1
THUỐC KHÁNG VIRUS
PHẦN I: ĐẠI CƯƠNG
1. Một số kiến thức cơ bản về virus
Mọi virus đều có 2 thành phần: acid nucleic và vỏ bọc bên ngoài. Acid
nucleic của virus gồm có 1 hoặc 2 chuỗi ADN hoặc ARN. Vỏ protein được gọi
là capsid, một số virus có cả vỏ lipoprotein. Lớp vỏ của virus có thể chứa các
protein kháng nguyên.
Virus phải sống ký sinh trong tến bào vật chủ, sự sao chép của chúng phụ thuộc
chủ yếu vào các quá trình tổng hợp của tế bào vật chủ.
1.1. Virus có acid nucleic là AND
- Các loại virus: Adenovirus (virus gây viêm kết mạc, viêm đường hô hấp trên),
herpesvirus (gây thủy đậu, zona, herpes môi và đường tiết niệu…), poxvirus (gây
đậu mùa), hepadnavirus (viêm gan B), papillomavirus (hột cơm).
- Sự phát triển, nhân lên: Trước tiên virus thâm nhập vào nhân tế bào vật chủ.
Sau đó ADN virus được sao mã vào ADN và ARNm của tế bào vật chủ nhờ
ARNm polymerase của tế bào vật chủ. ARNm được dịch mã theo cách thông
thường của tế bào vật chủ để thành các protein đặc hiệu của virus. Virus đậu
mùa, có thể sao chép ngay trong bào tương của tế bào vật chủ.
1.2. Virus có acid nucleic là ARN
- Các loại virus: rhabdovirus (virus gây bệnh dại), measles (rubella) virus (gây
bệnh sởi), picormavirus (virus gây bại liệt, viêm màng não, cảm lạnh), arbovirus
(sốt vàng), orthromyxovirus (cúm), paramyxovirus (sởi, quai bị), arenavirus
(viêm màng não, sốt Lassa).
- Sự phát triển nhân lên: sau khi xâm nhập vào trong tế bào vật chủ sẽ dựa vào
hoặc là các enzym trong hạt virus để tổng hợp ARNm, hoặc là ARN virus được
dùng như chính ARNm dịch mã thành các protein virus. Riêng các retrovirus có
chứa enzym enzym sao mã ngược, có thể tạo ADN và ARN virus. Sau đó, bản
sao ADN tích hợp vào gen của tế bào vật chủ và nhờ tế bào vật chủ để tổng hợp
thành các protein virus.
Thường quá trình sao chép của virus diễn ra đỉnh điểm vào thời gian trước khi
triệu chứng lâm sàng xuất hiện. Vì vậy để đạt hiệu quả điều trị tốt nên bắt đầu
điều trị sớm.
2
2. Các giai đoạn phát triển nhân lên của virus và cơ sở dùng thuốc kháng
virus.
Bảng 1: Các giai đoạn nhân lên của virus và mục tiêu tác động của thuốc
kháng virus.
Giai đoạn sao chép Các nhóm thuốc
Xâm nhập vào tế bào
- Virus bám dính vào tế bào
- Virus xâm nhập vào tế bào
Bẫy receptor hòa tan, kháng thể receptor
Tháo vỏ
Giải phóng genom của virus
Chẹn kênh ion, chất làm bền vững màng
receptor
Sao mã của genom của virus Chẹn kênh ion, chất làm bền vững màng
capsid
Dịch mã của protein virus Ức chế các enzym tham gia vào quá trình
sao mã của virus
Các protein điều hòa (sớm) Interferons
Các protein cấu trúc (muộn) Các chất ức chế protein điều hòa
Thay đổi sau dịch mã Các chất ức chế protease
Tập hợp các thành phần của viritron Interferons, các chất ức chế protein tập hợp
Thoát khỏi tế bào vật chủ Chất ức chế neuraminidase, kháng thể
chống virus
3. Phân loại các thuốc kháng virus.
3.1. Thuốc kháng virus herpes
Acyclovir, cidofovir, famciclovir, foscarnet…
3.2. Thuốc chống HIV (thuốc kháng virus sao chép ngược)
Zindovudin, didanisin, stavudin, zalcitabin, lamivudin.
3.3. Thuốc kháng virus cúm
Amantadin, rimantadin, oseltamvir, zanamivir.
3.4. Thuốc kháng virus khác
Thuốc kháng virus đậu mùa: Isatin - - Thiosemicarbazone (Methiaone), N -
methyl - isatin - - Thiosemicarbazone (Marburan).
Các cytokin: interferons
3
PHẦN II: CÁC THUỐC
1. Thuốc kháng virus herpes.
Herpes virus gồm có Herpes simplex virus (HSV) và Varicella - zoster virus
(VZV) đặc trưng bằng sự gây tổn thương lớp niêm mạc da. Herpes simplex virus
chia làm 2 typ: typ 1 (HSV-1), gây các bệnh ở miệng, mặt, da, thực quản hoặc
não; typ 2 (HVS -2) gây bệnh ở đường sinh dục, trực tràng, da, tay hoặc não.
1.1. Acyclovir. Acyclovir là 1 dẫn xuất guanosin không vòng.
Hình 1: công thức hóa học của Acyclovir
1.1.1.Dược động học
Hấp thu tốt qua đường uống. Sinh khả dụng theo đường uống là 10 - 30% và
giảm khi tăng liều. Nồng độ tối đa trong huyết tương là 0,4-0,8 mcg/ml khi dùng
liều 200mg, 1,5 - 2 mcg/ml khi dùng liều 800mg. Khi tiêm tĩnh mạch liều 5mg/kg,
cách 8 giờ 1 lần, thì nồng độ duy trì trong huyết tương là 0,7mcg/ml.
Acyclovir thấm được vào hầu hết các mô và dịch, nồng độ trong dịch não tủy
đạt tới 50% nồng độ huyết tương.
Thải trừ chủ yếu qua thận (lọc cầu thận và bài xuất ở ống thận). Thời gian bán
thải là 2,5 giờ.
1.1.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng
* Tác dụng: kháng herpes simplex virus cả typ 1 và 2 (HSV -1 và 2, kháng virus
gây bệnh thủy đậu và zona (Varicella-zoster virus: VZV).
* Cơ chế tác dụng.
* Acyclovir ức chế tổng hợp ADN virus (ức chế quá trình sao mã của virus) để
có hoạt tính, acyclovir được phosphoryl hóa.
- Phosphoryl hóa lần thứ I dothymidin kinase đặc hiệu của virus (HSV) tạo
thành dẫn xuất monophosphat.
- Phosphoryl lần thứ II và III do các enzym của tế bào vật chủ, để thành các hợp
chất di và tris-phosphat. Ái lực của HSV thymidin kinase mạnh hơn khoảng 200
lần so với enzym của vật chủ, vì vậy acyclovir được họat hóa hầu như chọn lọc
trong các tế bào nhiễm HSV.
Acyclovir triphosphat ức chế tổng hợp ADN virus theo 2 cơ chế:
- Tranh chấp với deoxyguanosin triphosphat (DGTP) nội sinh của ADN
polymerase của virus, nên ức chế ADN polymerase của virus mạnh hơn nhiều so
với tế bào của vật chủ.
- Gắn chặt vào ADN virus như chất kết thúc chuỗi AND.
Hình 3:
4
1.1.3. Tác dụng không mong muốn.
Thuốc ít có tác dụng phụ. Có thể gặp buồn nôn, tiêu chảy, nhức đầu.
Đôi khi gặp suy thận và triệu chứng thần kinh (run cơ, mê sảng), do truyền tĩnh
mạch, cần truyền chậm và bù nước.
1.1.4.Chỉ định.
- Herpes sinh dục, môi: uống 200mgx5lần/ngày.
- HSV não và nhiễm HSV ở trẻ mới sinh: tiêm tĩnh mạch 10mg/kg, cách 8
giờ/lần.
- Bệnh thủy đậu và zona: VZV kém nhạy cảm hơn HSV.
Uống 800mg x 5 lần/ngày. Trẻ em, uống 20mg/kg x 6 giờ/lần.
Tiêm tĩnh mạch 10mg/kg, cách 8 giờ/lần.
1.2. Valacyclovir
Valacyclovir là ester của acyclovir. Khi uống vào cơ thể sẽ được chuyển
nhanh thành acyclovir, đạt mức huyết tương lớn hơn từ 3 - 5 lần khi uống
acyclovir, và gần bằng với acyclovir tiêm tĩnh mạch.
Dược động học, tác dụng và cơ chế tác dụng giống với acyclovir.
Chỉ định:
- Herpes sinh dục tái nhiễm: uống 500mg x 2 lần/ngày.
- Nhiễm HZV: uống 1g, cách 8 giờ 1 lần.
1.3. Ganciclovir
Ganciclovir là chất tương tự guanin nucleosid, có công thức gần giống acyclovir
(hình 1).
1.3.1. Dược động học
Hấp thu: Sinh khả dụng theo đường uống là 6 - 9%. Nồng độ cao nhất trong
huyết tương khi uống 1000mg, cách 8 giờ/lần là 0,5 - 1,2 mcg/ml. Tiêm tĩnh
mạch 5mg/kg, sau 1 giờ đạt được nồng độ huyết tương trung bình là 10
mcg/mL.
Phân phối: Nồng độ trong dịch não tủy bằng 50% nồng độ huyết tương.
Chuyển hóa: thuốc ít bị chuyển hóa.
Thải trừ: thuốc thải trừ qua thận. Trên 90% ganciclovir thải qua thận dưới
dạng không bị chuyển hóa. Thời gian bán thải là 2 - 4 giờ.
1.3.2. Tác dụng và cơ chế tác dụng.
* Tác dụng: ganciclovir có tác dụng kháng HSV, VZV, CMV
(Cytomegalovirus: nhiễm virus tiềm tàng, không triệu chứng, gây tăng bạch cầu
đơn nhân và gây các bệnh thứ phát) và EBV (Epstein-Barr virus: liên quan đến
5
vai trò gây ung thư). Tác dụng trên CMV mạnh hơn acyclovir tới 100 lần, cao
hơn nồng độ acyclovir triphosphat 10 lần.
* Cơ chế tác dụng: ganciclovir cũng phải phosphoryl 3 lần để trở thành dạng có
hoạt tính, có tác dụng ức chế tranh chấp với AND polymerase của virus, nhưng
không làm kết thúc tổng hợp chuỗi AND.
1.3.3. Tác dụng không mong muốn.
- Độc tính lớn nhất là suy tủy: giảm bạch cầu trung tính (15 - 40%), giảm tiểu
cầu (5 - 20%). Giảm bạch cầu thường gặp vào tuần thứ 2; có thể hồi phục sau
ngừng thuốc 1 tuần.
- Độc tính trên hệ thần kinh: bệnh nhân có thể bị nhức đầu, khoảng 5-15% có
biểu hiện rối loạn tâm thần và cơn co giật.
Trên động vật thực nghiệm: độc tính với thaivà có thể gây ung thư.
1.3.4. Chỉ định.
- Viêm phổi do CMV ở bệnh nhân AIDS và suy giảm miễn dịch.
- Viêm võng mạc do CMV ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch thứ phát (do AIDS,
suy dinh dưỡng…).
- Viêm đại tràng và viêm thực quản do CMV.
- Dự phòng bệnh do CMV ở bệnh nhân được phẫu thuật ghép võng mạc.
1.3.5. Chế phẩm và liều dùng.
Ganciclovir (cytovene): viêm nang 250mg; lọ 500mg để tiêm tĩnh mạch.
Uống 1g, cách 8 giờ/lần.
Tiêm tĩnh mạch liều khởi đầu 5mg/kg, cách 12 giờ/lần, trong 10 - 21 ngày,
liều duy trì từ 5mg/kg/ngày, 6 tuần đến 14 tuần.
1.4. Penciclovir và famciclovir
Penciclovir là một dẫn chất guanosin không vòng.
Famciclovir là dạng tiền thuốc (prodrug) diacetyl ester của 6 - deoxy
peniclovir. Sau khi vào cơ thể famciclovir chuyển thành penciclovir.
1.4.1. Dược động học.
Khi uống famciclovir được chuyển thành penciclovir qua chuyển hóa ở gan
do khử acetyl của chuỗi bên và oxy hóa nhân purin. Nồng độ cao nhất trong
huyết tương đạt được 2mcg/mL khi uống với liều 250mg.
Thời gian bán thải của penciclovir khoảng 2 giờ, trên 90% thải trừ qua thận
(lọc qua cầu thận và bài xuất tích cực qua ống thận dưới dạng không chuyển
hóa). Thời gian bán thải của dạng triphosphat penciclovir trong tế bào là 7 - 20
giờ nên hiệu quả kháng virus kéo dài.