ệ

ả ấ ơ ổ ị

nhóm BN hen không ki m soát v i ICS ể Ở (li u TB hay cao) + LABA: ề tiotropium c i thi n có ý nghĩa CN ph i ả và gi m t n su t c n hen k ch ầ phát. ệ ể ả

i cho nh ng BN này. ộ t ả ố ữ ự

Hi u qu không ph thu c vào ki u hình hen ụ Ý nghĩa chi phí / hi u qu t ệ Là l a ch n r t có l ợ ọ ấ Halpin DMG. Tiotropium in asthma: what is the evidence and how does it fit in? World Allergy Organization Journal (2016) 9:29

ể

ị

ỉ

Ki u hình nào nên ch đ nh Tiotropium?

ố ị ắ

i l n) Nên u tiên cho: ư •Có ti n s đ t c p ử ợ ấ ề •FeNO th pấ •T c ngh n n ng, c đ nh ặ ẽ •Kèm khí ph th ng ế ủ •H i ch ng ch ng l p (ACOS) (ng ấ ồ ứ ộ ườ ớ

IV. TIOTROPIUM BROMIDE TRONG PHÒNG NG A Ừ HEN TR EMẺ

Stepwise management - pharmacotherapy

Diagnosis

Symptom control & risk factors (including lung function)

Inhaler technique & adherence

Patient preference

Symptoms

Exacerbations

Side-effects

Asthma medications

Patient satisfaction

Non-pharmacological strategies

Lung function

Treat modifiable risk factors

STEP 4, 5

STEP 5

STEP 4

STEP 3

STEP 1

STEP 2

PREFERRED CONTROLLER CHOICE

Med/high ICS/LABA

Refer for add-on treatment e.g. anti-IgE

Low dose ICS

*Tiotropium by soft-mist inhaler is indicated as add-on treatment for adults (≥18 yrs) with a history of exacerbations

Low dose ICS/LABA*

Consider low dose ICS

Leukotriene receptor antagonists (LTRA) Low dose theophylline*

Med/high dose ICS Low dose ICS+LTRA (or + theoph*)

Other controller options

Add tiotropium# High dose ICS + LTRA (or + theoph*)

Add tiotropium# Add low dose OCS

As-needed short-acting beta2-agonist (SABA)

RELIEVER

As-needed SABA or low dose ICS/formoterol**

GINA 2017

Ch

ng trình phát tri n

ể

ươ các NC v ề Hen tr em

c a ủ Tiotropium

ẻ UniTinA-asthma

Phase II safety / df 12–17 y, Add-on to at least ICS

Phase II safety / df 6–11 y, Add-on to at least ICS

Phase II/III safety / df 1–5 y

Phase III in 12–17 y, Add-on to at least ICS

Phase III in 12–17 y, Add on to ICS + ≥1 controller

ABSTRACT presented

Phase III in 6–11 y, Add-on to at least ICS

Nhóm tu i ổ (năm): 1-5 6-11 12-17 18+

Phase III in 6–11 y, Add-on to ICS/LABA

bid, twice daily; df, dose finding; ICS, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β2- agonist; PoC, proof of concept; qd, once daily *In the full clinical development programme

Ý nghĩa trên th c hành lâm sàng ự

ệ

ả

• Tiotropium hi u qu và an toàn, ngay c

ả ở ẻ ị

Ở

ế ợ

ớ

tr v thành niên:  BN hen nh - TB: khi k t h p v i ICS ẹ BN hen n ng: khi ph i h p v i ICS li u cao + LABA.

ặ ố ợ

ề

ớ

Halpin DMG. World Allergy Organization Journal (2016) 9:29

Tiotropium

tr em

ở ẻ

• FDA (09/2015) công nh n s d ng cho ậ

ử ụ (09/2015). tr ẻ t ừ 12 tu i tr lên ổ ở

ậ

ử ụ ề ự

ệ ả

ơ ồ

ứ ể

• FDA (16/02/2017): công nh n s d ng cho tr ẻ 6 – 11 tu i ổ d a trên NC v tính hi u qu và an toàn Phase II & Phase III UniTinA-asthma®, bao g m h n 150 đi m nghiên c u, trên 6000 BN, trong đó có 804 tr (6-11 tu i). ẻ ổ

Tiotropium

tr em

ở ẻ

Tiotropium dung n p t ạ ố ệ

ố ợ

ả

v i ICS / ICS+LABA / ICS+LTRA

t và là ĐT ph i h p hi u qu ớ

ở ẻ

ặ

tr hen trung bình – n ng • 12 – 18 tu i (FDA: 09/2015) ổ • 6 – 11 tu i (FDA: 02/2017) ổ • (1 – 5 tu i) (?)

ổ

Vogelberg C, Engel M, Moroni-Zentgraf P. Respir Med (2014):108;1268-1276. Vogelberg C et al. Respiratory Research (2015) 16:20. DOI 10.1186/s12931-015-0175-9 Rodrigo GJ, Castro-Rodríguez JA. Annals of Allergy, Asthma and Immunology (2015);115:3;211-6