Bài giảng Trục phổi ruột và bệnh lý đường hô hấp

TR C PH I RU T VÀ B NH LÝ Ộ

Ụ

Ệ NG HÔ H P

Đ

Ổ ƯỜ

Ấ

PGS.TS.BS PHAN HỮU NGUYỆT DIỄM GVCC ĐHYD TPHCM

Mở đầu

• Tất cả bệnh lý bắt đầu từ ruột  Sức khoẻ được xác định thông qua hệ

vi khuẩn đường ruột

Hippocrates 460BC-370BC

Sự hình thành hệ vi sinh đường ruột

ả

ỏ

Phát tri n h ệ mi n d ch

ể ị

ễ

B o v kh i ệ các vi sinh v t ậ gây b nhệ

CHỨC NĂNG HỆ VI SINH ĐƯỜNG RUỘT

ứ

Ch c năng tiêu hóa và chuy n hóa ể

Phát tri n ể th n kinh

ầ

Buccigrossi et al. Curr Opin Gastroenterol 2013;29:31-8.

Hệ vi sinh ruột và chức năng bảo vệ

•Thay thế vi khuẩn gây bệnh •Cạnh tranh chất dinh dưỡng •Sản xuất các YTố kháng khuẩn •Hoạt hóa đáp ứngMD tại chỗ •Tăng cường hàng rào bảo vệ

Ch c năng b o v CHU7

ứ

ả

ệ

TIÊU HOÁ VÀ HẤP THU CÁC CHẤT DINH DƯỠNG QUAN TRỌNG

•Thay thế vi khuẩn gây bệnh •Cạnh tranh chất dinh dưỡng •Sản xuất các YTố kháng khuẩn •Hoạt hóa đáp ứngMD tại chỗ •Tăng cường hàng rào bảo vệ

Ặ Ự

NGĂN CH N S LAN TRÀN VÀO TOÀN THÂN CÁC PHÂN T Ử NGUY H I Ạ

Hệ vi sinh ruột và miễn dịch tự nhiên

• Kích thích nmạc ruột tiết các peptide kháng khuẩn (vd: RegIII )

• Kích thích nmạc ruột sx IL-18, một cytokine quan trọng của hàng rào niêm mạc

• UC các TB tham gia vào quá trình dẫn nhập các đáp ứng viêm

(vd: invariant

natural killer T –

iNKT cells)

Hệ vi sinh ruột và miễn dịch thích ứng

• Kích thích sự biệt hóa lympho T điều

hòa - Treg

• Kích thích sự sản xuất IgA

CHU7

Ch c năng chuy n hoá

ứ

ể

Chuyển hoá các chất sinh ung thư, hấp thu các chất thiết yếu

Hệ vi sinh ruột và hệ thần kinh

Sharon G et al., the central nervous system and the gut microbiome, Cell 2016, 167(4):915-932

Loạn khuẩn ruột và bệnh lý

Sun J and Chang EB, Exploring gut microbes in human health and disease, Genes and diseases 2014, 1(2):132-139

Khi nào nghi ngờ bị loạn khuẩn ruột (dysbiosis)?

• Có ≥ 5 triệu chứng sau :

– Đầy bụng hoặc xì hơi ruột thường xuyên – Đau quặn ruột và/hoặc tiêu phân nhầy – Đờ đẫn (brain fog), lo lắng, hoặc trầm cảm – Nhạy cảm thức ăn – Hơi thở hôi mạn tính – Tiêu lỏng, tiêu chảy, táo bón, hoặc kết hợp – Hội chứng ruột kích thích (IBS) – Tiền căn dùng kháng sinh kéo dài – Bất dung nạp carbohydrate, nhất là sau khi ăn chất xơ và/hoặc các

loại đậu – Mệt mỏi – Sử dụng kháng acid dạ dày trong điều trị trào ngược, ợ nóng, hiatal

hernia

– Bệnh lý tự miễn như Viêm giáp Hashimoto, vẩy nến,… – Sung huyết niêm mạc xoang

ng Phổi bình th ườ được xem là vô trùng.

i ta Tuy nhiên, gần đây ng ườ phát hiện DNA vi

khuẩn trong phổi của những người khỏe mạnh.

Những vi sinh vật này có thể đến phổi từ

Morris A. et al. Comparison of the respiratory microbiome in healthy nonsmokers and smokers. Am. J. Respir. Crit. Care Med (2013),187, 1067–1075.

Bassis CM. et al. Analysis of the upper respiratory tract microbiotas as the source of the lung and gastric microbiotas in healthy individuals. mBio (2015), 6, e00037.

khoang miệng thông qua việc hít vi thể.

Lung microbiome: from sample to results.

Bo-Young Hong et al. Clin. Microbiol. Rev. 2016;29:915-926

Hệ vi sinh vật ở người (The Human Microbiota)

Intestinal–pulmonary cross-talk

Budden KF et al. Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis. Nature Reviews Microbiology, 2017, 15:55–63.

Intestinal–pulmonary cross-talk

Budden KF et al. Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis. Nature Reviews Microbiology, 2017, 15:55–63.

Intestinal–pulmonary cross-talk

Marsland BJ, Trompette A and Gollwitzer ES. The Gut–Lung Axis in Respiratory Disease. Ann Am Thorac Soc, 12, Supplement 2, pp S150–S156

Tương tác phổi – ruột

- Bề mặt biểu mô của đường TH và đường HH được tiếp xúc với

nhiều loại VSV

- VSV nuốt (hít) vào đi đến cả ruột và phổi

- Niêm mạc đường HH: rào cản vật lý chống lại sự xâm nhập

của VSV, VSV tạo ra sức đề kháng với mầm bệnh thông qua

sx bacteriocins

Buffie CG and Pamer EG. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens. Nat. Rev. Immunol. 13, 790–801 (2013).

Samuelson DR, Welsh DA, Shellito JE. Regulation of lung immunity and host defense by the intestinal microbiota. Front Microbiol (2015) 6:1085.

Exposures in early life, infant gut microbiota and future health

Meghan B. Azad et al. CMAJ 2013;185:385-394

Hệ thống miễn dịch niêm mạc chung

He Y et al. Gut-lung axis : the microbial contributions and clinical implications. Critical review in Microbiology, 2017, 43(1): 81-85.

Trục phổi – ruột (the gut – lung axis)

Samuelson DR, Welsh DA, Shellito JE. Regulation of lung immunity and host defense by the intestinal microbiota. Front Microbiol (2015) 6:1085.

Ảnh hưởng của loạn khuẩn ruột lên đáp ứng miễn dịch ở phổi

Samuelson DR, Welsh DA, Shellito JE. Regulation of lung immunity and host defense by the intestinal microbiota. Front Microbiol (2015) 6:1085.

Ảnh hưởng của loạn khuẩn ruột lên khởi phát bệnh phổi

David N. O’Dwyer et al. J Immunol 2016;196:4839-4847

VI KHU N RU T VÀ B NH HÔ H P

Ộ

Ấ

Ẩ

Ệ

Phá v vi sinh đ

ỡ

ườ

Tăng nguy c hen

ơ

ru t ộ /gđ đ u đ i ờ ầ

• Tăng số lượng B. fragilis & tổng số vk yếm khí ở những năm đầu

• Giảm sự đa dạng vi sinh vật, Escherichia coli, và sự tương đối phong phú của Faecalibacterium spp., Lachnospira spp., Rothia spp . , Veillonella spp

Budden KF et al. Emerging pathogenic links between microbiota and the gut-lung axis. Nature Reviews Microbiology, 2017, 15:55–63. Arrieta M et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci. Transl. Med. 2015, 7, 307ra152

Bifidobacterium spp. được phân lập từ trẻ nhỏ bị hen

gây ra phản ứng tiền viêm lớn hơn so với những trẻ

1. Arrieta, M. et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci. Transl. Med. 7, 307ra152 (2015). 2. He, F. et al. Stimulation of the secretion of pro- inflammatory cytokines by Bifidobacterium strains. Microbiol. Immunol. 46, 781–785 (2002).

khỏe mạnh .

• Tr nh có nguy c m c b nh hen có gi m m c

ơ ắ

ứ

ệ

ẻ

ả

ỏ

LPS trong phân

ệ

ố

• PSA t ủ

ừ ệ

ị ứ

i s phát tri n ể ạ ự chu t b ng ộ ằ

B. fragilis b o v ch ng l ả c a b nh d ng đ ng hô h p ấ ở ườ bào T cách sx IL-10 trong t ế

Arrieta, M. et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci. Transl. Med. 7, 307ra152 (2015

H. pylori làm giảm dị ứng đường hô hấp trên của chuột bằng nhiều cách: kích hoạt trực tiếp các tế bào Treg bằng protein kích hoạt neutrophil , gián tiếp qua tiểu đơn vị urease- β, thúc đẩy việc tái lập trình cho các tế bào đuôi gai.

1. Sehrawat, A., Sinha, S. & Saxena, A. Helicobacter pylori neutrophil-activating protein: a potential Treg modulator suppressing allergic asthma. Front. Microbiol. 6, 493 (2015). 2. Koch, K. N. et al. Helicobacter urease-induced activation of the TLR2/NLRP3/IL-18 axis protects against asthma. J. Clin. Invest. 125, 3297–3302 (2015).

• Tăng m c đ SCFAs

ứ

ộ

trong huy t thanh và phân

ế

• B o v chu t ch ng l

ệ

ả

ộ

ố

i ạ

Ch đ ế ộ ăn ch t ấ x cao ơ

s phát tri n c a các ể ự

ủ

tri u ch ng hen ứ

ệ

• Liên quan đ n s gi m

ự ả

ế

n ng đ acetate trong phân

ồ

ộ

• T

ươ

ng quan ngh ch v i ớ

ị

Nguy c ơ hen

n ng đ acetate huy t

ế

ồ

ộ

thanh

m khi mang thai.

ở ẹ

c a Firmicutes /

• Gi m t ả

ỷ ệ ủ

Bacteroidetes

• Gia tăng Bacteroidaceae

Ăn nhi u ề ch t x ấ ơ có liên quan

trong c phân và ph i ổ

ả

ThorbuArn, A. N. et al. Evidence that asthma is a developmental origin disease influenced by maternal diet and bacterial

metabolites. Nat. Commun. 6, 7320 (2015).

ẩ

ẩ ố ủ ể

ứ ằ ỉ

ộ ộ ố ả ệ ể ả ị ứ ị ễ

Trompette A, Gollwitzer ES, Yadava K, Sichelstiel AK, Sprenger N,Ngom-Bru C, Blanchard C, Junt T, Nicod LP, Harris NL, et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat Med 2014;20:159–166

NC trên chu t ăn th c ph m nhi u ch t x ấ ơ ự ề và m t s s n ph m lên men nh SCFAs, ư i s phát tri n c a có th b o v ch ng l ạ ự VHH d ng b ng cách đi u ch nh ch c năng ề mi n d ch:kích thích các t bàoTreg, sx ế PGE2 hay đ i ch c năng t bào đuôi gai. ế ổ ứ

ng t ượ ươ ứ

De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, Ramazzotti M, Poullet JB, Massart S, Collini S, Pieraccini G, Lionetti P. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc Natl Acad Sci USA 2010;107:

đã đ ng quan t c ch ng minh ự i gi a các thay đ i trong VSĐR sau khi ổ ữ th p hen. l M i t ố ươ ng ườ ở ăn ch t x và t ấ ơ ỷ ệ ấ

ộ ể

ả ấ

Gi mVK ru t; phát tri n nhanh n m -> kích thích prostaglandin E2 -> thay đ i đ i th c bào PN và ự tăng viêm d ng đ ng HH ổ ạ ị ứ ườ

ả ẩ ế

ứ ạ

c khám phá đ ể

c quan khác, ề

1. Huang, F. et al. Early-life exposure to Clostridium leptum causes pulmonary immunosuppression. (2015).

2. Li, Y. N. et al. Effect of oral feeding with Clostridium leptum on regulatory T-cell responses and allergic airway inflammation in mice.

Ann. Allergy Asthma Immunol. 109, 201–207 (2012).

ở ơ . bào Treg Kh năng thúc đ y t c a Clostridium spp. đã đ ượ ủ ch ng minh trong đ i tràng, ngày càng đ ượ đi u tr các b nh ị ệ bao g m ch ng hen ứ ồ

Nhi m giun b o v chu t ch ng l i b nh d ng đ ng HH, ễ ệ ả ố ộ ạ ệ ị ứ ườ

ế ủ ự

bào Treg ả ứ ế ả ấ

Zaiss, M. M. et al. The intestinal microbiota contributes to the ability of helminths to modulate allergic inflammation. Immunity 45, 998–1010 (2015).

có liên quan đ n s gia tăng c a Lachnospiraceae và các Clostridiales khác, s n xu t SCFAs và ph n ng t trong ph i. ổ

ề ự ổ ệ

COPD: Không có nghiên c u nào v s thay đ i h vi sinh đ

i "kho m nh" hút thu c lá, vi sinh v t trong phân

ậ

ng Bacteroides-Prevotella ,

ặ

ườ ư

i không hút

ố ẻ ạ c đ c tr ng b i s gia tăng s l ố ượ ở ự ả

ớ

ườ

Nh ng ng ữ đ ượ t s Firmicutes / Bacteroidetes gi m so v i ng ỷ ố thu c.ố

ổ

ự

ườ

ng, v t ch và vi sinh v t ậ

ủ

i phóng các VK gây b nh

ả

ệ

ậ ng ru t, gi ộ ủ

ạ

ị

NGUYÊN NHÂN : - s thay đ i môi tr - phá v MD đ ườ ỡ - tăng tính axit hóa c a d ch d dày - nu t vi khu n có trong thu c lá

ẩ

ố

Biedermann, L. et al. Smoking cessation alters intestinal microbiota: insights from quantitative investigations on human fecal samples. Inflamm. Bowel Dis. 20, 1496–1501 (2014

ứ ng ru t c a b nh nhân COPD. ộ ủ ườ ệ

ệ ổ

ả ả ứ ệ ả ộ

Bifidobacterium và Lactobacillus làm gi m b nh lý ph i trong chu t thí nghi m b COPD và gi m ph n ng viêm trong các đ i th c bào đã ti p xúc v i khói thu c lá in-vitro. ị ế ự ạ ớ ố

loài g m nh m và ố ồ ấ ặ

Khói thu c lá làm gi m n ng đ SCFA ở ả gi m s n xu t SCFAs trong th c nghi m ệ ộ ự ả ả ấ

ượ ấ c b o v ệ ả

i ph n ng viêm ti ả t elastase và emphysema ế ố ả ứ ạ

1. Kelly, C. J. et al. Crosstalk between microbiota-derived short-chain fatty acids and intestinal epithelial HIF augments

tissue barrier function. Cell Host Microbe 17, 662–671 (2015).

2. Suzuki, T., Yoshida, S. & Hara, H. Physiological concentrations of short-chain fatty acids immediately suppress colonic

epithelial permeability. Br. J. Nutr. 100, 297–305 (2008).

Ch đ ăn u ng làm tăng s n xu t SCFAs đ ế ộ ch ng l ố

Gut-lung axis : the microbial contributions and clinical implications . Yang He, QuWen and alll( 2017) Critical review in Microbiology 43:1, 81-85.

ng hô h p. ễ ấ

Nhi m trùng đ • Suy gi m ho c v ng m t VK ĐR ườ ặ ả ẫ ắ