CHƯƠNG 4: SỰ CHUYỂN HOÁ SINH HỌC VÀ SỰ ĐÀO THẢI ĐỘC CHẤT
(Biotransformation and Elimination of Toxicants)
Sự CHUYểN HOÁ SINH HọC CÁC ĐộC CHấT CủA
Nhớ lại:
bản chất hóa học của độc chất có thể tạo điều kiện thuận lợi
cho sự hấp thụ và ngăn cản sự đào thải chúng ra khỏi cơ
thể.
o Các độc chất có khối lượng nhỏ và không phân cực (ưa mỡ,
dễ hấp thụ và phân bố
lipophilic) dễ đi qua màng tế bào (cid:222) toàn phần (cid:222)
khó bị đào thải dưới dạng ban đầu (cid:222)
phải
chuyển hóa thành hợp chất ưa nước (hydrophilic) để dược
đào thải.
o Các độc chất ưa nước có thể được đào thải dưới dạng hóa học
nguyên thủy của chúng
Sự CHUYểN HOÁ SINH HọC CủA
CÁC ĐộC CHấT
Sự chuyển hóa sinh học (biotransformation) là
Sự chuyển hóa (metabolism) là một tổng số các biến đổi sinh hóa xảy ra trong cơ thể đối với một phân tử. Những biến đổi sinh hóa này xảy ra trong tế bào (‘tự do’ trong tế bào chất hoặc ‘giới hạn’ trong những cơ quan nội bào nhất định).
qúa trình biến đổi các chất nội sinh và ngoại sinh (endogenous and exogenous substances) từ kỵ nước thành những phân tử ưa nước để dễ dàng được đào thải khỏi cơ thể.
Sự CHUYểN HOÁ SINH HọC CủA
CÁC ĐộC CHấT
o Sự chuyển hóa được chia ra:
o Sự đồng hóa (anabolism): ‘dựng nên’ những
o Sự dị hóa (catabolism): ‘bẻ nhỏ’ những phân tử
phân tử phức tạp (ví dụ, protein)
phức tạp (ví dụ, sự thoái biến của glucose)
Sự CHUYểN HOÁ SINH HọC CủA CÁC ĐộC CHấT
Một sự chuyển hóa sinh học điển hình sẽ tạo nên bốn thay đổi làm thuận lợi cho sự đào thải các độc chất: Sản phẩm tạo thành có bản chất hóa học khác với
Sản phẩm tạo thành thường ưa nước hơn độc chất
độc chất ban đầu
Tính ưa nước làm các sản phẩm chuyển hóa khó đi qua các màng hơn nên làm thay đổi sự phân bố của chúng trong các mô
Có sự giảm thiểu trong sự tái hấp thụ các sản phẩm chuyển hóa bởi các tế bào tạo nên các cơ quan tham gia đào thải (thận, ruột…)
ban đầu
Sự CHUYểN HOÁ SINH HọC CủA CÁC ĐộC CHấT
Tốc độ một độc chất được đào thải khỏi cơ thể phụ
Thời gian bán thải sinh học (biological halflife) T1/2
thuộc vào tốc độ chuyển hóa sinh học và tốc độ của sự loại độc chất đó khỏi cơ thể
rất hữu ích khi thiết lập khoảng thời gian ‘an toàn’ khi tiếp xúc với một độc chất
CÁC PHảN ứNG CHUYểN HOÁ SINH HọC
ộ ấ ầ ớ
ể ề
ủ ư ể
ả ứ ọ
ả ứ
ữ ệ ị ế ổ
ạ
Ph n l n các đ c ch t đi vào trong các mô c a c ơ th đ u mang tính a m . ỡ Các ph n ng chuy n hóa sinh h c pha I và pha II là nh ng ph n ng ch u trách nhi m cho s bi n đ i ự đ c ch t tr thành d ng ở ấ ộ c đào th i ra ngoài d đ ả ễ ượ c th . ơ ể
CÁC PHảN ứNG PHA I
Phản ứng pha I ‘làm lộ ra’ hoặc ‘đưa thêm vào’ một nhóm chức phân cực và vì vậy làm tăng tính ưa nước của sản phẩm so với chất mẹ
Phản ứng pha I thường là
các phản ứng: Oxy hóa Khử hóa Thủy phân
CÁC PHảN ứNG PHA II
Phản ứng pha II là các
phản ứng kết hợp, trong đó sản phẩm của phản ứng pha I sử dụng các nhóm chức phân cực ‘mới có’ để phản ứng kết hợp với một phân tử có tính ưa nước rất cao do cơ thể cung cấp để tạo thành một sản phẩm có tính ưa nước hơn sản phẩm của phản ứng pha I
ĐịA ĐIểM CủA CÁC PHảN ứNG CHUYểN HOÁ SINH HọC
i h n trong vi c ả ớ ạ ệ
Ph n l n các mô trong c th có kh năng gi th c hi n các ph n ng chuy n hóa sinh h c. ọ ầ ớ ệ ự ơ ể ể ả ứ
ơ ng ru t có l ộ ẩ ườ ẽ ạ
ể
cũng có Cao: gan (h n 400 lo i vi khu n đ kh năng chuy n hóa sinh h c các xenobiotic không kém gì ọ ả gan)
Trung bình: ru t, th n và ph i ổ ộ ậ
Th p: da, tinh hoàn và nhau ấ
CÁC YếU Tố ảNH HƯởNG ĐếN Sự CHUYểN HOÁ SINH HọC
Hiệu quả của sự chuyển hóa sinh học chuyển hóa các
• Tuổi tác: thai nhi, trẻ sơ sinh và người già có một khả năng giới hạn trong việc thực hiện sự chuyển hóa sinh học các xenobiotic. Nguyên nhân là do sự chưa đầy đủ của một số enzym chịu trách nhiệm xúc tác cho các phản ứng pha I và pha II
độc chất phụ thuộc vào mội số các yêu tố: Tuổi tác; Giới tính; Tình trạng dinh dưỡng; Tình trạng sức khỏe; Thời gian trong ngày.
CÁC YếU Tố ảNH HƯởNG ĐếN Sự CHUYểN HOÁ SINH HọC
Khả năng của sự chuyển hóa sinh học phát triển và đạt đỉnh ở tuổi thanh niên và trung niên. Khi ở tuổi từ 65 trở đi khả năng này bị giảm sút do sự thiếu vắng đi của một số enzym.
Sự khác biệt về giới tính cũng có khả năng ảnh hưởng đến sự chuyển hóa sinh học và có lẽ có sự liên quan tới nồng độ các enzym, mức độ các hoocmon và các protein gắn kết
CÁC YếU Tố ảNH HƯởNG ĐếN Sự CHUYểN HOÁ SINH HọC
Các nghiên cứu trên động vật cho thấy nhịp thời gian ngày – đêm có ảnh hưởng tới tốc độ chuyển hóa các xenobiotic. Và điều này cũng được mong đợi là sẽ thể hiện ở người.
Tình trạng dinh dưỡng và tình trạng bệnh tật
cũng có thể dẫn tới làm suy yếu khả năng chuyển hóa sinh học các độc chất trong cơ thể. Đặc biệt sự suy yếu của gan sẽ gây ảnh hưởng lớn tới khả năng chuyển hóa sinh học vì đây là vị trí then chốt.
LƯU Ý
Có khi sự chuyển hóa sinh học tạo nên những sản phẩm
chuyển hóa trung gian hay cuối cùng mang tính độc không có trong chất mẹ nguyên thủy
Chất mẹ nguyên thủy có thể là một chất nội sinh hay là
một chất ngoại sinh (xenobiotic). Khi xenobiotic có tính độc thì mới gọi là độc chất. Nếu không có tính độc thì gọi là xenobiotic.
Thuật ngữ sinh hoạt hoá (bioactivation) là để chỉ một loạt các phản ứng hóa học liên tiếp tạo ra các sản phẩm trung gian hay cuối cùng có tính phản ứng cao hơn chất mẹ ban đầu
Thuật ngữ gây độc hóa (toxication) là để chỉ một loạt các
phản ứng hóa học liên tiếp tạo ra các sản phẩm trung gian hay cuối cùng có tính độc mạnh hơn chất mẹ ban đầu
Sự ĐÀO THảI CÁC ĐộC CHấT
Độc chất và các chất chuyển hóa được đào thải qua nước tiểu, phân, không khí thở ra từ phổi, mồ hôi, nước miếng, da, lông tóc, móng tay chân, dịch não tủy và sữa
Sự đào thải đường tiểu Mỗi qủa thận người lớn nặng khoảng 150 gam, chứa khoảng một triệu nephron (nguyên thận, đơn vị chức năng của thận)
Mỗi nephron có ba vùng cấu trúc/chức
năng:
(1) Nang Bowman/ lọc (2) Ống thận gần (proximal tubule)/ tái
hấp thụ
(3) Ống thận xa (distal tubule)/ bài tiết
QÚA TRÌNH SảN XUấT NƯớC TIểU
(1) L c :ọ
ầ
ể
ẽ ư
ướ
ặ
ạ
ạ
ỏ
ớ
Ti u c u th n, v i m ng l i m ch má u nh dà y đ c, s đ a má u ậ đ n ti p xúc v i na ng Bowma n trong nguyê n th n ậ
ế
ế
ớ
C ch l c là d a và o á p s u t th y tĩnh
ế ọ
ủ
ự
ấ
ơ
ỏ ể ả ướ
v i ử ớ i trong ma o m ch và
ầ
ằ
ạ
nh , k c n ử ớ ớ ầ
c đi và o na ng Bowma n, cá c phâ n t ạ ồ ủ
ọ
ị
ng l n (prote in l n, h ng c u…) n m l ở i l n, l
ượ
ể
ầ
ọ
ị
ậ
ậ
ả
ng m áu qua th n là 400m l/100g/phút và th n nh n kho ng ¼ ng m áu qua tim
ậ )
Cá c phâ n t kh i l ố ượ không tr thà nh m t ph n c a d ch l c ộ ng d ch l c ti u c u th n là 125ml/phút ha y 180 ng ( ậ Ở ườ ớ l/ngà y. l ượ l ượ
QUÁ TRÌNH SảN XUấT NƯớC TIểU
(2) Tái hấp thụ: Xảy ra trong ống thận cuộn gần
Phần lớn lượng nước bị mất khi lọc tiểu cầu sẽ đi vào máu lại. Cơ chế tái hấp thụ là sự thẩm thấu bị động theo gradient nồng độ Tất cả glucose, kali và amino acid cũng được tái hấp thụ; cơ chế có thể là vận chuyển bị động hoặc chủ động
(3) Bài tiết: Xảy ra trong ống thận cuộn xa
Các phân tử bài tiết, được vận chuyển từ mao mạch vào nước tiểu, bao gồm ion kali, ion hydro và một số xenobiotic
Sự ĐÀO THảI THEO ĐƯờNG TIểU
Các độc chất hoặc các sản phẩm chuyển hóa có khối lượng
phân tử nhỏ và phân cực sẽ đi vào nước tiểu ở giai đoạn lọc
tiểu cầu thận. Sau đó, nếu không bị tái hấp thụ, sẽ được
đào thải theo nước tiểu
Các độc chất hoặc các sản phẩm chuyển hóa có khối lượng
phân tử lớn, đặc biệt là một số độc chất gắn kết với protein
và sản phẩm chuyển hóa pha II sẽ được đào thải ở giai đoạn
bài tiết vào ống thận cuộn xa
Sự ĐÀO THảI THEO ĐƯờNG PHÂN
Các xenobiotic, vào cơ thể do ăn uống, sẽ: không bị hấp thụ và đào thải theo phân (cid:222) trường hợp
bị hấp thụ và đi vào hệ thống tuần hoàn (cid:222)
này ít gây hại
thường
được phân bố lưu trữ rồi mới đào thải theo nhiều con đường khác nhau
Sự ĐÀO THảI THEO ĐƯờNG PHÂN
Các độc chất hoặc những sản phẩm chuyển hóa của
Sự bài tiết ruột: chất được vận chuyển bị động từ máu trong mao mạch vào lớp dưới niêm mạc ruột (submucosa), sau đó qua các tế bào lớp niêm mạc (mucosa) vào lumen ruột rồi đào thải theo phân
Sự bài tiết mật: các sản phẩm chuyển hóa pha I và ống mật nhỏ
chúng, khi được bài tiết theo đường phân, có thể đi vào phân theo hai đường: sự bài tiết ruột và sự bài tiết mật
túi mật để lưu trữ tạm ống mật lớn fi
một số sản phẩm chuyển hóa pha II fi (cacaliculus) fi thời. Để làm thuận lợi cho sự tiêu hóa, mật sẽ được tiết vào ruột qua một ống mật nối gan với tá tràng (dudonum) của ruột non
Nhơ lai:
San pham chuyen hoa pha II la san pham ket hơp. Vơi MW<250 thì chung thương đươc tiet vao than va san pham MW>350 thương đươc tiet vao mat
Các tế bào gan có khả năng sản xuất 500ml mật mỗi ngày. Mật được cấu tạo từ nước (97%), các muối mật (0,7%), các muối vô cơ (0,7%), các sắc tố mật (0,2%) và một lượng vết các acid béo, chất béo, cholesterol và lecithin
Mật có nhiều chức năng , ví dụ, vận chuyển các xenobiotic hoặc các dạng liên hợp của nó, nhủ tương hóa chất béo trong tá tràng…
Các muối mật cũng tham dự vào chu trình ganruột và qua đó,
90% được tái hấp thụ để quay vòng về gan
O
H
O
R
CH2
O
H
C
R'
CH O
O
H
H
+
O
P
OH
OCH2CH2N(CH3)3
CH2
_
O
Cholesterol (Steroid)
Lecithin (Phosphatid)
Sự ĐÀO THảI THEO ĐƯờNG PHổI
Phổi là nơi đào thải các xenobiotic tồn tại dưới dạng
Cơ chế sự đào thải là khuếch tán đơn giản: sự khác
khí ở nhiệt độ của cơ thể
Các yếu tố ảnh hưởng: độ tan của xenobiotic trong máu (chất có độ tan thấp dễ được đào thải hơn), tốc độ hô hấp và lưu lượng máu đến phổi
nhau giữa áp suất hơi của xenobiotic tan trong máu và trong pha khí của túi phổi. Sự chênh lệch nồng độ tạo ra một gradien nồng độ, các xenobiotic sẽ khuyếch tán từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp cho tới khi cân bằng qua màng túi phổi được thiết lập.
Sự ĐÀO THảI THEO ĐƯờNG PHổI
Etanol là một xenobiotic có khả năng đào thải theo đường hô hấp, đường phân và đường tiểu. Sau khi uống các thức uống có chứa etanol chúng nhanh chóng được hấp thu qua dạ dày và ruột sau đó etanol nhanh chóng đi vào hệ tuần hoàn và đi vào các mô não, thận, gan và phổi.
Khoảng 90% etanol trải qua sự chuyển hoá sinh học trong gan để tạo thành aldehyd và acetat. 10% còn lại không thay đổi được đào thải thông qua đường tiểu hoặc hô hấp.
Sự ĐÀO THảI THEO ĐƯờNG KHÁC
o Nước miếng: Ba cặp tuyến nước bọt sản xuất khoảng 1,5 lít nước
miếng mỗi ngày. Xenobiotic, khi được khuếch tán bị động vào nước miếng, có thể được nhổ ra. Nếu bị nuốt xuống bụng, chúng sẽ bị hấp thụ vào niêm mạc của hệ thống dạ dàyruột
o
Mồ hôi: trên 1cm2da có khoảng 80 tuyến mồ hôi Khoảng 100ml nước cơ thể bị mất dưới dạng mồ hôi. Lượng này có thể đến 1 lít nếu làm việc nặng trong thời tiết nóng. Cơ chế xenobiotic vào mồ hôi là khuếch tán bị động. Mồ hôi là một trong nhiều con đường đào thải kim loại bao gồm, cadmi, đồng, sắt, chì, nickel và kẽm.trong điều kiện làm công việc nặng thì sự đào thải theo con đường mồ hôi là rất đáng kể
Nhớ lại: tổng lượng nước cơ thể mất trong một ngày là 2,4 lít. Trong
đó, nước tiểu (1400ml), thở ra (350ml), qua da (350ml), qua ruột (200ml) và mồ hôi (100ml)
Sự ĐÀO THảI THEO ĐƯờNG KHÁC Sữa: Sự đào thải theo đường này chịu ảnh hưởng của tính chất của xenobiotic , lưu lượng máu đến ngực và lượng sua sản xuất Móng tay chân: Xenobiotic (ví dụ, arsen) được nhập vào gian bào
sừng và được đào thải
Lông tóc: Xenobiotic (chẳng hạn arsen, cadmi và chì) được nhập
vào lông tóc và được đào thải
Da: Thông qua sự thay da Dịch não tủy (cerebrospinal fluid, CSF): Độc chất đi vào hệ thần kinh trung ương (central nervous system, CNS, gồm não và tủy sống) có thể được đào thải theo CSF. Chúng sẽ theo CSF vào các mô bao quanh CNS theo cơ chế vận chuyển bị động hoặc chủ động và vào tĩnh mạch
Nhớ lại: Khoảng 150 ml CSF có mặt trong não thất và trong các mô. Khoảng 350ml được sản xuất mỗi ngày. Tốc độ luân chuyển của CSF khoảng 3,7 lần/ngày
