intTypePromotion=1
zunia.vn Tuyển sinh 2024 dành cho Gen-Z zunia.vn zunia.vn
ADSENSE
 » 
 » 

Bài giảng Dược lý học: Bài 2 - DS. Trần Văn Chện

Chia sẻ: _ _ | Ngày: | Loại File: PDF | Số trang:51

Thêm vào BST
Báo xấu
33
lượt xem 10
download
 
  Download Vui lòng tải xuống để xem tài liệu đầy đủ

Bài giảng Dược lý học: Bài 2 Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc được biên soạn với mục tiêu nhằm giúp sinh viên trình bày được các đường đưa thuốc vào cơ thể và sự hấp thu thuốc; trình bày được ý nghĩa của sự liên kết thuốc với protein huyết tương; trình bày được ảnh hưởng của chuyển hóa thuốc với tác dụng sinh học và độc tính của thuốc; trình bày được các đường thải trừ thuốc; y nghĩa của các thông số dược động học.

Chủ đề:

Bình luận(0) Đăng nhập để gửi bình luận!

Lưu

Nội dung Text: Bài giảng Dược lý học: Bài 2 - DS. Trần Văn Chện

  1. 9/12/2020 BÀI 2. CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN TÀI LIỆU THAM KHẢO TÁC DỤNG CỦA THUỐC 1. DƯỢC LÝ HỌC 1, BỘ Y TẾ, 2007 PHẦN 1. DƯỢC ĐỘNG HỌC 2. DƯỢC LỰC HỌC, THS TRẦN THỊ THU DS. Trần Văn Chện tvchenpharma@gmail.com HẰNG, TÁI BẢN LẦN THỨ 22, NXB PHƯƠNG ĐÔNG 2018 3. DƯỢC ĐỘNG HỌC LÂM SÀNG, THS TRẦN THỊ THU HẰNG, TÁI BẢN LẦN 2, NXB PHƯƠNG ĐÔNG 2014 Bài 1 1 2 MỤC TIÊU HỌC TẬP ĐẠI CƯƠNG Dược lý học (Pharmacology) là môn học nghiên cứu về sự  Trình bày được các đường đưa thuốc vào cơ thể và tác động giữa thuốc và cơ thể. sự hấp thu thuốc. THUỐC Cơ thể sống  Trình bày được ý nghĩa của sự liên kết thuốc với Dược lực học Pharmacology (Pharmacodynamics) protein huyết tương.  Trình bày được ảnh hưởng của chuyển hóa thuốc với tác dụng sinh học và độc tính của thuốc.  Trình bày được các đường thải trừ thuốc. Dược động học  Ý nghĩa của các thông số dược động học. (Pharmacokinetics)  Vận dụng làm bài tập dược động học. Thải trừ 1
  2. 9/12/2020 ĐẠI CƯƠNG QUÁ TRÌNH VẬN CHUYỂN THUỐC TRONG CƠ THỂ Dược lý học (chuyên sâu): Pharmacology Dược lý thời khắc Dược lý di truyền Dược lý cảnh giác (Choronopharmacology) (Pharmacogenetics) (Pharmacovigilance) NC ảnh hưởng của NC tác động của NC về những phản ứng nhịp sinh học cơ thuốc trên những không mong muốn của thể  chọn thời bệnh lý mang tính thuốc xảy ra trong quá điểm và liều lượng di truyền trình sử dụng thuốc với dùng thuốc liều thường dùng – ADR) 6 Bài 1 1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học 1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học Làm thế nào để một thuốc có thể qua được màng ? Ngoài màng  Thuốc phải tiếp cận được với màng  Thuốc phải tan/ nước. protetin  Thuốc phải qua được lớp phospholipid kép  Thuốc phải tan/ lipid. Trong màng Thuốc có hệ số phân bố lipid/ Kênh protein nước thích hợp, Lipid kép thuốc có đặc Thân nước tính này sẽ tự Thân dầu thấm qua màng  Khuếch tán Đặc tính màng sinh học – cấu trúc màng: thụ động Màng chia 3 lớp: 2 lớp ngoài (protein, enzym), lớp giữa (phân tử phospholipid). 8 2
  3. 9/12/2020 1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học 1. Vận chuyển thuốc qua màng sinh học • Nếu không có đặc tính trên thuốc cần có hệ vận chuyển đặc biệt thông qua các protein trên màng. Các phương thức vận chuyển thuốc qua màng: • Thuốc tan/ nước, kích thước < đường kính kênh: Khuếch tán qua lỗ lọc (qua kênh). • Các thuốc còn lại muốn qua cần gắn vào protein vận chuyển (chất mang): Vận chuyển nhờ chất mang. 9 10 1.1. Khuếch tán thụ động Vận chuyển các chất qua màng sinh học • Cơ chế vận chuyển chính. • Đặc điểm: Vận chuyển thụ động Khuếch tán đơn thần  Theo gradient (bậc thang) nồng độ.  Không cần năng lượng.  Dễ thấm qua màng:  Không đặc hiệu.  Phân tử càng nhỏ, tan trong lipid  Không bão hòa.  Các phân tử nhỏ không mang điện tích.  Không cạnh tranh. • Điều kiện tiên quyết với dược (H2O, khí, CO2, N2, ethanol, ure,…) chất:  Không cho qua màng:  Hệ số cân bằng lipid/ nước phù hợp: ở dạng hòa tan,  Các ion tích điện Khuếch tán Khuếch tán nhờ tan/ lipid. đơn thần protein vận chuyển (H+, Na+, K+, Cl-, Ca2+, …).  Ở dạng tự do không liên kết với protein. Vận chuyển chất từ nồng độ caonồng độ thấp, không cần năng lượng.  Dạng không ion hóa ở pH 11 môi trường  Vai trò của 3
  4. 9/12/2020 1.1. Khuếch tán thụ động 1.1. Khuếch tán thụ động Độ ion hóa: phương trình Henderson-Hasselbach Ví dụ: Acetylsalicylic acid (ASA) là một acid yếu có pKa=3,49. Hãy dự Đối với một acid yếu: đoán khả năng đi qua hấp thu tại dạ dày của thuốc này? pKa= pH + log ([HA]/[A])  pKa thấp là 1 acid mạnh. Cho biết: pH dịch vị là 1,8; pH của máu là 7,4. Đối với một base yếu: *AD phương trình Henderson-Hasselbach, ta có: pKa=pH + log ([BH]/[B])  pKa thấp là 1 base yếu. -Ở dạ dày: Trong đó: log ([ASA]/[AS-])= 3,49 – 1,8=1,69  log của 1,69 = 49. pKa: hệ số phân ly. -Ở máu: [HA]: Nồng độ thuốc dạng phân tử. log ([ASA]/[AS-])= 3,49 – 7,4=-3,91  log của -3,91 = 0,000123. [A]: nồng độ thuốc dạng ion. *Kết luận: ASA sẽ chuyển từ dạ dày sang máu và được hấp thu. [B]: nồng độ thuốc dạng phân tử. *Giải thích: ??? [BH]: nồng độ thuốc dạng ion. K là hằng số phân ly của 1 acid; pKa = - logKa Bài tập: Itraconazol là một base yếu có pKa=3,8. Hãy dự đoán khả năng đi qua hấp thu tại dạ dày của thuốc này? Cho biết: pH pKa dùng cho cả acid và base. pKa + pKb=14 dịch vị là 1,8; pH của máu là 7,4. Chất ion hóa dễ tan/ nước; chất không ion hóa/ trong mỡ và dễ hấp thu. Sự ion hóa của thuốc phụ thuộc vào pKa của thuốc và pH của môi trường 13 14 1.1. Khuếch tán thụ động 1.1. Khuếch tán thụ động Ảnh hưởng của pH đến sự ion hóa của acid salicylic, có Khuếch tán thụ động Áp dụng pKa=3. Nhận xét: Acid salicylic được hấp thu nhiều ở dạ dày, phần trên của ống tiêu hóa. Khi bị ngộ độc thuốc, muốn ngăn cản hấp thu hoặc thuốc đã bị hấp thu ra, ta có thể thay đổi pH môi trường. Aspirin Sẽ hấp thu ở môi trường dạ dày tốt, hay ở ruột non tốt ? 16 4
  5. 9/12/2020 1.1. Khuếch tán thụ động 1.1. Khuếch tán thụ động Khi một thuốc có pKa = pH của môi trường thì 50% thuốc Khuếch tán thụ động qua màng: Định luật Fick có ở dạng ion hóa (không khuếch tán được qua màng), 50% dạng không ion hóa (có thể khuếch tán được). Vì Trong đó: nồng độ phân tử/ nồng độ ion= 1  log 1 = 0. •dQ/dt: biến thiên lượng thuốc qua màng theo thời gian. Ví dụ: Phenobarbital là 1 acid yếu có pKa= 7,2; nước tiểu •D: hệ số khuếch tán. bình thường có pH=7,2. Khi nâng pH nước tiểu lên 8, độ •K: hệ số phân bố lipid/ nước của dược chất. ion hóa của thuốc là 86%. •S: diện tích bề mặt màng. Nhận xét: ??? •e: bề dày của màng. Ứng dụng: Điều trị nhiễm độc phenobarbital bằng truyền •(C1-C2): chênh lệch nồng độ giữa 2 bên màng. dung dịch Natribicarbonat 1,4%. 17 18 1.2. Vận chuyển thuốc bằng cách lọc 1.3. Vận chuyển nhờ chất mang (carrier)  Vận chuyển nhờ chất mang:  Điều kiện:  Khuếch tán thuận lợi. Thuốc tan/ nước.  Vận chuyển tích cực. Kích thước nhỏ (MW <  Đặc tính: 100).  Đặc hiệu: ví dụ Fe.  Cạnh tranh: 2 thuốc gắn vào cùng 1 cơ chất.  Khả năng qua màng phụ  Bão hòa: số lượng chất mang có hạn mà lượng thuộc: thuốc thì nhiều. Kích thước phân tử Khuếch tán thuận lợi Vận chuyển tích cực thuốc. Thuận gradient nồng Ngược gradient nồng Áp lực lọc. độ độ Mức độ và tốc độ lọc. Không cần năng lượng Cần năng lượng Kích thước, số lượng lỗ 19 Ví dụ: Vitamin B12 Ví 20 dụ: Levodopa 5
  6. 9/12/2020 1.3. Vận chuyển nhờ chất mang (carrier) 1.3. Vận chuyển nhờ chất mang (carrier) Ví dụ: Vận chuyển L- Dopa qua hàng rào máu não Ví dụ các hệ vận chuyển dược chất tại niêm mạc ruột. Chất mang Thuốc Amino acid Gabapentin, methyldopa, baclofen, L-dopa. Oligopeptid Cefadroxil, cephradin, cephalexin, cefixim, captopril. PgP efflux Cyclosporin A, digoxin, morphin, indinavir, verapamil. Acid monocarboxylic Acid salicylic, acid benzoic, pravastatin. 21 22 2. Quá trình hấp thu 2.1. Hấp thu thuốc qua đường uống Hấp thu: là sự xâm nhập của thuốc từ nơi đưa thuốc vào Các vị trí thuốc có thể được hấp thu: vòng tuần hoàn chung của cơ thể. Dạ dày: Các đường đưa thuốc vào cơ thể: 2 loại đường chính là Thuốc được hấp thu theo cơ chế khuếch tán thụ động, đường tiêu hóa và ngoài đường tiêu hóa. pH=1- 3  Chỉ thuốc có bản chất acid mới được hấp thu. Đường uống. Thuốc ít được hấp thu tại dạ dày do thời gian lưu ngắn, Đường tiêm. diện tích tiếp xúc ít, tốc độ tưới máu ít. Một số đường khác. Ruột non: là nơi hấp thu thuốc chủ yếu do Diện tích tiếp xúc lớn.Mức độ tưới máu cao. Dải pH rộng từ acid – kiềm. Có nhiều chất mang. Có nhiều phương thức vận chuyển. Thời gian lưu thuốc dài. Ví dụ: hấp thu của Phenobarbital, ở dạ dày (sau 1h) 17%; ở ruột non 23 Bài 1 24 (sau 10p) 52%. 6
  7. 9/12/2020 2.1. Hấp thu thuốc qua đường uống 2.1. Hấp thu thuốc qua đường uống Quá trình hấp thu diễn ra như thế Yếu tố sinh lý: nào? Tốc độ tháo rỗng dạ dày. Chuyển hóa bước 1 Paracetamol (1500mg, Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu? PO) Sự hòa tan và giải phóng dược chất: Dạng bào chế, kỹ thuật bào chế. Đặc tính lý hóa: tính thân lipid, sự hòa tan dược chất. Yếu tố sinh lý: Nhu động ruột: thuốc, bệnh lý. Paracetamol (1500mg, PO) Tương tác với thức ăn: + Metoclopramide (10mg, Ảnh hưởng của thức ăntăng lưu lượng máu láchchuyển hóa IV) qua gan lần đầu. Ảnh hưởng của thức ăngiảm tốc độ tháo rỗng dạ dày. Paracetamol (1500mg, Ảnh hưởng của thức ănTăng tiết mật. PO) + Propanthelin (30mg, IV) -Propanthelin làm chậm tốc độ tháo rỗng dạ dày do đó làm chậm hấp thu -Dạng bào chế: dạng dung dịch dễ hấp thu hơn dạng dầu, dạng viên rắn,…. -Ảnh hưởng thức ăn: Sữa chứa canxi+Tetratạo phức. Tetra, Peni V bị giảm hoặc paracetamol (giảm Cmax, kéo dài Tmax) so với dùng paracetamol đơn độc. chậm hấp thu khi uống cùng bữa ăn thời điểm dùng thuốc ?. -Metoclopramid thúc đẩy tháo rỗng dạ dày, làm tăng tốc độ hấp thu Paracetamol. 25 Chuyển hóa lần đầu: Vi khuẩn chí/ CYP3A4 26 ruột/ PgP/ gangiảm SKD. 2.1. Hấp thu thuốc qua đường uống 2.2. Hấp thu thuốc qua đường tiêm Ưu điểm: Ưu điểm: An toàn và thuận tiện nhất. Tác dụng nhanh; liều nhỏ. Kinh tế nhất. Sinh khả dụng cao, không bị Nhược điểm: Chậm chuyển hóa bước 1 qua gan. Hấp thu khó dự đoán, Dùng được cho thuốc có mùi không hoàn toàn. khó chịu, không tan/ lipid, dễ bị Phụ thuộc vào tuân thủ phân hủy khi dùng đường uống. của bệnh nhân. Dùng cho bệnh nhân nôn mửa, Nguy cơ tương tác thuốc – hôn mê. thuốc, thuốc – thức ăn. Nhược điểm: Một số dược chất bị phá Đòi hỏi điền kiện vô khuẩn. hủy ở đường tiêu hóa. Người có chuyên môn. Hiệu ứng qua gan lần đầu. Xâm nhập, không an toàn. Dược chất có mùi vị khó Đắt tiền. chịu, kích ứng. Gây đau. Bệnh nhân hôn mê, khó nuốt. 27 28 7
  8. 9/12/2020 Tiêm – tiêm truyền tĩnh mạch Tiêm bắp (phổ biến) - tiêm dưới da Đặc điểm: Tiêm bắp (IM): Intradermal injection (ID) : tiêm trong da Subcutaneous injection (SC) : tiêm dưới da Không có sự hấp thunhanh chóng, toàn vẹn. Có thể tiêm thuốc thể tích Intramuscular injection (IM) : tiêm trong cơ Intravenous injection (IV) : tiêm đường tĩnh Dùng khi khẩn cấp. trung bình, thuốc dạng dầu, mạch Liều chính xác, kiểm soát được. 1 số chất kích ứng có thể Bất lợi: gây đau hoặc tụ máu. Quá liều. Không tiêm bắp (IM) Huyết khối. những chất gây hoại tử Nhiễm khuẩn, HIV. (Oubain, Calci clorid). Điều kiện tiêm tĩnh mạch: Tiêm dưới da (TD): Thuốc phải đẳng trương, đồng tan với máukhông tiêm Tiêm dưới da hấp thu chậm hỗn dịch, dung dịch dầu (nguy cơ tắc mạch), không tiêm dd hơn và đau hơn tiêm bắp, liều ưu trương; chất gây hoại tử, gây tan máu. nhỏ. Tiêm chậm. Thường dùng khi cần các thuốc kéo dài tác dụng: insulin, morphin. 29 Thường dùng với các thuốc 30 ít tan/ nước. Một số đường hấp thu khác: đặt dưới Một số đường hấp thu khác: đặt trực lưỡi Tác dụng: tại chổ/ toàn thân. tràng Ưu điểm: 50% thuốc hấp thu trực tiếp vào hệ thống tuần Ưu điểm: hoàn chungkhông bị chuyển hóa bước 1 ở gan. Không bị Niêm mạc mỏng, tưới máu nhiều, pH ≈ 6thuốc khuếch phá hủy bởi enzym/ đường tiêu hóa và pH dạ dày. Thích hợp tán trực tiếp vào hệ mao mạch vào hệ tuần hoàn cho BN bị nôn, bất tỉnh. chunghấp thu nhanh, tránh phá hủy/ đường tiêu hóa, không bị chuyển hóa bước 1 ở gan. Nhược điểm: Hấp thu không hoàn toàn. Áp dụng: Có thể gây kích ứng niêm Dạng bào chế: viêm ngậm, nhai, mạc hậu môn. xịt. Sử dụng bất tiện. Dược chất: cần phát huy tác dụng nhanh; bị phân hủy nhiều bởi hiệu ứng qua gan lần đầu; bị dịch vị phá hủy; liều sử dụng thấp. Ví dụ: D/c Nitrat, Nifedipin, Oestradiol 31 32 8
  9. 9/12/2020 HẤP THU QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP Hấp thu – Diện tích dưới đường cong Diện tích phế nang:100m2. AUC (Area Under the Curve): là diện tích nằm dưới đường KT TB biểu mô phế nang mỏng: 0,1 – 0,5μm (tương cong của đồ thị biểu diễn sự biến thiên nồng độ thuốc trong đương ruột 40μm). huyết tương theo thời gian. Lưu lượng máu: 5L/ phút (= cung lượng tim). Cho biết lượng thuốc được hấp thu vào cơ thể sau những Tránh tiếp xúc với dịch tiêu hóa + chuyển hóa qua gan khoảng thời gian nhất định. lần đâu. Ưu điểm: Dể định liều. Tác dụng nhanh. Tác dụng tại chỗ, nguy cơ/ lợi ích. Nhược điểm: Tuân thủ điều trị của BN. BN có bệnh phổi. 33 34 Hấp thu + chuyển hóa  Sinh khả dụng (F) Hấp thu + chuyển hóa  Sinh khả dụng Sinh khả dụng (Bioavailability-Fraction of the dose [F]): (F) SKD đo lường mức độ xâm nhập của hoạt chất hấp thu Đường uống: . Tiêm tĩnh mạch: F=1 từ dạng bào chế và tốc độ hấp thu của hoạt chất vào F= Đường uống: F
  10. 9/12/2020 SKD tuyệt đối – SKD tương đối Ý nghĩa SKD tuyệt đối – SKD tương đối SKD tuyệt đối SKD tương đối SKD tuyệt đối SKD tương đối Là tỷ lệ giữa SKD của đường Là tỷ lệ giữa 2 giá trị SKD Cho biết khả năng vào máu Cho biết khả năng thay thế uống so với SKD đường IV của 2 dạng bào chế khác của của 1 chế phẩm khi dùng nhau trong điều trị (tương của cùng 1 thuốc cùng 1 thuốc theo đường ngoài đường tĩnh mạch. đương sinh học) uống - Lựa chọn chế phẩm: vd - Khi các thông số đặc trưng F=AUC thuốc thử/ AUC ampicilin SKD 30-50%, AUC, Cmax, Tmax của thuốc đối chiếu. amoxicilin SKD 60-90%. thuốc thử và thuốc đối - Lựa chọn đường dùng: chứng (biệt dược của nhà SKD>80%thuốc hấp thu phát minh) nằm trong phạm tương tự đường IVchỉ vi cho phép 80-125%. ( ). . . ( ) tiêm IV khi không uống - Khi đăng ký thuốc generic F= : = được. Vd Ks nhóm quinolon để xin cấp phép lưu hành, ( ) ( ) . ( ) có SKD>80%. tương đương sinh học là phép thử bắt buộc. 37 38 Các yếu tố ảnh hưởng đến SKD dùng đường Sinh khả dụng uống 1. Chuyển hóa bước 1 tại gan. Ví dụ Morphin. 2. Tính tan lipid/ nước của thuốc. Đường dùng Sinh khả Đặc điểm 3. Sự không ổn định về mặt hóa học. Ví dụ Penicilin không dụng (%) bền/ môi trường acid dạ dày, Insulin bị phá hủy ở đường Tĩnh mạch (IV) 100 Khởi phát rất nhanh tiêu hóa. Bắp thịt (IM) 70 - 100 Lượng lớn, có thể đau 4. Dạng bào chế: ảnh hưởng đến độ tanlàm thay đổi hấp Dưới da (SC) 70 - 100 Lượng ít, có thể đau thu. Uống (PO) 5 -
  11. 9/12/2020 Tương tác thuốc trong giai đoạn hấp thu Tạo phức chelat Mg+ + Tương tác thuốc trong giai đoạn hấp Tương tác thuốc trong giai đoạn hấp thu thu Phức chelat với kim loại đa hóa trị 11
  12. 9/12/2020 Tương tác thuốc trong giai đoạn hấp Fluoroquinolon thu Thời điểm dùng các thuốc chứa chất sắt Tương tác thuốc trong giai đoạn hấp 3. Quá trình phân bố thu Sau khi hấp thu, số phận của thuốc tiếp tục diễn ra như thế nào? Feso4 và sự hấp thu của Levedopa/carbidopa Phân bố là quá trình đưa thuốc từ máu đến các mô. Phân bố thuốc vào các tổ chức, phụ thuộc:  LK thuốc – protein HT: chỉ dạng tự do mới được phân phối (khi nồng độ thuốc trong HT ở dạng tự do giảm, thuốc ở dạng LK sẽ được giải phóng ra ở dạng tự do).  Khả năng thấm của thuốc: + Đặc tính lý hóa của thuốc: tính tan/ lipid để khuếch tán vào mô. + Cấu trúc mao mạch của mô. + Ái tính đặc biệt với các tổ chức.  Tưới máu của mô: mô nào có lưu lượng máu cao sẽ nhận được nhiều thuốc. 48 12
  13. 9/12/2020 LK Thuốc – Protein huyết tương Phân bố thuốc Loại protein gắn: chủ yếu liên kết albumin. Thường thuận nghịch. Dạng liên kết không có tác dụng. Thuốc Thuốc LK Khả năng liên kết mạnh yếu tùy thuốc. dạng tự protein HT Không có tính đặc hiệu nhưng do vị trí liên kết có giới hạn do nhất định nên khi dùng đồng thời 2 thuốc có thể xảy ra cạnh tranh liên kết, đặc biệt khi 2 thuốc có sự chênh lệch lớn về ái lực đối với protein huyết tương. Mô Mô Bệnh lý/ sinh lý thay đổi. Huyết tương Mô 49 LK Thuốc – Protein huyết tương LK Thuốc – Protein huyết tương Liên kết mạnh (>75%) Liên kết TB Liên kết yếu Acid yếu Base yếu Cả 3 loại protein HT Dicoumarol (99) Penicilin G (52), Ampicilin (13) Albumin α1-glycoprotein Albumin Warfarin (99) Phenobarbital Digoxin (29) acid α1-glycoprotein acid Phenylbutazon (99) (50) Paracetamol (4) Lipoprotein Rifampicin (89) Cloramphenicol Gentamicin (10) Acid clofibric Disopyramid Desipramin Dexamethason (77) Aspirin (61) Tetracyclin (24) Acid salicylic Erythromycin Imipramin Furosemid (88) Quinidin (75) Cephalexin (9) Acid valproic Bupivacain Propranolol Erythromycin (93) Sulfadiazin INH (0) Phenylbutazon Verapamil Quinidin Clofibrat (97) (45),… Allopurinol (0). Warfarin Rifampicin Acid salicylic (81),…. Diazepam Ticlodipin Thuốc liên kết mạnh với Thuốc liên kết yếu với protein huyết Ibuprofen protein huyết tươngVd tươngVd lớn, thải trừ nhanh. Furosemid nhỏ, thải trừ chậm, thời gian tồn lưu lâu. 51 52 13
  14. 9/12/2020 Tương tác trong giai đoạn Phân bố thuốc LK Thuốc – Protein huyết tương A/h của LK protein đến đặc tính DĐH của 2 glycosid trợ tim LK Vd T1/2 (h) Thải trừ protein (%) Digoxin 25 9,14 42 Lọc qua cầu thận Digitoxin 97 0,51 166 Chuyển hóa ở gan, thải qua mật 54 LK Thuốc – Protein huyết tương LK Thuốc – Protein huyết tương Điều trị Trong điều trị - tác dụng dược lý Tương tác thuốc: Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương Điều kiện: (>90%).  Thuốc gắn mạnh với protein huyết tương (>90%).  Có ái lực cao: các acid yếu LK với albumin. Kháng vitamin K Acenocoumarol 98  Vd béthuốc chủ yếu ở huyết tương, ít ở mô. Dicoumarol 98  Có khoảng điều trị hẹp. Phenindione 90  Kháng vitamin K; chống động kinh; sufamid hạ đường huyết. warfarin 97 Sulfamid hạ Chlorpropramid 92 Phối hợp Tolbutamid (95%) với Phenylbutazon (99%)? đường huyết Glibenclamid 97 Glyclazid 98 Tolbutamid 95 khác Digitoxin 98 Phenytoin 95 55 56 14
  15. 9/12/2020 Phân bố thuốc vào các tổ chức Phân bố thuốc qua hàng rào máu não  Đặc điểm của hàng rào máu não: TB nội mô gắn khít với  Tỉ lệ thuốc trong mô mỡ: 1 số thuốc có hệ số lipid/ nước cao nhau; Vi mạch não, TB máu, TB thần kinh dày đặc. (vd Thiopental), hệ số này = 10thuốc tích lũy lượng lớn/ mô  Thấm thuốc qua hàng rào máu não: mỡgiải thích cho tác dụng mê nhanh, ngắn khi dùng 1 liều,  Khuếch tán thụ động: tác dụng kéo dài khi dùng lặp lại.  Các chất thân lipid dễn thấm (thiopental).  Ái tính đặc biệt với tổ chức:  Gentamicin/Penicilin phân cực khó thấm.  Nơi đó sinh tác dụng (tổ chức đích): NSAIDs- ổ viêm, thuốc  Tính thấm thay đổi: sinh lý (trẻ em), bệnh lý (viêm màng ngủ gắn vào TKTW, iod gắn vào tuyến giáp,… não).  Nơi đó không sinh tác dụng: độc tính.  Chất mang (hệ vận chuyển tích cực): levodopa.  Tetracyclin – Canci của xương, răng.  Bơm tống thuốc (Pgp)  Quinolon – sụn tiếp hợp.  Ý nghĩa:  Kháng sinh aminosid – vỏ thận, ốc tai – tiền đình.  Tác dụng ngoại biên hay trung ương: atropin, buscopan.  Phenothiazin/ Cloroquin: melanin của võng mạc, dađộc  Điều trị viêm màng não: các cephalosporin thế hệ 3,4. tính trên võng mạc. 57 58 Phân bố thuốc qua rau thai Thể tích phân bố (Vd)  Đặc điểm của rau thai:  Bề dày: 25μmlúc cuối: 2-6μm.  Vd (volume of distribution): là thể tích giả định của dịch cơ thể mà thuốc có trong cơ thể phân bố với nồng độ bằng nồng  Diện tích trao đổi lớn: 50 mét vuông. độ thuốc trong huyết tương.  Lưu lượng máu cao: 500 mL/ phút.  Vd=D/Cp  D: liều dùng coi như được hấp thu hoàn toàn (tiêm IV).  Hệ thống vận chuyển phong phú  Cp: nồng độ thuốc trong huyết tương. các thuốc dễ đi qua hàng rào rau thai. Thể tích trong lòng mạch (5%); Thể tích dịch nội bào (40%); Thể tích dịch kẽ (15%); Mỡ (1%).  Thuốc có KTPT lớn, gắn Proteintập trung/ huyết tương Vd 42L. 59 60 15
  16. 9/12/2020 4. Quá trình chuyển hóa Ý nghĩa của chuyển hóa thuốc Gan là nơi chuyển hóa chính. Mục đích:  Tăng thân nướcđào thải qua thận.  Phần lớn các thuốc bị giảm hoặc mất độc tính, giảm hoặc  Tăng KLPTđào thải qua mật mất tác dụng: aspirinacid salicylic; morphinmorphin- 3-glucuronic (không tác dụng) và morphin-6-glucuronic (có tác dụng giảm hơn morphin).  Một số thuốc qua chuyển hóa vẫn có tác dụng: diazepamoxazepam.  Một số thuốc chỉ sau khi chuyển hóa mới có tác dụng: levodopadopamin (điều trị parkinson), cortisonhydrocortison.  Một số chất sau khi chuyển hóa lại tăng độc tính: CCl4 gây hoại tử TB gan là do trong cơ thể tạo thành CCl3*; Paracetamol. 61 62 Chuyển hóa thuốc Các phản ứng chuyển hóa thuốc Kết quả của chuyển hóa giai đoạn I  Oxy hóa (Cyt P450) Đa số mất tác dụng và độc tính Thuốc  Khử  Thủy phân Pha 1 Liên hợp với: • Glycin • Acid glucuronic • Acetyl • Acid acetic • Methyl • Acid sulfuric • Glutathion Tạo ra các SP chuyển hóa mới Pha 2 Tạo ra các chất có tính phân cực mạnh hơn, dễ đào thải hơn Acid para aminobenzoic Diethylamino ethnol ĐÀO THẢI 63 16
  17. 9/12/2020 Chuyển hóa thuốc Chuyển hóa thuốc Kết quả của chuyển hóa giai đoạn I Kết quả của chuyển hóa giai đoạn I Vẫn giữ nguyên tác dụng Bắt đầu có tác dụng Desipramin Chống trầm cảm Dopamin Trị bệnh Parkinson Chuyển hóa thuốc CẢM ỨNG ENZYM GAN Kết quả của chuyển hóa giai đoạn I  Một số thuốc có thể tăng tổng hợp nhiều loại enzym gan Tạo ra chất có độc tính CYPHậu quả: tăng chuyển hóa thuốc dùng cùnggiảm nồng độ thuốc/ huyết tươnggiảm và mất tác dụng thuốc dùng cùng.  Một số thuốc gây cảm ứng enzym điển hình: Phenytoin, Phenobarbital, Phenylbutazol, Rifampicin, Carbamazepin, Griseofulvin.  Quen thuốc – tự cảm ứng: phenobarbital. (Quen thuốc: sự đáp ứng với thuốc yếu hơn hẳn so với người bình thường dùng cùng liều. Liều điều trị trở thành không tác dụng, đòi hỏi ngày phải tăng liều hơn. Quen thuốc gồm quen thuốc nhanh và quen thuốc chậm. Tránh hiện tượng này thường dùng thuốc ngắt quãng hoặc luân phiên thay đổi các nhóm thuốc). NAPQI 68 17
  18. 9/12/2020 Chuyển hóa thuốc ỨC CHẾ ENZYM GAN  Một số thuốc có thể ức chế hoạt tính của 1 hoặc nhiều loại Cảm ứng emzym enzym gan CYP (dạng ức chế phổ biến là cạnh tranh trên cùng 1 loại enzym)Hậu quả: giảm chuyển hóa thuốc dùng Chất gây Chất bị tăng chuyển hóa cùngtăng nồng độ thuốc/ huyết tươngtăng tác dụng và cảm ứng độc tính thuốc dùng cùng. enzym  Ví dụ: Omeprazol + Warfarin; Cimetidin + Theophyllin  Một số thuốc gây ức chế enzym điển hình: Phenobarbital Thuốc tránh thai, Warfarin, dicoumarol,  Cimetidin corticol, griseofulvin, Rifampicin  Omeprazol Phenylbutazon Warfarin, dicoumarol, corticol  Metronidazol  Chloramphenicol Rifampicin Thuốc tránh thai  INH  Clarithromycin Griseofulvin Warfarin  Ketoconazol  Itraconazol 70 Chuyển hóa thuốc Chuyển hóa pha II Ức chế emzym  Pha này gồm phản ứng liên hợp.  Nếu chuyển hóa pha I đủ phân cựcthuốc có thể thải trừ bởi thận. Chất gây ức Chất bị giảm chuyển hóa  Tuy nhiên nhiều phản ứng pha I chưa đủ phân cực thuốc chế enzym sẽ liên hợp với acid glucuronic (dạng hay gặp nhất), acid Cimetidin Phenytoin, Warfarin, Diazepam, theophylin, sulfuric, acid acetic, amino acidthành SP phân cực hơn và được thải ra ngoài bởi thận và mật. Disulfiram Phenytoin, Warfarin, Ethanol  Trẻ đẻ non thiếu hệ liên hợp nàylưu ý đặc biệt các thuốc như chloramphenicol. Metronidazol Warfarin  Các thuốc có nhóm OH, NH2, COOH có thể vào trực tiếp pha II mà không qua pha I.  Một số thuốc chuyển hóa pha II trước rồi mới đến pha I: INH. Chloramphenicol Phenytoin, Warfarin 72 18
  19. 9/12/2020 Chuyển hóa thuốc Ứng dụng Phản ứng pha 2: liên hợp với các chất nội sinh Levodopa  Acid glucuronic.  Glycin.  Glutathion.  Acid sulfuric. Fe B6 Carbidopa  Acid acetic. Kết quả: tăng trọng lượng phân tử, ↑ tan trong nước, mất tác dụng, dễ đào thải. Ứng dụng Ứng dụng Bệnh parkinson DDC: Decarboxylase DDC 19
  20. 9/12/2020 Ứng dụng Ứng dụng – Chuyển hóa Warfarin Warfarin B6 CYP 1A1 CYP 1A2 R CYP 2C9 CYP 3A4 70%S Enzym epoxid reductase Vitamin K - Vitamin K epoxid Emzym Decarboxylase II, VII, IX, X II, VII, IX, X Bất hoạt Hoạt động Ứng dụng – Chuyển hóa Warfarin Ứng dụng – Chuyển hóa Caffeine Tăng khả năng chống đông Phenobarbital Cảm ứng Ức chế Cimetidin Phenylbutazon Enzym Enzym Disulfiram Rifampicin Warfarin Metronidazol Griseofulvin Chloramphenicol Paraxanthine Theobromide Theophylline (84%) (12%) (4%) Giảm khả năng chống đông 20
ADSENSE

CÓ THỂ BẠN MUỐN DOWNLOAD

THÔNG TIN
TRỢ GIÚP
HỖ TRỢ KHÁCH HÀNG
Theo dõi chúng tôi

Chịu trách nhiệm nội dung:

Nguyễn Công Hà - Giám đốc Công ty TNHH TÀI LIỆU TRỰC TUYẾN VI NA

LIÊN HỆ

Địa chỉ: P402, 54A Nơ Trang Long, Phường 14, Q.Bình Thạnh, TP.HCM

Hotline: 093 303 0098

Email: support@tailieu.vn

Giấy phép Mạng Xã Hội số: 670/GP-BTTTT cấp ngày 30/11/2015 Copyright © 2022-2032 TaiLieu.VN. All rights reserved.

 

Đồng bộ tài khoản
2=>2