Nghiên cứu
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 6 * 2020
B - Khoa học Dược
42
KẾT QUẢ ỨNG DỤNG HƯỚNG DẪN THEO DÕI
NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN TRONG TRỊ LIỆU
TẠI BỆNH VIỆN ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
Trần Ngọc Phương Minh1, Đặng Nguyễn Đoan Trang1,2
ĐẶT VẤN ĐỀ
Mở đầu: Việc theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu theo đúng hướng dẫn đem lại hiệu quả điều trị,
giảm thiểu độc tính và giới hạn sự phát triển của đề kháng kháng sinh. Mục tiêu nghiên cứu nhằm đánh giá hiệu
quả và an toàn trong sử dụng vancomycin 2 giai đoạn trước và sau khi có hướng dẫn theo dõi nồng độ
vancomycin trong trị liệu tại bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh (BV ĐHYD TP. HCM).
Phương pháp nghiên cứu: Cắt ngang mô tả theo 2 giai đoạn (trước-sau khi áp dụng hướng dẫn theo dõi
nồng độ vancomycin) trên những trường hợp chỉ định vancomycin truyền tĩnh mạch. Bệnh nhân bị loại ra khỏi
nghiên cứu nếu thời gian sử dụng thuốc dưới 3 ngày, dưới 18 tuổi, không có chẩn đoán nhiễm khuẩn, có thay đổi
về dược động học (có thai, lọc máu, bị mất dịch ngoại bào như bỏng, nôn nhiều, tiêu chảy nặng, xơ nang, phù hay
cổ trướng).
Kết quả: Số lượng bệnh nhân thoả tiêu chuẩn chọn mẫu ở 2 giai đoạn trước-sau khi áp dụng hướng dẫn lần
lượt là 200 và 105. So với giai đoạn trước khi có hướng dẫn, ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn có sự gia tăng tỷ lệ
theo dõi nồng độ vancomycin 83,8% so với 43,5%, p < 0,001 và giảm thời gian nằm viện 19,0 ± 19,0 so
với 28,0 ± 24,0, p = 0,002. Có sự gia tăng tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy đạt khoảng trị liệu 10-20
µg/mL 70,5% so với 59,8%, p = 0,138 và tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ nồng độ đáy đạt mục tiêu theo loại
nhiễm khuẩn 55,7% so với 40,2%, p = 0,041 ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn. Tỷ lệ phát sinh độc tính trên thận
giảm ở giai đoạn sau khi có hướng dẫn so với giai đoạn trước khi có hướng dẫn (1,9% so với 5,5%, p = 0,231).
Kết luận: Áp dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu làm tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt
khoảng trị liệu và nồng độ đáy mục tiêu, làm giảm thời gian nằm viện và độc tính trên thận.
Từ khóa: theo dõi nồng độ, khoảng trị liệu, nồng độ mục tiêu, vancomycin
ABSTRACT
IMPACT OF IMPLEMENTING VANCOMYCIN MONITORING PROTOCOL
AT UNIVERSITY MEDICAL CENTER HO CHI MINH CITY: A DESCRIPTIVE CROSS-SECTIONAL STUDY
Tran Ngoc Phuong Minh, Dang Nguyen Doan Trang
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 6 - 2020: 42 - 51
Introduction: Therapeutic monitoring of vancomycin levels was associated with improving treatment
outcomes and preventing nephrotoxicity and antibiotic resistance. The study was designed to evaluate efficacy
and safety of using vancomycin in two phases, before and after the implementation of vancomycin dosing and
monitoring protocol at University Medical Center Hochiminh City (UMC HCMC).
Methods: A descriptive cross-sectional study in two phases (before – after the implementation of
vancomycin dosing and monitoring protocol) was conducted on patients receiving intermittent infusion of
vancomycin. Exclusion criteria include treatment duration less than 3 days, patients younger than 18 years old,
patients with no diagnosis of infection or with unstable pharmacokinetics (pregnancy, hemodialysis, extreme
1Khoa Dược, Bệnh viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
2Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: PGS.TS. Đặng Nguyễn Đoan Trang ĐT: 0909907976 Email: trang.dnd@umc.edu.vn
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 6 * 2020
Nghiên cứu
B - Khoa học Dược
43
extracellular fluid loss including burns, vomiting or severe diarrhea, cystic fibrosis, edema or ascites). Data was
analyzed using SPSS 22.0 software.
Results: A total of 200 patients and 105 patients were included into the study in the preimplementation
phase (phase 1) and postimplementation phase (phase 2), respectively. The rate of monitoring vancomycin
concentration increased (83.8% vs 43.5%, p < 0.001) and the duration of therapy decreased (19.0 ± 19,0 vs
28.0 ± 24.0, p = 0.002) in phase 2 compared to phase 1. There was an increase in the proportion of patients with at
least 1 concentration achieving the therapeutic range (70.5% vs. 59.8%, p = 0.138), an increase in the
proportion of patients with at least 1 concentration achieving targeted level and a lower incidence of
nephrotoxicity (1.9% vs 5.5%, p = 0.231).
Conclusion: Implementation of the protocol of therapeutic monitoring of vancomycin at UMC HCMC
increases the proportion of patients reaching the therapeutic range and targeted level, reduces the duration of
therapy and reduces nephrotoxicity.
Keywords: therapeutic drug monitoring, therapeutic range, targeted level, vancomycin
ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin được khuyến cáo như lựa chọn
đầu tay trong điều trị Staphylococcus aureus kháng
methicilin (MRSA) và các vi khuẩn gram dương
đề kháng kháng sinh nhóm beta-lactam khác.
Mặc dù hiệu quả của vancomycin đã được chứng
minh qua gần 6 thập kỷ sử dụng, việc tìm được
liều thích hợp vancomycin trong điều trị nhiễm
khuẩn do Staphylococcus aureus vẫn gặp nhiều khó
khăn trên thực hành lâm sàng do nhiều nguyên
nhân: sự leo thang MIC của vancomycin, sự đề
kháng của các chủng MRSA hoặc sự phức tạp do
đặc tính dược động học và dược lực học (PK/PD)
của thuốc. Do đó, việc hiểu rõ các đặc tính dược
động học và dược lực học của vancomycin để có
thể thiết lập chế độ điều trị hợp lý rất cần thiết đối
với bác sĩ và dược sĩ trên thực hành lâm sàng(1).
Năm 2011, hướng dẫn về thực hành Dược lâm
sàng của Hội dược sĩ hệ thống y tế Hoa Kỳ, Hội
bệnh nhiễm Hoa Kỳ và Hội dược sĩ bệnh nhiễm
Hoa Kỳ có đề cập đến các khuyến cáo về liều và
việc theo dõi trị liệu khi dùng vancomycin. Ngoài
ra, cũng có nhiều hướng dẫn về liều và theo dõi
trị liệu khi dùng vancomycin được đưa ra ở nhiều
quốc gia và vùng lãnh thổ khác trong những năm
gần đây. Việc theo dõi nồng độ thuốc trong trị
liệu (TDM) được khuyến cáo nhằm nâng cao hiệu
quả điều trị và hạn chế các tác dụng phụ không
mong muốn. Theo các hướng dẫn này, theo dõi
nồng độ đáy là phương pháp tương đối chính xác
và thực tế nhất để theo dõi và hiệu chỉnh liều
vancomycin(2,3). Hiện nay, việc theo dõi nồng độ
vancomycin trong máu một cách thường quy đã
được đưa vào hướng dẫn thực hành lâm sàng ở
nhiều nước và được áp dụng rộng rãi trong các
bệnh viện. Tại BV ĐHYD TP. HCM, hướng dẫn
theo dõi nồng độ vancomycin cũng đã được được
xây dựng và ban hành. Nhằm đánh giá hiệu quả
của việc áp dụng hướng dẫn này, đề tài “Hiệu
quả ứng dụng hướng dẫn theo dõi nồng độ
vancomycin trong trị liệu tại bệnh viện Đại học Y
Dược thành phố Hồ Chí Minh” được tiến hành
với những mục tiêu sau: (1) Khảo sát việc sử
dụng và so sánh hiệu quả kiểm soát nồng độ
vancomycin trước và sau khi áp dụng hướng
dẫn theo dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu;
(2) Khảo sát hiệu quả điều trị với vancomycin và
yếu tố liên quan đến hiệu quả điều trị trước và
sau khi áp dụng hướng dẫn; (3) Khảo sát và so
sánh các biến cố bất lợi (ADE) trên thận trước và
sau khi áp dụng hướng dẫn.
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân được chỉ định
vancomycin tại BV ĐHYD TP. HCM.
Tiêu chuẩn chọn mẫu
Tất cả bệnh nhân được chỉ định vancomycin
truyền tĩnh mạch ngắt quãng trong thời gian
nghiên cứu.
Nghiên cứu
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 6 * 2020
B - Khoa học Dược
44
Tiêu chuẩn loại trừ
Thời gian sử dụng vancomycin dưới 3 ngày,
bệnh nhân dưới 18 tuổi, bệnh nhân không có
chẩn đoán nhiễm khuẩn, bệnh nhân có thay đổi
về dược động học (phụ nữ có thai, bệnh nhân có
tiến hành lọc máu, bệnh nhân bị mất dịch ngoại
bào như bỏng, nôn nhiều, tiêu chảy nặng, bệnh
nhân bị xơ nang, phù hay cổ trướng).
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu cắt ngang mô tả, so sánh 2 giai
đoạn trước và sau khi áp dụng hướng dẫn theo
dõi nồng độ vancomycin trong trị liệu
Giai đoạn 1
Trước khi có hướng dẫn, từ 01/01/2017 đến
31/05/2017.
Giai đoạn 2
Sau khi có hướng dẫn, từ 01/03/2019 đến
30/04/2019.
Thông tin về bệnh nhân, đặc điểm nhiễm
khuẩn, kết quả xét nghiệm, thuốc sử dụng, kết
quả đo nồng độ đáy, hiệu quả điều trị dựa trên hồ
sơ bệnh án, đáp ứng lâm sàng, đáp ứng cận lâm
sàng, thời gian nằm viện, độc tính trên thận được
thu thập từ hồ sơ bệnh án. Trong đó, các tiêu chí
đánh giá chính bao gồm:
Đặc điểm nhiễm khuẩn bao gồm: nhiễm
khuẩn phức tạp (nhiễm khuẩn huyết/ sốc nhiễm
khuẩn huyết, viêm phổi, viêm màng não, viêm
nội tâm mạc, viêm tủy xương/viêm xương khớp),
nhiễm khuẩn nhẹ: (nhiễm khuẩn da – mô mềm,
nhiễm khuẩn ổ bụng, nhiễm khuẩn tiết niệu).
Nồng độ đáy ở trạng thái cân bằng: được
lấy 30 phút trước khi sử dụng liều tiếp theo
sau khi đạt trạng thái cân bằng, thường bắt
đầu trước liều thứ 4 hoặc thứ 5 trở về sau.
Nồng độ đáy mục tiêu theo đặc điểm
nhiễm khuẩn: nhiễm khuẩn phức tạp (15 – 20
mcg/mL), nhiễm khuẩn nhẹ (10 – 15 mcg/mL).
Thực hiện TDM vancomycin đúng khuyến
cáo bao gồm bệnh nhân được chỉnh liều nếu
nồng độ không đạt nồng độ mục tiêu và không
chỉnh liều nếu đã đạt nồng độ mục tiêu.
Kết quả điều trị của mẫu nghiên cứu được
ghi nhận dựa trên hồ sơ bệnh án bao gồm tỷ lệ
thành công (khỏi/ đỡ/ giảm) và thất bại điều trị
(không đổi/ nặng/ tử vong).
Đáp ứng lâm sàng ở bệnh nhân phân lập vi
khuẩn Gram dương được xác định dựa trên sự
giảm nhiệt độ của bệnh nhân (xuống dưới 38 oC)
hoặc đánh giá của bác sĩ điều trị (đã loại trừ các
trường hợp sốt do kháng sinh và nhiễm đồng
thời vi khuẩn Gram âm đa kháng) sau khi kết
thúc điều trị với vancomycin; đáp ứng cận lâm
sàng được đánh giá dựa trên sự giảm bạch cầu,
giảm CRP hoặc giảm procalcitonin (so với giá trị
khi được chẩn đoán nhiễm khuẩn).
Mức độ nghiêm trọng của độc tính trên thận
được đánh giá theo tiêu chuẩn RIFLE (Bảng 1).
Bảng 1. Phân loại mức độ nghiêm trọng của độ tính
trên thận theo tiêu chí creatinin của RIFLE
Mức độ
R – Nguy cơ
I – Tổn thương
F – Suy
L – Mất
E – Bệnh thận
giai đoạn cuối
Phân tích số liệu
Các số liệu được phân tích bằng phần mềm
SPSS 22.0. Thống kê mô tả được áp dụng để
thống kê đặc điểm bệnh nhân, tình hình bệnh
nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng kháng sinh
vancomycin, đặc điểm sử dụng vancomycin, kết
quả theo dõi nồng độ vancomycin trong huyết
thanh, biến cố bất lợi trên thận trong quá trình
sử dụng, phép kiểm t (nếu phân phối chuẩn)
hoặc Wilcoxon Rank Sum (nếu phân phối không
chuẩn) được áp dụng để so sánh hai số trung
bình, phép kiểm Chi bình phương được áp dụng
để so sánh hai tỷ lệ. Các phép kiểm được xem là
có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 6 * 2020
Nghiên cứu
B - Khoa học Dược
45
KẾT QUẢ
Đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu
Các đặc điểm về tuổi, giới, cân nặng, BMI,
điểm Charlson, chức năng thận, tình trạng bệnh
nhân tại thời điểm sử dụng vancomycin giữa hai
giai đoạn tương tự nhau, được trình bày trong
Bảng 2.
Bảng 2. Đặc điểm của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Tiêu chí
Giai đoạn 1
(n = 200)
Giai đoạn 2
(n = 105)
p
Tuổi, TBa ± ĐLCb
61,5 ± 15,3
59,8 ± 16,1
0,37
Giới, n (%)
Nam
Nữ
109 (54,5%)
91 (45,5%)
65 (61,9%)
40 (38,1%)
0,22
Cân nặng, TBa ± ĐLCb
58,0 ± 15,8
55,0 ± 15,0
0,37
BMI, TBa ± ĐLCb
22,8 ± 5,6
22,5 ± 5,9
0.13
Điểm Charlson,
TBa ± ĐLCb
1,0 (2)
1,0 (2)
0,62
Chức năng thận
Creatinin máu (mmol/L),
TBa ± ĐLCb
CrCl (mL/phút),
TBa ± ĐLCb
CrCl ≤ 60 mL/phút, n (%)
0,89 ± 0,28
69,3 ± 25,8
78 (39,0%)
0,87 ± 0,28
73,3 ± 26,1
36 (34,3%)
0,43
0,21
0,42
Tình trạng bệnh nhân,
n (%)
Thở máy
Sử dụng thuốc vận mạch
Sốc nhiễm khuẩn
46 (23%)
11 (5,5%)
8 (4,0%)
29 (27,6%)
8 (7,6%)
4 (3,8%)
0,37
0,47
0,60
aTB: trung bình, bĐLC: độ lệch chuẩn
Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu
Có 169 (84,5%) bệnh nhân trong giai đoạn 1
và 96 (91,4%) bệnh nhân trong giai đoạn 2 được
chỉ định lấy mẫu bệnh phẩm và làm kháng sinh
đồ. Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu khi xét
trên toàn bộ mẫu bệnh phẩm được trình bày
trong Bảng 3.
Đặc điểm nhiễm khuẩn và các chủng vi
khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu
Đặc điểm nhiễm khuẩn và các chủng vi
khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu của
2 giai đoạn tương tự nhau, được trình bày trong
Bảng 4.
Bảng 3. Đặc điểm vi sinh của mẫu nghiên cứu
Nội dung
Giai đoạn 1
Giai đoạn 2
Mẫu bệnh phẩm, n (%)
(n = 190)*
(n = 146)*
Mủ
Máu
Đàm
Nước tiểu
Đầu CVCa
Dịch khớp
Dịch não tủy
Dịch khác
52 (27,4%)
63 (33,2%)
30 (15,8%)
5 (2,6%)
2 (1,1%)
5 (2,6%)
15 (7,9%)
18 (9,5%)
36 (24,7%)
32 (21,9%)
25 (17,1%)
2 (1,4%)
0 (0,0%)
2 (1,4%)
17 (11,6%)
32 (21,9%)
Chủng vi khuẩn phân lập, n (%)
(n = 190)*
(n = 146)*
Âm tính
Gram dương
Gram âm
76 (40,0%)
70 (36,8%)
44 (23,2%)
72 (49,3%)
52 (35,6%)
22 (15,1%)
Chủng vi khuẩn gram dương
phân lập, n (%)
(n = 70)*
(n = 52)*
Staphylococcus
aureus
MSSAb
5 (7,1%)
1 (1,9%)
MRSAc
31 (44,3%)
28 (53,8%)
Staphylococci khác
MS – CNSd
7 (10,0%)
1 (1,9%)
MR – CNSe
19 (27,1%)
13 (25,0%)
Streptococcus spp.
5 (7,1%)
8 (15,4%)
Enterococcus sp.
3 (4,3%)
1 (1,9%)
Chủng vi khuẩn gram âm phân
lập, n (%)
(n = 44)*
(n = 22)*
Escherichia coli
17 (38,6%)
5 (22,7%)
Klebsiella sp.
5 (11,4%)
9 (40,9%)
Proteus sp.
2 (4,5%)
0 (0,0%)
Enterobacter sp.
1 (2,3%)
4 (18,2%)
Acinetobacter sp.
7 (15,9%)
3 (13,6%)
Pseudomonas aeruginosa
5 (11,3%)
1 (4,5%)
Burkholderia cepacia
3 (6,8%)
0 (0,0%)
Stenotrophomonas maltophilia
4 (9,1%)
0 (0,0%)
aCVC: Central venous catheter (ống thông tĩnh
mạch trung tâm); * Một bệnh nhân có thể có nhiều
hơn 1 mẫu bệnh phẩm;
bMSSA: Methicillin sensitive Staphylococcus
aureus (Staphylococcus aureus kháng methicillin),
cMRSA: Methicillin resistant Staphylococcus
aureus (Staphylococcus aureus kháng methicillin),
dMS-CNS: Methicillin sensitive coagulase negative
Staphylococci (Staphylococci coagulase âm tính
nhạy methicillin),eMR-CNS: Methicillin resistant
coagulase negative Staphylococci (Staphylococci
coagulase âm tính kháng methicillin)
Nghiên cứu
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 6 * 2020
B - Khoa học Dược
46
Bảng 4. Đặc điểm nhiễm khuẩn và các chủng vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu
Đặc điểm nhiễm khuẩn
Loại nhiễm khuẩn n (%)
Giai đoạn 1 (n = 200)
Giai đoạn 2 (n = 105)
p
Nhiễm khuẩn phức tạp
Nhiễm khuẩn huyết
Viêm phổi
Viêm màng não
Viêm nội tâm mạc
Viêm tủy xương
Tổng
21 (10,5%)
45 (22,5%)
36 (18,0%)
5 (2,5%)
10 (5%)
117 (58,5%)
10 (9,5%)
17 (16,2%)
17 (16,2%)
1 (1,0%)
9 (8,6%)
54 (51,5%)
0,24
Nhiễm khuẩn nhẹ
Nhiễm khuẩn da - mô mềm
Nhiễm khuẩn tiết niệu
Nhiễm khuẩn ổ bụng
Tổng
75 (37,5%)
4 (2,0%)
4 (2,0%)
83 (41,5%)
48 (45,8%)
1 (1,0%)
2 (1,9%)
51 (48,7%)
Phân lập vi khuẩn gram dương, n (%)
69 (34,5%)
43 (41,0%)
0,27
Staphylococci kháng methicillin
MRSA, n (%)
MR – CNS, n (%)
49 (24,5%)
29 (14,5%)
20 (10,0%)
34 (32,4%)
21 (20,0%)
13 (12,4%)
0,14
Đặc điểm sử dụng vancomycin
Liều nạp vancomycin
Bảng 5. Tỷ lệ sử dụng liều nạp trong mẫu nghiên
cứu ở 2 giai đoạn
Tiêu chí
Giai đoạn 1
(n = 200)
Giai đoạn 2
(n = 105)
p
Tỷ lệ sử dụng liều nạp,
n (%)
1g
1,25g
1,5g
2g
4 (2,0%)
2 (1,0%)
0 (0,0%)
1 (0,5%)
1 (0,5%)
5 (4,8%)
1 (1,0%)
1 (1,1%)
3 (2,9%)
0 (0,0%)
0,28
Tỷ lệ bệnh nhân có sử dụng liều nạp trong
2 giai đoạn đều thấp chiếm tỷ lệ 2% ở giai
đoạn 1 và 4,8% ở giai đoạn 2.
Liều duy trì vancomycin
Đa số bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
dùng chế độ liều ban đầu 1g (94,5% ở giai
đoạn 1 và 96,2 % ở giai đoạn 2) và khoảng cách
liều ban đầu mỗi 12 giờ (89,0% ở giai đoạn 1 và
91,4% ở giai đoạn 2).
Mức độ tuân thủ hướng dẫn TDM vancomycin
Khoảng nồng độ đo được ở bệnh nhân có đo
nồng độ vancomycin trong máu
Có 87 bệnh nhân ở giai đoạn 1 và 88 bệnh
nhân (ở giai đoạn 2) được lấy mẫu để đo nồng
độ vancomycin.
Xét trên tổng số lần đo nồng độ đáy
vancomycin, số lần đo có kết quả nằm trong
khoảng nồng độ 10 – 20 mcg/mL của giai đoạn 2
cao hơn giai đoạn 1 (55,4% so với 54,1%) và số
lần đo có kết quả nồng độ > 20 mcg/mL của giai
đoạn 2 thấp hơn giai đoạn 1 (9,8% so với 23,0%).
Khi xét trên từng bệnh nhân ở nhóm có TDM
vancomycin, tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng
độ đáy nằm trong khoảng 10 – 20 mcg/mL ở giai
đoạn 2 là 70,5%, cao hơn giai đoạn 1 (59,8%), sự
khác biệt không có ý nghĩa thống kê (Hình 1). Tỷ
lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy đạt mục
tiêu dựa trên vị trí nhiễm khuẩn giai đoạn sau
khi có hướng dẫn cao hơn trước khi có hướng
dẫn (55,7% so với 40,2%), sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê, p = 0,041 (Hình 2).
Hình 1. Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy
trong khoảng 10 – 20 mcg/mL
Hình 2. Tỷ lệ bệnh nhân có ít nhất 1 nồng độ đáy
đạt mục tiêu theo loại nhiễm khuẩn