Bài giảng Sinh lý bệnh gan - Th.s.GV Trương Hải Nhung

THS.GV TRƯƠNG HẢI NHUNG

BM. SINH LÝ HỌC VÀ CNSH ĐỘNG VẬT

PTN NGHIÊN CỨU VÀ ỨNG DỤNG TẾ BÀO GỐC

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Gan – cấu tạo và chức năng

•  Cơ quan lớn nhất trong cơ thể người .

•  Ở n gư ời

t rư ởn g thành, gan nặng 1,4 -1,6 kg

•  Nằm ở phía trên, bên trái của bụng và phía sau xương sườn

1.  Hà Văn Mạo, Vũ Bằng Đình (2009), Bệnh Học Gan Mật Tuỵ, NXB Y học 875. 2.  Boyer, Thomas D., Manns, Michael P., and Arun J. Sanyal (2012), Zakim and Boyer`s

Hepatology (Sixth Edition), Saunders, Elsevier Inc.

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

CẤU TẠO GAN

•  Chia thành 4 thuỳ: Thuỳ phải (lớn nhất); thuỳ trái; thuỳ vuông và thuỳ đuôi.

•  Máu được mang đi bởi các tĩnh

mạch gan

•  Gan là cơ quan duy nhất ở người có đặc tính tự tái sinh

•  Được kết nối với cơ hoành và thành bụng bởi 5 dây chằng.

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

: n h u m ô g a n

G a n c ó (hepatocyte) chiếm 80%

20% là sinusoidal cell:

- Tế bào nội mô (endothelial cell)

Dây gan

Tiểu thùy gan

-  kupffer cell (đại thực bào

cư trú trong gan)

Tĩnh mạch trung tâm

lymphocyte gan

Vi ống mật

-  H S C - tế b à o h ì n h s a o

(Hepatic Stellate cell)

ống mật tĩnh mạch cửa động mạch gan

Tế bào gan

Xoang gan

cửa triad

Hình: Cấu trúc tiểu thùy gan

Các thùy gan được chia nhỏ thành nhiều đơn vị gọi là 9ểu thùy (lobule), là những đơn vị cấu trúc mô học và chức năng chính của gan, có hình khối trụ, mặt cắt ngang có hình đa giác

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

v Giai đoạn phôi thai: cơ quan

sản xuất hồng cầu

Giai đoạn trưởng thành Gan có hơn 200 chức năng, bao gồm:

§  Chức năng )ết: acid mật,

cholesterol, bilirubin

§  Chức năng tổng hợp: carbohydrate, lipid, protein

§  D ự t r ữ : g l y c o g e n ,

Chức năng

vitamin, sắt, máu

§  Chức năng khử độc

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Tổng hợp Protein huyết tương

•  Được sản xuất bởi lưới nội chất nhám của tế bào gan

•  3 loại chính –  Albumin –  Globulin –  Fibrinogen

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

BỆNH VỀ GAN

GAN KHOẺ MẠNH

GAN NHIỄM MỠ

XƠ GAN

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

CHAI GAN

NGUYÊN NHÂN

•  Yếu tố bên ngoài: Nhiễm khuẩn (E.Coli,

amip…), nhiễm virus (HBV, HCV..), nhiễm độc(chì, rượu)…

•  Yếu tố bên trong: Ứ mật(sỏi mật…), ứ trệ tuần hoàn(tắc onh mạch trên gan…), RLCH(Bệnh di truyền gây rối loạn chuyển hóa sắt…)

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Viêm gan do virus

HAV

HBV

HCV

HDV

HEV

4 tuần

4 – 12 tuần

7 tuần

4 – 12 tuần

6 tuần

Ủ bệnh

Cấp Onh/)ềm

Cấp (cid:131)nh

Tiềm tàng

Cấp (cid:131)nh

Tấn công

Cấp Onh/)ềm tàng

Lây nhiễm

Dịch 9ết-‐ăn uống

Mẹ con +++ Sau sinh +++ Tình dục ++

+++ variable +

+++ + ++

Ung thư

+

Vaccine

Không

HBV vaccine

Không

PP Dự phòng

Không

Interferon +

Điều trị

IFN Lamivudine

Interferon Ribavirin

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Đặc điểm hình thái trong tổn thương gan

1. Rối loạn: mắc chứng thủy thũng; Thoái hóa lông (tổn thương đường mật gây ra); tích lũy mỡ (gan nhiễm mỡ), sắt, đồng, mật.

2. Sự hoại tử và chết theo chương trình: ngẫu nhiên (hoại tử đốm nhỏ), vùng lớn hoặc bắc cầu kéo dài .

3. Viêm: cấp và mạn tính

4. Sự tái tạo

5. Hình thành sẹo/xơ hoá

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG CỦA GAN

•  Rối loạn tuần hoàn gan •  Rối loạn chuyển hóa:pro9d, lipid, glucid •  Rối loạn chức năng chống độc cho cơ thể •  Rối loạn chức năng cấu tạo và bài 9ết mật •  Rối loạn chức năng tạo máu và đông máu

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

CHẨN ĐOÁN

Đánh gía tổn thương gan dựa vào men gan

Ø  Tế bào gan

§  AST (aspartate transaminase)/SGOT (serum glutamic

oxaloace9c transaminase

§  ALT (alanin transaminase)/SGPT (serum glutamic pyruvic

transaminase): đặc trưng cho gan bị tổn thương

Ø  Màng tế bào gan: alkalin phosphatase

Ø  Thành tế bào ống mật: GGT (gamma glutamyl transpep9dase)

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Một số bệnh gan phổ biến

•  Viêm gan:

là hiện tượng viêm do rất nhiều virus khác nhau và một số độc chất, các bệnh tự miễn hoặc di truyền.

•  Xơ gan: là sự hình thành tổ chức xơ trong gan

thay thế cho nhu mô gan bị chết.

•  Ung thư gan

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Nồng độ SGPT và SGOT

>5 lần: nặng

Tăng 2-‐5 lần: trung bình

Tăng 1-‐2 lần: nhẹ

<40 U/L huyết thanh: bình thường

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

•  Đánh giá men gan: AST, ALT, Bilirubin,GGT,

…

•  Đánh giá chức năng gan: Albumin, thời gian

prothrombin/INR

•  Siêu âm gan

•  Sinh thiết gan: đánh giá tổ chức mô học

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

PROTHROMBIN TIME/INR

•  Định lượng vitamin K liên quan đến các yếu tố đông

máu II, VII, IX và X.

•  Gan có liên quan đến sự hoạt hoá của vitamin K. Do đó, khi gan bị tổn thương thì các yếu tố đông máu không được sản sinh ra.

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Một vài trường hợp phổ biến

•  Tắt nghẽn

•  Tế bào gan

–  Tăng Alk Phos và

–  Tăng transaminases

Bilirubin –  Có thể tăng

transaminases

•  Sỏi mật •  Xơ chai đường mật

•  Virus •  Thuốc/rượu •  Tự miễn

nguyên phát

•  Viêm xơ đường mật

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

THỤ THỂ CỦA HCV

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

CƠ CHẾ XÂM NHIỄM

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

*  Tên gọi: Xơ gan - tên Hy lạp là ”kirrhose” có nghĩa là gan bị xơ.

*  Xơ gan là căn bệnh chủ yếu xuất hiện ở người trưởng thành và người lớn tuổi. Một tỷ lệ nhỏ bệnh xơ gan cũng được ghi nhận ở trẻ em.

*  Giai đoạn đầu: do sự tổn thương các tế bào gan bởi một tác nhân nào đó, làm cho tế bào gan chết đi và được thay thế bởi các tế bào gan mới thông qua quá trình tự tái sinh của gan. Theo thời gian, các tổn thương này không được sữa chữa và tái tạo đủ về chất và lượng sẽ dẫn đến sự thay đổi hình thái của gan và gây nên xơ gan

*  Biến chứng tồi tệ nhất của xơ gan là sự phát triển ung thư tế bào

gan (HCC-Hepatocellular carcinoma)

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Ø Định nghĩa – bệnh nguyên

Michelli, Miranda L. (2011), Liver cirrhosis: Causes, Diagnosis and Treatment Nova Biomedical Books New York 290

https://fb.com/tailieudientucntt CuuDuongThanCong.com

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Triệu chứng

•  Giai đoạn sớm: Rất ít triệu

•  Giai đoạn muộn: suy gan, tăng áp lực onh mạch cửa và phù.

chứng rõ ràng, chỉ hơi đau ở hạ sườn phải, bụng trướng nhẹ, xuất hiện sự giãn các vi mạch ở cổ, mặt...

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Dịch tễ học

Ở Mỹ, xơ gan chiếm khoảng 0 , 2 7 % , tư ơn g ứn g với 633.323 người trưởng thành, 69% trong số này nói rằng họ không biết họ bị bệnh

Châu Âu: Theo báo cáo của WHO, tử vong do xơ gan chiếm 1,8% của tất cả các trường hợp tử vong ở Châu Âu (170.000 ca tử vong mỗi năm)

Ở Châu Á: Đông Nam Á gần như ít thay đổi (khoảng 21-22%)

(

)

Việt Nam, WHO năm 2012, tỷ lệ tử vong do xơ gan gây ra ở nam giới là 39,3% và 9,2% ở nữ giới (thống kê trên 100.000 dân).

Mokdad, Ali A, et al. (2014), "Liver cirrhosis mortality in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis", BMC M e . 5 2 http://www.biomedcentral.com/1741-7015/12/145.

https://fb.com/tailieudientucntt CuuDuongThanCong.com

Cơ chế phát sinh xơ gan

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Yếu tố tế bào trong xơ gan

Rockey, Don C. and Friedman, Scott L. (2006), "Chapter 6 - Hepatic Fibrosis and Cirrhosis", in Thomas D. BoyerTeresa L., WrightMichael P. Manns Editor, Zakim and Boyer's Hepatology (Fifth Edition), W.B. Saunders, Edinburgh, pp. 87-109.

https://fb.com/tailieudientucntt CuuDuongThanCong.com

Việc mất lỗ và mao mạch hoá của LSECs à bất thường trao đổi chất và đóng góp chính vào quá trình gây nên xơ gan.

v  Phản ứng viêm gan trung gan bởi KC được cho là nguyên nhân dẫn đến tổn

thương gan và xơ gan.

v  Ngoài ra, KCs còn liên quan đến sự hoạt hoá HSCs và hình thành sự xơ hoá.

v  Các tế bào gan tổn thương giải phóng các gốc tự do oxy hoá (reative oxygen species-ROS), các yếu tố trung gian cho sự xơ hoá, cảm ứng HSCs và kích thích nguyên bào sợi cơ .

v  Trong giai đoạn cuối của xơ gan, các tế bào gan thiếu oxy chiếm chủ yếu trong gan và là nguồn sản sinh TGF-β. Gần đây, các nhà khoa học tin rằng sự ngắn dần telomere và sự lão hoá tế bào gan có thể là kết quả của việc hình thành các sẹo xơ hoá trong xơ gan.

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Cơ chế chuyển dạng b iểu m ô - t r u n g m ô ( e p i t h e l i a l m e s e n c h y m a l transition-EMT)

1. Tế bào biểu mô chuyển thành tế bào trung mô

2. Tế bào trung mô t h à n h c h u yển nguyên bào sợi cơ

Lee, Sun-Jae, et al. (2014), "Mechanisms of fibrogenesis in liver cirrhosis: The molecular aspects of epithelial-mesenchymal transition", World J Hepatol. 6(4), pp. 207-216.

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Cơ chế phân tử

TGF-β l

ü  Cytokine tiền xơ gan quan trọng

ü  Yếu tố kích thích sự tăng sinh của

HSCs

ü  Yếu tố kích thích sự sản sinh collagen.

ü  Liên quan đến cơ chế EMT trong gan

trưởng thành

Lee, Sun-Jae, Kim, Kyung-Hyun, and Park, Kwan-Kyu (2014) World J Hepatol. 6(4),

https://fb.com/tailieudientucntt CuuDuongThanCong.com

1.  Điều hoà sự tổn thương tế bào gan, kích thích đáp ứng phát sinh xơ hoá trong

gan

2.  Điều hoà tín hiệu viêm, chiêu dụ các tế bào đại thực bào và các tế bào viêm

khác trong gan

3. Điều hoà đáp ứng phát sinh xơ hoá trong HSCs.

§

Sự giảm hoạt động của NF-κB trong tb gan

§  Tăng hoạt động của NF-κB trong HSC

à tăng tổn thương tế bào gan và kết quả dẫn đến xơ gan.

Luedde, T and Schwabe, R. F (2011), "NF-κB in the liver—linking injury, fibrosis and h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a " , N a t R e v Gastroenterol Hepatol. 8, pp. 108-118.

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

v miR-21 đóng vai trò quan trọng trong mô bệnh học và tiến triển

của xơ gan

v miR-21 giảm sự biểu hiện của TGF-β và ức chế hoạt động của

HSC

v TGF-β1 cảm ứng sự biểu hiện của miR-181a và miR-181b

v Sự tăng miR-181b được xem như một dấu ấn sinh học trong chẩn

đoán xơ gan.

v miR-214-5p có thể tăng biểu hiện các gen xơ hoá

M, Iizuka, et al. (2012), "Induction of microRNA-214-5p in human and rodent liver fibrosis. ", Fibrogenesis Tissue Repair. 5(12).

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Chẩn đoán

v  Tế bào gan

AST (aspartate transaminase)/SGOT (serum glutamic oxaloacetic transaminase

ALT (alanin transaminase)/SGPT (serum glutamic pyruvic transaminase): đặc trưng cho gan bị tổn thương

v  Màng tế bào gan: alkalin phosphatase

v  Thành tế bào ống mật: GGT (gamma glutamyl transpeptidase)

v  Xét nghiệm dựa trên dấu ấn sinh học (biomarker)

v  Đánh giá chức năng gan: Albumin, bilirubin, thời gian prothrombin

v  Siêu âm, Ct, MRI gan: fibroscan

v  Sinh thiết gan: đánh giá tổ chức mô học

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

ĐIỂM SỐ CHILD-PUGH

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Điều trị

•  Nguyên nhân: virus, rượu hoá chất,.. à ngăn

ngừa tiếp xúc nguyên nhân

•  Triệu chứng: điều trị các biến chứng của xơ gan •  Ghép gan: bệnh não, cổ trướng hay giãn tĩnh mạch xuất huyết không thể kiểm soát. Trung bình hơn 80% bệnh nhân được ghép gan có thể kéo dài cuộc sống sau năm năm

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Có

Cấy ghép gan

Chỉ số MELD

Xơ gan ?

≥15 hoặc ≤15 có biến chứng

<15

Chưa khẳng định

Kiểm soát biến chứng

Giãn tĩnh mạch

Cổ trướng

Bệnh não gan

Sàng lọc Ung thư gan mỗi 6-12 tháng

Hạn chế muối, lợi tiểu Chọc hút dịch báng

Disaccharide Rifaximin (Xifaxan)

1.  Chảy máu cấp: chăm sóc tích cực, đếm máu, somatostatin tương đồng và liệu pháp kháng sinhsinh.

2.  Giãn tĩnh mạch trung bình và lớn: thuốc chặn beta, thắt giãn tĩnh mạch nội soi

3.  Giãn tĩnh mạch nhỏ:

Viêm phúc mạc do vi khuẩn

nội soi định kỳ

Liệu pháp kháng sinh

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

Thử nghiệm điều trị chuột bệnh xơ gan bằng cấy ghép tế bào gốc Kết quả điều trị xơ gan gằng liệu phép MSC

Kết quả cho thấy những con chuột được

cấy ghép các tế bào gốc tủy xương có thể

ngăn ngừa tổn thương gan ở mức độ nhất

định.

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt

A

B

C

Về khả năng ức chế sự biểu hiện gen liên quan đến sự xơ hoá, ghép BM-MSCs thông qua tĩnh mạch cửa cho thấy hiệu quả hơn so với tiêm tĩnh mạch đuôi. Kết quả cho thấy ghép tĩnh mạch cửa giúp cải thiện đáng kể sự biểu hiện gen procollagen (p <0,05)

CuuDuongThanCong.com https://fb.com/tailieudientucntt