BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HỒ CHÍ MINH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
NGÀNH CỬ NHÂN HÓA HỌC
CHUYÊN NGÀNH : HÓA HỮU CƠ
TỔNG HỢP 1-(4-HYDROXY-3-METHOXYPHENYL)-
3-(8-HYDROXYQUINOLIN-5-YL)PROP-2-EN-1-ONE
VÀ
1-(4-HYDROXYPHENYL)-3-(8-HYDROXY
QUINOLIN-5-YL)-2-METHYLPROP-2-EN-1-ONE
TỪ 8-HYDROXYQUINOLINE
GVHD : Th.S Lê Văn Đăng
SVTH : Lê Thanh Long
MSSV : K34106031
Thành phố Hồ Chí Minh
Ngày 15 tháng 10 năm 2012
LỜI CẢM ƠN
Sau bốn năm học tại Trường Đại học sư phạm Thành phố Hồ Chí Minh,
em đã hoàn thành khóa luận tốt nghiệp khá suôn sẻ và may mắn, em rất
hạnh phúc và vui mừng.
Với sự giúp đỡ của thầy cô và bạn bè, em đã có những thành quả nhất
định.
Đặc biệt, em muốn gửi lời cảm ơn chân thành nhất đến Thầy Lê Văn
Đăng – người Thầy tận tâm luôn nhắc nhở và khích lệ em trong khi thực
hiện khóa luận.
Em xin cảm ơn gia đình đã tạo điều kiện cho em thực hiện đề tài này.
Em xin cảm ơn những thầy cô khoa Hóa, đặc biệt là tổ bộ môn Hóa hữu
cơ cũng như phòng thí nghiệm hữu cơ đã hỗ trợ em về dụng cụ và hóa chất.
Cảm ơn những người bạn đã có mặt và giúp đỡ em trong quá trình làm
khóa luận.
Với thời gian thực hiện hạn hẹp và vốn kinh nghiệm ít ỏi, khóa luận sẽ
không thể tránh khỏi những thiếu xót. Vì vậy, em xin tiếp thu những ý kiến
đóng góp của quý thầy cô và các bạn.
Em xin chân thành cảm ơn!
Thành phố Hồ Chí Minh – 15.10.2012
Lê Thanh Long
MỤC LỤC
MỤC LỤC ....................................................................................................................... 2
LỜI MỞ ĐẦU ................................................................................................................. 4
PHẦN 1: TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUNG .......................................................... 6
1.1. Tình hình tổng hợp các chất chứa vòng quinoline ................................................... 6
1.2. Tổng quan về 8-hydroxyquinoline ........................................................................... 8
1.2.1. Giới thiệu chung ............................................................................................... 8
1.2.2. Tính chất cơ bản ............................................................................................... 9
PHẦN 2: CƠ SỞ LÝ THUYẾT .................................................................................... 10
2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophile trong vòng thơm .....
..................................................................................................................................... 10
2.2.1. Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu ........................................................... 10
2.2.2. Ảnh hưởng của tác nhân electrophile ............................................................ 11
2.2.3. Ảnh hưởng của dung môi................................................................................ 11
2.2. Các phương pháp formyl hóa nhân thơm ............................................................... 11
2.2.1. Phản ứng Reimer – Tiemann ............................................................................. 11
2.2.1.1. Cơ chế phản ứng ......................................................................................... 12
2.2.1.2. Phạm vi ứng dụng ........................................................................................ 15
2.2.1.3. Hạn chế ........................................................................................................ 15
2.2.1.4. Điều kiện tiến hành phản ứng ..................................................................... 15
2.2.2. Các phản ứng forlmyl hóa khác ........................................................................ 15
2.2.2.1. Formyl hóa Gattermann – Koch ................................................................. 15
2.2.2.2. Phản ứng forlmyl hóa Gatterman................................................................ 16
2.2.2.3. Tổng hợp Vilsmeier ..................................................................................... 16
2.2.2.4. Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl chloride ............................................... 18
2.2.2.5. Formyl hóa bằng chloromethylene dibenzoate và dichloromethyl alkyl
ether ............................................................................................................................. 18
2.2.2.6. Formyl hóa bằng ethyloxalyl fluoride ......................................................... 19
2.2.2.7. Formyl hóa bằng formyl chloride oxime ..................................................... 19
2.2.2.8. Formyl hóa bằng alkyl octoformiate ........................................................... 20
2.2.2.9. Từ hợp chất cơ kim ...................................................................................... 20
2.3. Phản ứng aldol – croton hóa tạo hợp chất ketone α,β – không no ......................... 21
2.3.1. Phản ứng aldol hóa ........................................................................................... 21
2.3.1.1. Xúc tác base ................................................................................................. 22
2.3.1.2. Xúc tác acid ................................................................................................. 22
2.3.2. Phản ứng croton hóa ......................................................................................... 23
PHẦN 3: THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ ............................................. 25
3.1. Tổng hợp và xác định nhiệt độ nóng chảy ........................................................... 25
3.1.1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline .................... 25
3.1.2. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-
en-1-one ......................................................................................................................... 29
3.1.3. Tổng hợp 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-
en-1-one ......................................................................................................................... 33
3.2. Quy kết và biện luận phổ ...................................................................................... 35
3.2.1. Biện luận phổ 5-formyl-8-hydroxyquinoline .................................................. 35
3.2.2. Biện luận phổ của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-
yl)prop-2-en-1-one......................................................................................................... 40
3.2.3. Biện luận phổ 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-
methylprop-2-en-1-one ................................................................................................. 45
PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .......................................................................... 53
4.1. Kết luận................................................................................................................. 53
4.2. Đề xuất .................................................................................................................. 53
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................. 54
PHỤLỤC ....................................................................................................................... 55
LỜI MỞ ĐẦU
LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI
Hầu hết các chế phẩm y học hiện nay đều có nguồn gốc từ các hợp chất dị
vòng. Vì vậy, vai trò của hợp chất dị vòng ngày càng lớn và chiếm vị trí quan trọng
trong các ngành hóa học cũng như dược học. Trong ngành hóa học phân tích, hợp chất
dị vòng cũng có vai trò quan trọng vì là nguồn thuốc thử phổ biến. Các hợp chất dị
vòng đã và đang góp phần rất lớn vào quá trình phát triển của các ngành khác.
Trong các hợp chất dị vòng, hợp chất dị vòng chứa nitrogen có hoạt tính sinh
học cao. Vì vậy, nhóm hợp chất dị vòng này có vai trò quan trọng được quan tâm rất
nhiều để nghiên cứu và tổng hợp. Đặc biệt là các dẫn xuất của quinoline đã được sử
dụng làm thuốc chống sốt rét, kiết lị, lao phổi…từ đó, các công trình nghiên cứu hoạt
tính sinh học của các dẫn xuất aldehyde và ketone chứa nhân quinoline phát triển và
trở nên đa dạng.
Điển hình cho hợp chất dị vòng chưa nhân quinoline là 8-hydroxyquinoline và
các dẫn xuất của nó. Chúng có hoạt tính sinh học và dược liệu cao, đồng thời còn là
thuốc thử hữu cơ thường gặp trong hóa học phân tích do khả năng tạo phức với nhiều
cation kim loại, được ứng dụng rộng rãi trong thực tế để phân tích định lượng.
Do đó, việc nghiên cứu và tổng hợp các dẫn xuất carbonyl của 8-
hydroxyquinoline vì các lý do chính sau:
Có khả năng tạo phức với ion kim loại nên được ứng dụng rộng rãi trong
hóa học phân tích.
Các dẫn xuất α,β-không no là mô hình tốt dùng để nghiên cứu sự ảnh hưởng
qua lại của các nguyên tử hay nhóm nguyên tử trong phân tử.
Các dẫn xuất α,β-không no của chúng còn có hoạt tính sinh học cao và các
đặc tính sinh lý như: chống lao, chống nấm, diệt khuẩn được sử sụng trong dược
phẩm chữa bệnh.
Bước đầu làm quen với nghiên cứu khoa học thực nghiệm nhằm nâng cao
kĩ năng thực hành, làm tiền đề cho quá trình học tập sau này.
TÊN ĐỀ TÀI
“Tổng hợp1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1-
one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one từ
8-hydroxyquinoline”
MỤC ĐÍCH ĐỀ TÀI
Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline với tác nhân
formyl hóa là CHCl3, dùng KOH làm xúc tác theo phản ứng Reimer – Tiemann.
Tổng hợp 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-
1-one và 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one
bằng phản ứng ngưng tụ aldol – croton hóa với xúc tác acid.
Xác định các thông số vật lý của các chất tổng hợp được: nhiệt độ nóng chảy,
dung môi hòa tan.
Tiến hành đo phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ và phân tích phổ của các chất
tổng hợp được.
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đọc sách, tham khảo tài liệu nghiên cứu lý thuyết, quy trình thực nghiệm, cơ
chế điều kiện tiến hành và hiệu suất…
Tiến hành thực nghiệm tại phòng thí nghiệm: tổng hợp các chất nghiên cứu,
quan sát nhận xét, so sánh lý thuyết, đánh giá thực tế.
Đo nhiệt độ nóng chảy, sắc kí bản mỏng để kiểm tra kết quả thực nghiệm thu
được.
Đo phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ hạt nhân, phân tích phổ và các kết quả thu
được từ thí nghiệm rồi rút ra kết luận.
PHẦN 1: TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUNG
1.1. Tình hình tổng hợp các chất chứa vòng quinoline
Quinoline được biết đến từ năm 1834, Runge đã tách được từ nhựa than đá, từ đó
đến nay, hóa học về các hợp chất chứa vòng quinoline phát triển mạnh. Từ những năm
1950, số lượng hợp chất này tăng lên nhiều cũng như phạm vi ứng dụng của chúng trở
nên đa dạng hơn, nhất là trong lĩnh vực y dược học.
Trong lĩnh vực hóa học tổng hợp, các methylquinoline có vai trò quan trọng, từ
chúng người ta có thể chuyển hóa và tạo thành các dẫn xuất có giá trị khác.
Người ta thường dùng phương pháp oxy hóa các methylquinoline bằng SeO2
trong các dung môi để thu các aldehyde làm chất đầu cho các dẫn xuất khác:
Kaplan tiến hành oxy hóa 2-methylquinoline trong dung môi dioxane thu được
SeO2 Dioxane
N
N
CHO
CH3
quinoline-2-carbaldehyde với hiệu xuất khá cao (1941).
G.E.Kawarher đã oxi hóa 4-methylquinoline cũng bằng SeO2 nhưng thay dung
CHO
CH3
SeO2 Xylene
N
N
môi dioxane bằng xylene đã thu được quinoline-4-carbaldehyde với hiệu suất khá tốt.
Sau đó, WithelmMath đã oxy hóa trực tiếp 4-methylquinoline không sử dụng
dung môi, phương pháp này không những áp dụng cho sự oxi hóa nhóm methyl ở nhân
dị vòng pyrridine mà còn áp dụng cho cả nhóm methyl gắn vòng benzene với hiệu suất
SeO2
CHO
CH3
N
N
SeO2
CHO
CH3
N
N
khá cao và ổn định.
(CH3- ở các vị trí 5, 6, 7, 8)
Ngoài những phương pháp trên, có thể gắn trực tiếp nhóm –CH=O vào nhân
thơm và dị vòng. G.R.Clemo và R.Howe gắn nhóm –CH=O vào vị trí 5 và 7 của 8–
CHO
CH3
SeO2 Dioxane
N
N
OH
OH
hydroxyquinoline bằng phương pháp tổng hợp Sen và Ray.
(CH3- ở các vị trí 5 và 7)
Những thành tựu trong việc tổng hợp các dẫn xuất của quinoline đã mở ra những
ứng dụng thực tiễn, đặc biệt trong lĩnh vực hóa học phân tích, nghiên cứu các đặc tính
phổ hồng ngoại , phổ electron, hoạt tính kháng khuẩn.
K.Matsumura đã thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa 5-acetyl-8-hydroxyquinoline
và benzo[d][1,3]dioxide-5-carbaldehyde (piperonal) dùng kiềm xúc tác đã thu được ketone chưa no tương ứng. Sản phẩm tạo thành có thể tạo phức màu xanh với in Fe 3+
và cho màu hồng thẫm trong H2SO4. Do đó những đặc điểm về mặt cấu trúc nên các
ketone α,β không no có nhóm C=O ở gần 8-hydroxyquinoline mang nhiều ý nghĩa về
mặt lý thuyết và ứng dụng thực tiễn. Vì thế cho đến nay người ta đã tổng hợp được
một số lượng đáng kể các ketone α,β không no loại này.
Năm 1941, K.W.Rosenmund và sau đó năm 1955, Nogradi-L đã thực hiện phản
ứng Gustapcon – Friedel – Crapfts gắn nhóm acethyl vào vị trí số 5 của 8-
hydroxyquinoline bằng hỗn hợp acetyl chloride khan với một lượng khá lớn xúc tác
O
H3C
CH3COCl
AlCl3 khan
N
N
OH
OH
acid Lewis AlCl3 khan.
Từ các sản phẩm đó, các tác giả đã tiến hành phản ứng ngưng tụ để tạo một loạt
dẫn xuất có công thức chung như sau:
N
N
HC
O
CH
CH3
HO
HO
X
O
O
H
X
Nếu như các ketone α,β không no có nhóm C=O ở gần quinoline và nhóm 8-
hydroxyquinoline đã được nhiều người tổng hợp thì có thể cho đến nay loại ketone α,β
không no có nhóm C=O ở xa nhóm 8-hydroxyquinoline mới chỉ tìm thấy trong công
trình của G.R.Clemo và R.Howe. 1.2. Tổng quan về 8-hydroxyquinoline[6][10]
1.2.1. Giới thiệu chung
Quinoline là hệ vòng ngưng tụ kiểu benzo của pyrridine, về mặt cấu tạo chúng
tương tự như pyrridine và benzene và mặt khác chúng cũng tương tự như naphtalene, trong đó các nguyên tử C và N đều ở trạng thái lai hóa sp2 và cùng nằm trên cùng một
mặt phẳng. Tuy nhiên do sự đúc ghép giữa hai vòng pyrridine và benzene với nhau
nên sự phân bố mặt độ electron ở các vị trí không đồng đều. Chẳng hạn khi so sánh với
+0.014
-0.051
+0.050
-0.011
+0.068
-0.023
-0.036
+0.022
-0.003
-0.008
-0.004
+0.162
-0.050
+0.145
+0.077
+0.104
+0.016
+0.518
N -0.344
-0.013
N -0.784
N -0.805
OH
pyrridine ta thấy ở quinoline mật độ electron chuyển dịch về phía vòng benzene.
Như vậy, điện tích âm chủ yếu tập trung ở nhân benzene, về mặt lý thuyết cho
phép dự đoán phản ứng thế electronphile xảy ra ở vị trí 5 hoặc 8 của vòng quinoline.
Tình hình nghiên cứu cấu tạo các dẫn xuất của quinoline, đặc biệt là dẫn xuất 8-
hydroxyquinoline cho thấy, trong các công trình các tác giả đã tính được sự phân bố
điện tích tại các vị trí trong vòng quinoline khi có mặt nhóm thế.
Điện tích âm tại các vị trí số 5 và số 7 trong 8-hydroxyquinoline tương đối lớn
hơn các vị trí khác. Như vậy có thể nhận thấy các phản ứng thế electronphile sẽ ưu tiên
định hướng vào vị trí số 5 và 7 trong vòng.
Ngoài ra các tác giả cũng đã nghiên cứu cho thấy 8-hydroxyquinoline tồn tại
dưới hai dạng cấu trúc: một dạng hydroxy và một dạng oxo.
Trong số các hydroxyquinoline thì đồng phân 8 được sử dụng rộng rãi nhất trong lĩnh vực hóa phân tích. Do nó có khả năng tạo phức với hơn 40 cation kim loại (Zn2+, Mg2+, Al3+...) nên được ứng dụng nhiều trong hóa học phân tích.
8-hydroxyquinoline thường được tổng hợp bằng hai cách: bằng phản ứng Scraup khi
OH
OH
OH
NO2
H2SO4
HO
OH
FeSO4, H3BO3
N
NH2
OH
oleum 33%
1. KOH, to 2. H+
N
N
N
OH
SO3H
đi từ o-aminophenol và bằng con đường kiềm chảy acid quinoline-8-sunfonic
1.2.2. Tính chất cơ bản
Đối với 8-hydroxyquinoline có thể có hai cấu trúc dạng hydroxy và dạng oxo,
Seguin khi nghiên cứu các tính chất đã chứng minh rằng trong dung dịch có sự cân
N
N
O
OH
bằng giữ hai dạng này (1/3 dạng oxo và 2/3 dạng hydroxy).
Dạng hydroxy (2/3) Dạng oxo (1/3)
8-hydroxyquinoline có những tính chất thông thường của nhân quinoline:
- Tác dụng với Halogen : Cl, Br, I, dẫn đến sự tạo thành sản phẩm thế ở 5 và 5, 7.
Sự gắn Br có thể dùng để định hướng 8-hydroxyquinoline.
- Phản ứng Friedel – Crafts thực hiện với các cloride acid khác nhau dẫn đến sự
gắn một dây – COR ở vị trí 5.
- Phản ứng Reimer – Tiemann dẫn đến sự gắn nhóm CHO ở vị trí 5.
PHẦN 2: CƠ SỞ LÝ THUYẾT[1][2][4][6][7]
Phản ứng giữa nhân thơm ArH và tác nhân electrophile E+ tạo ra sản phẩm ArE
và H+ xảy ra theo cơ chế SE2(Ar) (tạo phức σ).
E
E
H
H
hay
E
+ E
- Giai đoạn 1: thường xảy ra chậm và tạo phức π trung gian
phức π phức σ
Phức σ được an định bởi cộng hưởng và điện tích dương phân bố trên ba của năm
H
E
E
H
E
H
E
H
hay
obitan p nhưng kém bền hơn arene vì đã mất tính thơm.
E
H
E
nhanh
+
H
- Giai đoạn 2: phức σ loại nhanh proton H+ tạo sản phẩm.
2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng phản ứng thế electrophile trong vòng thơm[4][6][16]
2.1.1. Ảnh hưởng của cấu trúc chất ban đầu
Mật độ electron trong nhân benzene càng lớn thì khả năng phản ứng càng cao, tác nhân E+ càng dễ tấn công. Vì thế, các nhóm có hiệu ứng +I và +R làm phản ứng
xảy ra dễ dàng và ngược lại.
Hơn nữa, do phức mang điện tích dương nên các nhóm thế làm ổn định phức σ
(+I, +R) làm tăng khả năng phản ứng, các nhóm thế làm mất ổn định phức σ thì ngược
lại. Các nhóm thế có hiệu ứng –I lớn hơn +R cũng làm giảm khả năng phản ứng (-F, -
Cl, -Br…)
Như vậy:
- Nhóm đầyy electron an định phức σ hơn nhóm rút electron do đó phản ứng
SE(Ar) xảy ra dễ dàng hơn.
- Nhóm đầy electron càng mạnh, phản ứng SE(Ar) càng dễ xảy ra.
2.1.2. Ảnh hưởng của tác nhân electrophile
Trong phản ứng SE, chất ban đầu đóng vai trò là một base, nghĩa là tính base
hay khả năng cho electron của chất ban đầu quan trọng như đã nói trên nhưng tác nhân electrophile E+ còn quan trọng hơn.
Như vậy: - Tác nhân E+ là acid yếu thì ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng của benzene và
dẫn xuất thế nhiều hơn tác nhân E+ là acid mạnh.
- Tác nhân E+ có khả năng phản ứng càng cao thì tính chọn lọc vào các vị trí thế
trên vòng benzene càng nhỏ.
2.1.3. Ảnh hưởng của dung môi
Dung môi ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng cũng như hàm lượng đồng phân.
Làm giảm entropy từ –30.4 đến –50 đ.v.e và năng lượng giảm từ 13.5 đến 5.6
kcal/mol đều có liên quan tới độ phân cực của dung môi.
Ảnh hưởng của dung môi biểu hiện mạnh trong những phản ứng có hiệu ứng
đồng vị, tức giai đoạn quyết định tốc độ phản ứng là phân hủy phức σ. 2.2. Các phương pháp formyl hóa nhân thơm [3][4][6][7][8][13][14]
Để gắn –CHO vào nhân thơm người ta dùng nhiều phương pháp khác nhau, tùy
thuộc bản chất của nhân thơm, tác nhân formyl hóa, dung môi cũng như xúc tác.
Trong khóa luận này, phản ứng chính được sử dụng là phản ứng Reimer –
Tiemann nên chúng ta sẽ tìm hiểu về phản ứng này rõ ràng.
2.2.1. Phản ứng Reimer – Tiemann
Phản ứng Reimer – Tiemann là sự tương tác giữa phenol với chloroform và
NaOH đặc hoặc KOH đặc dư sẽ tạo thành o và p – hydroxyaldehyde thơm.
+
CH2
CHCl3
Ar
+ NaCl
+
ArOH +
+ NaOH
H2O
OH
+
CHO
CH2
Ar
+
2NaOH
+ NaCl
+
H2O
Ar
OH
OH
OH
OH
OH
CHO
CHCl3/OH-
+
OH
2.2.1.1. Cơ chế phản ứng
Thực chất là phản ứng thế electrophile vào nhân thơm với tác nhân electrophile
O
O
O
OH
O-
OH-
-H2O
O
O
OH
OH
O
H
CHO
C Cl2 H2O
:CCl2
CHCl2 H2O/OH-
CHCl2
-OH-
-HCl
O
OH
OH
O
O
H2O
H2O/OH-
:CCl2
-OH-
-HCl
H
Cl2HC
CHO
CHCl2
C Cl2
là carbene :CCl2.
Nếu vị trí ortho và para đối với nhóm –OH có mang nhóm thế thì sự hỗ biến
không thể xảy ra, do đó phản ứng thủy phân cũng không thể xảy ra.
Ví dụ:
OH
OH
OH
CHO
H3C
H3C
H3C
CHCl3/OH-
+
CH3
CH3
CH3
CH3
H3C
CH3
CH3
2.2.1.2. Phạm vi ứng dụng
Phản ứng xảy ra trường hợp không có nhóm thế ở vị trí ortho hoặc para so với
nhóm –OH.
Phương pháp này có thể dùng để formyl hóa các: phenol, poliphenol
(pirocatechin, hydroquinol…) và naphthol.
OH
OH
OH
OH
CHCl3/OH-
CHO
Từ pirocatechin sẽ tạo thành aldehyde pirocatechuic:
OH
OH
CHO
CHCl3/OH-
OH
OH
Từ hydroxyquinol sẽ được aldehyde gentizinic
CHO
OH
OH
CHCl3/OH-
Từ napthalen-2-ol thu được 2-hydroxy-1-naphthaldehyde:
Từ acid 2-hydroxy-1-naphthoic sẽ cho 2 aldehyde với nhóm –CHO ở vị trí para
và ortho so với nhóm –OH:
COOH
COOH
COOH
OH
OH
OH
CHCl3/OH-
+
OHC
CHO
Phản ứng Reimer – Tiemann còn được dùng để formyl hóa các hợp chất dị
vòng thơm:
Pyrrol tạo thành 3-chloropyrridine hoặc 2-formylpyrrol hoặc cả hỗn hợp 2 sản
phẩm tùy thuộc vào tác nhân và điều kiện phản ứng. Pyrrol phản ứng với
Cl
Cl
C
Cl
N
CCl2
N H
+OH-
CHCl3/OH-
-H2O
N H
N H
CCl2
1.tautome/H+
2.+H2O/OH-
CHO
N H
N H
-2HCl
dichlorocarbene đều tạo thành hợp chất 2 vòng trung gian:
Benzothiophene không tham gia phản ứng này.
CHO
Cl
CHCl3/OH-
+
N
N H
N H
Indol có thể cho các sản phẩm 3-formylindole hoặc 3-chloroquinoline:
CHCl3/OH-
CHO
S
S
• Forlmyl hóa thiophene bằng CHCl3/NaOH gắn nhóm –CHO ở vị trí α:
• Formyl hóa 8-hydroxyquinoline với chloroform và KOH làm xúc tác sẽ thu được
5-formyl-8-hydroxyquinolin:
CHO
CHCl3/OH-
N
N
OH
OH
2.2.1.3. Hạn chế:
Phương pháp này có hiệu suất khá thấp (khoảng 13-15%) và không cố định do các
nguyên nhân sau:
- Các hydroxyaldehyde được tạo thành trong môi trường kiềm phần nào bị nhựa
hóa.
- Một phần phenol tác dụng với cloroform tạo ester của acid octofomic
HC(OC6H5)3, sau khi acid hóa sẽ tách ra trả lại dạng phenol ban đầu đến 20%.
- Các chất chứa nhóm ankyl trong nhân thơm ở các vị trí ortho và para so với
nhóm hydroxy có kết quả cộng hợp chloroform sẽ cho những chất kiểu quinone có
2.2.1.4. Điều kiện tiến hành phản ứng.
chứa chlo.
- Dung môi: phản ứng này được tiến hành trong các dung môi như ethanol, hỗn
hợp dung môi ethanol-nước.
- Xúc tác: kiềm mạnh. - Nhiệt độ: phản ứng duy trì khoảng 70-80oC tránh bay hơi chloroform và dung
môi nhanh chóng.
2.2.2. Các phản ứng formyl hóa khác
2.2.2.1. Formyl hóa Gattermann – Koch
H
Cl
C
CO
+
HCl
Cu2Cl2
O
H
Cl
C
CHO + HCl
+
AlCl3
O
Tác nhân formyl hóa là formyl clorua. Dùng để điều chế andehyde đơn giản.
Hạn chế: phương pháp này không dùng cho:
- Các phenol, các phenol ether ở áp suất thường: do Cu2Cl2 không tan trong hỗn
hợp phản ứng.
- Các hợp chất dị vòng: do bị polymer hóa.
- Các dialkylaminobenzene: do khi dialkylbenzaldehyde tạo thành tham gia
2.2.2.2. Phản ứng forlmyl hóa Gatterman
phản ứng ngưng tụ.
Trung gian phản ứng là iminium chloride. Chất này thủy phân thành aldehyde
ZnCl2
+ HCN + HCl
H C
NH2 Cl
Iminium clorua
H2O/H+
H C
NH2 Cl
+
-NH4
CHO
nhờ acid vô cơ.
Tổng hợp các aldehyde tương ứng từ các hydrocarbon thơm như: toluene,
xylene, mesitylene, benzene, anthrancene, biphenyl, naphthalene, acenaphthylene (sản
phẩm cho nhóm – CHO vào vị trí para đối với nhóm thế có tác dụng hoạt hóa, và chỉ
vào vị trí ortho khi nào vị trí para đã chiếm.).
Điều chế các andehit tương ứng từ phenol, polyphenol, polyphenol ether của
benzene và naphthalene và phenol ether.
Formyl hóa các dị vòng thơm như: pyrrol, thiophene, indole, furan, azulene,
benzofuran cũng như các dẫn xuất của chúng.
Hạn chế: phương pháp này không thể áp dụng cho:
- Các hợp chất thơm không bị thế.
- Các nhân thơm có nhóm thế phản hoạt hóa.
2.2.2.3. Tổng hợp Vilsmeier
- Các amin thơm do sản phẩm tạo thành tham gia ngưng tụ.
Tác nhân là các amide như formalilit và formamide hay N-formylpyrridine và N-
formylindole. Trong đó hai tác nhân được sử dụng nhiều nhất là N,N-
dimethylformamide, N-methylformanilide và chất xúc tác thường dùng là photpho (V)
oxytricloride.
Có thể áp dụng cho các hợp chất thơm giàu electron như:
- Các phenol, phenol ether, các dẫn xuất của chúng và thiophenyl ether.
- Các hydrocarbon đa vòng ngưng tụ cũng như các dẫn xuất của chúng như:
azulene, acenaphthylene, anthracene, pirene.
- Các dị vòng thơm chứa –N– (pyrrol, indole); chứa –O– (furan, benzofuran); chứa
–S– (thiophene); chứa –Se– (selenophene) cũng như các dẫn xuất của chúng.
- Các amin thơm bậc 2 và 3 mà không thể tổng hợp theo phương pháp tổng hợp
Gattermann, Gattermann – Koch.
• Phản ứng còn được mở rộng để đưa các chất đồng đẳng vinyl của các amit vào
(CH3)3N-CHO, POCl3
CH=CHCHO
R2N
R2N
-(CH3)2NH
nhân thơm để điều chế các aldehyde không no.
CH=CHCHO
CH=CH2
(CH3)3N-CHO, POCl3
(80%)
-(CH3)2NH
• Phản ứng còn dùng để gắn nhóm –CHO vào nhánh không nó của nhân thơm.
• Phạm vi ứng dụng của phản ứng còn được mở rộng để đưa các chất đồng đẳng
R '2N-CH=CH-CHO, POCl3
CH=CH-CHO
R2N
R2N
-R'2NH
vinyl của các amide, của các acid vào nhân thơm để điều chế các aldehyde không no.
Hạn chế:
Phản ứng Vilsmeier không dùng để điều chế các aldehyde từ benzene, các
alkylbenzene và naphthalene.
2.2.2.4. Forlmyl hóa bằng tác nhân formyl fluoride
Phản ứng không thực hiện được đối với các phenol ether nếu vị trí para bị thế.
Điều chế các aldehyde thơm bằng cách dùng tác nhân formyl hóa là folmyl
BF3
flouride với xúc tác BF3.
CHO
+ FCHO
+ HF
BF3
+ HF
Br
OHC
Br
+ FCHO
- Nếu hợp chất thơm hoạt động và có nhiệt độ đông đặc thấp thì hòa tan HCOF
vào chất phản ứng ở điều kiện lạnh rồi bão hòa bằng BF3.
- Nếu hợp chất thơm kém hoạt động thì tiến hành phản ứng ở nhiệt độ thấp (không
cần dụng môi).
Trong một số trường hợp, ta cho HCOF và BF3 đồng thời đi qua hợp chất thơm ở
nhiệt độ phòng hay cao hơn.
2.2.2.5. Formyl hóa bằng chloromethylene dibenzoate và dichloromethyl
alkyl ether
Dung môi thường dùng là carbondisulfua và nitroalkane.
Wenzẽl cho hỗn hợp chloromethylene dibenzoate và AlCl3 tác dụng với
CHO
CH(OCOC6H5)2
H3C
CH3
H3C
CH3
H3C
CH3
H2O/H+
(C6H5COO)2CHCl
+
AlCl3 - HCl
-2C6H5COOH
CH3
CH3
CH3
mesithylene. Sản phẩm thu được mang thủy phân trong acid cho mesithylaldehyde:
CHO
Cl
OR
toC
-RCl
Xt Friedel - Craf ts
+ Cl2CH-O-R
- HCl
CHO
H2O
-ROH, -RCl
Fischer, Rieche, Gross và Hoft sử dụng tác nhân formyl hóa là chloroalkyl ether
R thường là: -CH3, n-C4H9- hay -CH2Cl.
Phương pháp này để formyl hóa các alnkyl benzene, hợp chất đa vòng ngưng
2.2.2.6. Formyl hóa bằng ethyloxalyl chloride
tụ, phenol và phenol ether.
Ethyl oxalyl chloride tác dụng với benzene (hay các dẫn xuất) tạo ra ester
CHO
COOCOOC2H5
AlCl3
+
ClCOCOOC2H5
H2O/H+ –CO2 –C2H5OH
70%
phenylglyoxalate, ester này bị thủy phân và decarboxyl hóa cho aldehyde tương ứng.
Phương pháp này để điều chế các aldehyde từ alkylbenzene (toluene, các
xylene, mesithylene) và các phenol ether (anisol, resoxinol, dimethyl ether, picryl
2.2.2.7. Formyl hóa bằng formyl chloride oxime
phenyl ether, hydroquinon dimethyl ether) nhưng các phenol thì không thực hiện được.
Nef, Scholl và Boeseken đưa nhóm –CHO vào nhân thơm bằng cách cho nhân
thơm tác dụng với thủy ngân cyanate và HCl trong hỗn hợp xúc tác AlCl3 +
CH=NOH
CHO
AlCl3
H2O
+
2
2
2
Hg(ONC)2 + 2HCl
–HgCl2
–NH2OH
AlCl.6H2O + Al(OH)3.
Quá trình 2 giai đoạn: tạo benzaldoxim và thủy phân oxim.
Nếu dùng xúc tác có khả năng dehyrate hóa như AlCl3 khan thì sản phẩm chính
CH=NOH
CN
HC
NOH
Cl
- H2O
- HCl
là nitrin:
Vì vậy, phương pháp này không được ứng dụng rộng rãi để tổng hợp các
2.2.2.8. Formyl hóa bằng alkyl octoformiate
andehit thơm.
Phương pháp này cho phản ứng formyl hóa với tác nhân alkyl octoformiate
trong điều kiện của phản ứng Friedel – Grafts.
Phương pháp này cho hiệu suất khá cao khi tiến hành formyl hóa các phenol
dùng AlCl3 làm xúc tác:
CHO
HO
HO
HO
+
HC(OC2H5)3
AlCl3 - C2H5OH
CH(C2H5)2 H2O - 2C2H5OH
2.2.2.9. Từ hợp chất cơ kim
Từ dẫn xuất cơ magnesium
Muốn điều chế aldehyde, người ta cho hợp chất cơ magnesium tác dụng với
O
R
R
OMgBr
+ H2O
C
O
C
H
C
RMgBr +
OC2H5
+ C2H5OH + MgBr(OH)
etyl formiat
H
OC2H5
H
OC2H5
OC2H5
- C2H5OMgBr
+ H2O
R
R
H C
H
C
RMgBr +
OC2H5
CHO + C2H5OH
OC2H5
OC2H5
etyl octof ormiat
alkyl formiate hoặc alkyl octoformiate sau đó thủy phân sản phẩm tạo thành.
Ngoài ra có thể điều chế các aldehyde dị vòng bằng các phản ứng với ester của
O
CHO
N
+ HCOC2H5
+ CH3MgI
MgI
N
NH
NH
H2O
CHO
acid formic với N-magieioduapyrrol và ở nhiệt độ cao cho α-formylpyrrol.
Từ hợp chất cơ lithium
Cho hợp chất cơ lithium cộng vào N,N-dimethylformiate, sau đó thủy phân
H C
Li
HO
CHO
N(CH3)2
+ H2O/H+
+ H-CO-N(CH3)2
trong môi trường acid.
2.3. Phản ứng aldol – croton hóa tạo hợp chất ketone α,β-không no[3][6][7][16][17]
2.3.1. Phản ứng aldol hóa
Phản ứng aldol hóa (ngưng tụ aldol) xảy ra theo một trong ba phản ứng sau và
cho ra sản phẩm khác nhau:
C
HC
CO
H2C
OH
• Aldol hóa hay cộng aldol:
C
C
CO
H2O
H2C
• Croton hóa:
+
C
C
C
CH
C
O
H2C
dehydrate - H2O
HO
Thực tế, phản ứng trên là sự cộng andol và dehydrate tạo thành liên kết đôi
• Ngưng tụ ba phân tử:
HC
H2C
C
CO
H2O
HC
H2C
Hợp phần carbonyl sẽ cộng hợp với 2 hợp phần methylene đã hoạt hóa
Đây là phản ứng Machael. Phản ứng này ít xảy ra trong thực tế so với 2 phản
HC
H2C
cộng aldol
C
+
C
C
C HC
C
O
H2C
dehydrate - H2O
HC
HO
ứng trên. Phản ứng này gồm các giai đoạn:
Phản ứng ngưng tụ aldehyde và ketone xảy ra được nhờ xúc tác acid hoặc base.
Tùy theo cấu trúc aldehyde và ketone, người ta sẽ dùng xúc tác base mạnh như base
của kim loại kiềm hoặc các base yếu như sodium carbonate, sodium hidrocarbonate,
amine, đôi khi có thể dùng sodium methylate hoặc ethylate trong alcol. Một vài trường
hợp người ta dùng các muối halogen (chủ yếu là cloride) có tính acid hoặc tao phức
2.3.1.1. Xúc tác base:
acid.
Đơn giản hóa, ta xét trên phản ứng giữa 2 phân tử aldehyde acetic: OH- hoạt hóa hợp phần methylene, chuyển hợp phần này thành carbanion liên
H
OH-
CH
O
CH
H2C
H2C
O + H2O
H
CH
CH
CH
O
O
C
CHO
H3C
H2C
H3C
O
H
hợp dễ dàng cho việc cộng vào nhóm carbonyl:
H
H
ROH
CH
CH
CHO
C
CHO
C
H3C
H3C
H
OH
O
H
2.3.1.2. Xúc tác acid :
Sau đó là sự proton hóa ion adolate:
CH
H
O +
C6H5
CH
OH
C6H5
C
C
C
H
+
H3C
H3C
H2C
C6H5
C6H5
C6H5
O
OH
OH
Đơn giản hóa, ta xét phản ứng ngưng tụ giữa benzaldehyde và acetophenone H+ hoạt hóa nhóm carbonyl của aldehyde và enol hóa hợp phần methylene.
H
H
H C
C
C
C
C
OH
+
C6H5
H2C
C6H5
C6H5
C6H5
H
H
H
H
OH
H
OH
OH
C
C
C
C
C
C
C6H5
C6H5
C6H5
C6H5
- H
OH
OH
H
H
OH
O
Sau đó, 2 hợp phần được hoạt hóa sẽ cộng hợp và cho ra sản phẩm
2.3.2. Phản ứng croton hóa
Sản phẩm của phản ứng aldol hóa thường bền ở nhiệt độ thấp. ở nhiệt dộ cao,
chúng bị tách ra một phân tử nước từ nhóm -OHβ và nguyên tử Hα đối với nhóm
carbonyl cho ra liên kết đôi C=C, đây là hợp chất carbonyl α,β chưa no. Phản ứng này
là phản ứng croton hóa, phản ứng xảy ra khi đun nóng sản phẩm của quá trình aldol
hóa, hoặc khi có mặt xúc tác là acid hay base vô cơ.
o Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:
Trong đề tài, môi trường sử dụng là base nên ta sẽ xét quá trình croton hóa với xúc
tác là base.
Đơn giản hóa, ta xét sản phẩm của phản ứng aldol hóa giữa 2 phân tử aldehyde
acetic trong môi trường base.
Sự dehydrat hóa sản phẩm aldol hóa hay còn gọi là sự croton hóa không phải đơn
giản là quá trình tách nước theo cơ chế E2 một giai đoạn mà tiến hành theo cơ chế hai
giai đoạn.
H
H
OH
CH
CH
C
C
CHO
H3C
H3C
CHO + H2O
H
OH
OH
+ OH- (xúc tác) tách Hα linh động tạo carbanion, giai đoạn này xảy ra chậm:
+ Carbanion tương ứng sẽ loại nhóm -OHβ tạo nối đôi C=C, giai đoạn này
CH
CH
HC
CHO
H C
CHO
H3C
H3C
- OH
OH
xảy ra nhanh:
Do nguyên tử Hα trong sản phẩm aldol nằm ở vị trí giữa hai nhóm rút electron là
C=O và OH nên linh động hơn, có tính acid hơn so với trong thành phần methylene
ban đầu, do đó giai đoạn thứ nhất của sự tách loại nước xảy ra với tốc dộ nhanh-giai
Phản ứng Claisen-Schmidt
đoạn quyết định tốc độ quá trình phản ứng.
Quá trình aldol hóa rồi croton hóa diễn ra nhanh, hầu như không dừng lại ở giai
đoạn aldol hóa khi ta cho ngưng tụ giữa một aldehyde (ketone) thơm hoặc một
aldehyde không có Hα với một aldehyde (ketone) mạch thẳng.
Cơ chế phản ứng là sự tổng hợp giữa phản ứng aldol hóa và croton hóa, trong đó,
hợp phần methylene là các aldehyde (ketone) mạch thẳng.
PHẦN 3: THỰC NGHIỆM – THẢO LUẬN KẾT QUẢ
[1][3][5][6][9][10][11][12]
Nội dung
Gồm các vấn đề sau:
- Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline bằng phản ứng formyl hóa theo phản
ứng Reimer-Tiemann từ 8-hydroxyquinoline. Sau đó lấy sản phẩm cho ngưng tụ với
các dẫn xuất acetophenone và propiophenone.
- Xác định các thông số vật lý các chất đã tổng hợp: nhiệt độ nóng chảy, đo phổ
hồng ngoại IR, đo phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR.
OCH3
H
OCH3
OH
HC C C
OH
H3C C
O
O
HCl, C2H5OH
N
CH3Cl
OH
CHO
80oC 12h
N
N
OH
CH3 HC C C
OH
OH
OH
C2H5 C
O
O
HCl, C2H5OH
N
OH
Sơ đồ thực nghiệm
3.1. Tổng hợp và xác định nhiệt độ nóng chảy
3.1.1. Tổng hợp 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline
Phản ứng tổng hợp
5-formyl-8-hydroxyquinoline được tổng hợp từ chất đầu 8-hydroxyquinoline
theo phản ứng Reimer-Tiemann:
CHO
C2H5OH
+ 3KCl + 2H2O
+ CH3Cl + 3KOH
80oC, 12h 80oC, 12h
N
N
OH
OH
5-f ormyl-8-hydroxyquinoline
8-hydroxyquinoline
Cơ chế phản ứng
Tương tác giữa KOH với CHCl3 tạo ra dichlocarben là một tiểu phân trung gian
+
OH
+
CCl3
H2O
CHCl3
+
Cl
CCl2
CCl3
dichlorocarbene
hoạt động rất mạnh
+ OH-
+ H2O
N
N
OH
O
N
N
N
(I)
O
O
O
Trong môi trường kiềm 8-hydroxyquinoline tồn tại dạng quinolate
Dichlorocarbene có 6 electron ngoài cùng là một tác nhân electrophile mạnh tấn
công vào nguyên tử carbon mang điện âm của dạng cộng hưởng (I) (vị trí para)
H Cl
H
Cl
Cl
Cl
HO
C
Cl
C
Cl2C
H
C
Cl
-Cl
N
N
N
N
O
O
O
O
H
O
H
HO
H
Cl
OH
C
C
C
N
N
N
OH
O
O
Thực nghiệm
• Hóa chất:
- 50gam 8-hydroxyquinoline
- 200ml ethanol
- 100gam KOH
- 100ml CHCl3
- 250ml benzene
• Dụng cụ :
- 1 bình cầu ba cổ dung tích 1000ml
- 2 ống sinh hàn
- 1 phễu nhỏ giọt 250ml
- 1 máy khuấy
- 1 nồi đun cách thủy
- 1 hệ thống soxhlet
- 1 máy đo nhiệt độ nóng chảy
Tiến hành :
Cân 50gam 8-hydroxyquinoline đã nghiền nhỏ cho vào bình cầu ba cổ, cho tiếp
200ml alcol ethanol. Tiếp theo cân 100g KOH đem hòa tan với 125ml nước cất và tiếp
tục cho vào bình cầu ba cổ. Bình cầu được làm lạnh bằng nước, mỗi cổ của bình cầu
được nối với máy khuấy, 2 ống sinh hàn hồi lưu, phễu nhỏ giọt chứa 100ml CHCl3.
Dùng máy khuấy, khuấy tan 8-hydroxyquinoline và KOH trong khoảng 1h, sau
đó cho phễu nhỏ giọt từng giọt chloroform, sao cho lượng chloroform được nhỏ trong thời gian là 2,5h (nhiệt độ lúc này duy trì từ 40 tới 45oC) sau đó đun hỗn hợp phản ứng trên nồi cách thủy, vừa đun nóng vừa khuấy trong 12h, nhiệt độ duy trì là 80oC. Trong
quá trình phản ứng lượng alcol ethanol bị mất mát do bay hơi, do đó từ giờ thứ 6 trở
đi, mỗi giờ cho 5ml alcol ethanol và 5ml chloroform cho đến khi lọc loại bỏ bã. Lắp
ống sinh hàn xuôi và đun cách thủy bình phản ứng để đuổi hết cloroform dư và rượu
thu được một khối sệt màu đen, sản phẩm lúc này ở dạng muối potassium.
Cho vào bình phản ứng 1500ml nước cất, mang lọc áp suất thấp thu lấy dung
dịch lọc. Nước lọc được acid hóa từ từ bằng HCl loãng (nồng độ 18% thì khoảng 8ml)
dung dịch bắt đầu xuất hiện kết tủa đỏ, để kết tủa lắng xuống hoàn toàn (khoảng 24h)
thì đem lọc áp suất thấp, sau đó rửa kết tủa trên phễu lọc vài lần bằng nước cất. Lấy chất rắn thu được đem làm khô ở 60oC, sau đó chiết liên tục bằng benzene trong hệ
thống soxhlet, cho đến khi trong dung dịch chiết trên hệ thống soxhlet ứng không còn
màu, ta được dung dịch chiết màu vàng trong bình phản ứng. Đem dung dịch chiết cất
đuổi benzene trên nồi cách thủy cho đến khi khô cạn, chất rắn được làm khô và kết
tinh lại bằng dung môi rượu-nước (tỉ lệ 4V rượu : 1V nước, kết tinh 3 lần), thu được
sản phẩm là chất kết tinh màu vàng nhạt, làm khô chất kết tinh và đo nhiệt độ nóng
chảy.
Kết quả :
- Khối lượng thu được : 4.8205gam
- Hiệu suất : 6.97% - Nhiệt độ nóng chảy : 172oC – 173oC
3.1.2. Tổng hợp 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-
yl)prop-2-en-1-one
Điều kiện phản ứng
1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one là
sản phẩm của phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa giữa 5-formyl-8-hydroxyquinoline
và 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone. Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện xúc
tác acid hay base.
Khi tiến hành trong môi trường base, chất phản ứng tồn tại dạng anion 8-
hydroxyquinolate do đó làm giảm mật độ điện tích dương trên nguyên tử carbon của
CHO
CHO
H2O
OH
N
N
O
OH
CHO
CH=O
HC
O
CHO
N
N
N
N
O
O
O
O
nhóm C=O làm giảm khả năng tấn công của tác nhân nucleophile.
Ngược lại khi dùng xúc tác acid dẫn đến sự proton hóa nguyên tử O của nhóm
CH=O làm cho nguyên tử C/C=O mang điện tích dương phần lớn hơn dễ dàng tiếp
nhận tác nhân nucleophile vì thế phản ứng xảy ra nhanh hơn và sản phản hình thành ở
dạng muối. Đo đó trong thực tế phản ứng được tiến hành trong môi trường acid mạnh,
đồng thời để chuyển sản phẩm từ dạng muối sang dạng tự do thì cần kiềm hóa bằng
dung dịch sodium acetate bão hòa.
OCH3
C
OH
HC
CHO
OCH3
C H
O
HCl
+
OH
C
H3C
N
N
O
OH
OH
Phương trình phản ứng
Cơ chế phản ứng :
Trong môi trường acid nguyên tử O của nhóm carbonyl và nguyên tử N trong
CH
CH=O
OH
H
N
N H
OH
OH
vòng quinoline bị proton hóa.
OCH3
OCH3
OCH3
-H
H
C
OH
C
C
OH
OH
H3C
H2C
H2C
OH
O
OH
H
Đồng thời ketone sẽ chuyển hóa thành dạng enol.
Dạng enol này là tác nhân nucleophile tấn công vào carbon trung tâm của nhóm
carbonyl và tạo nên dạng muối ở giai đoạn (I), sau đó là dehydrate hóa sản phẩm theo
cơ chế carbocation ở giai đoạn (II) và để thu được ketone α,β – không no ở dạng tự do
ta cho muối thu được tác dụng với dung dịch sodium acetate bão hòa ở giai đoạn 3
(III).
OCH3
OH
HO
H C
H2 C
C
OH
HC
OCH3
OH
(I)
+
C
OH
H2C
OH
N H
N H
OH
OH
-H
OCH3
OCH3
OH
HO
H2 C
C
H2 C
C
OH
H C
H C
H2O
O
O
H
N H
N H
(II)
OH
OH
-H2O
OCH3
OCH3
OH
C
H C
HC
HC
C
OH
C H
O
O
H
N H
N H
OH
OH
(III) CH3COO-
OCH3
OH
HC
C
C H
1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5- yl)prop-2-en-1-one
O
N
OH
Thực nghiệm
Hóa chất
- 5-formyl-8-hydroxyquinoline: 0.5gam
- 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone: 0.48gam
- Dung dịch HCl 36% : 10ml
- Dung dịch CH3COONa bão hòa
- Diethyl ether
Dụng cụ:
- 1 bình cầu 100ml
- 1 mấy khuấy từ gia nhiệt
- 1 ống sinh hàn
Tiến hành
Cân 0.5gam 5-formyl-8-hydroxyquinoline cho vào bình cầu 100ml, tiếp theo
cho thêm 0.48gam 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone. Cho vào bình cầu 20ml alcol ethylic 99o làm dung môi, dung dịch có màu vàng, đặt bình cầu vào nồi cách thủy sau
đó dùng máy khuấy từ để hỗn hợp phản ứng (lúc này chưa gia nhiệt cho hỗn hợp phản
ứng).
Cuối cùng dùng ống nhỏ giọt cho từng giọt 10ml dung dich HCl 36% vào bình
cầu, dung dich bắt đầu xuất hiện bột màu vàng.
Khi đã cho hết dung dịch HCl thì mở nút gia nhiệt của máy khuấy từ ở nhiệt độ
70oC và duy trì nhiệt độ này trong khoảng 3h.
Kết thúc 3h khuấy, lắp sinh hàn xuôi cất đuổi dung môi alcol, làm nguội hỗn
hợp phản ứng, sau đó kiềm hóa bằng dung dịch CH3COONa bão hòa cho đến dư, dùng
đũa thủy tinh khuấy đều cho đến khi kết tủa vàng tách ra hoàn toàn.
Tiến hành lọc áp suất thấp, thu được sản phẩm trên phễu lọc, để khô, sau đó cho
sản phẩm vào bình tam giác và lắc với 20ml diethyl ether (3 lần) để loại bỏ 5-formyl-
8-hydroxyquinoline và 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone dư.
Cuối cùng lấy chất rắn đi kết tinh trong dung môi DMF-nước ta được chất bột
màu nâu.
Kết quả:
- Khổi lượng thu được : 0.6272gam
- Hiệu suất: 65.17% - Nhiệt độ nóng chảy : 168-169 oC
3.1.3. Tổng hợp 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-
methylprop-2-en-1-one
Điều kiện phản ứng
1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-2-en-1-one là
sản phẩm của phản ứng ngưng tụ andol-croton hóa giữa 5-formyl-8-hydroxyquinoline
và 1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one. Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện xúc
tác acid hay base.
Điều kiện phản ứng đã nói ở phần trên.
OH
C
HC
CHO
C CH3
O
HCl
+
OH
C
C2H5
N
N
O
OH
OH
Phương trình phản ứng
Cơ chế phản ứng :
Trong môi trường acid nguyên tử O của nhóm carbonyl và nguyên tử N trong
CH
CH=O
OH
H
N
N H
OH
OH
vong quinoline bị proton hóa.
H
-H
C
OH
C
C
OH
OH
H3CHC
C2H5
H3CHC
OH
O
H
OH
Đồng thời ketone sẽ chuyển hóa thành dạng enol.
Chính dạng enol này đóng vai trò là tác nhân nucleophile tấn công vào carbon
trung tâm của nhóm carbonyl và tạo nên dạng muối ở giai đoạn (I), sau đó là dehydrate
hóa sản phẩm theo cơ chế carbocation ở giai đoạn (II) và để thu được ketone α,β –
không no ở dạng tự do ta cho muối thu được tác dụng với dung dịch sodium acetate
bão hòa ở giai đoạn (III).
OH
HC
H C
HCH3 C C
OH
HO
OH
(I)
+
C
OH
H3CHC
OH
N H
N H
OH
OH
-H
H C
OH
HCH3 C C
HO
H C
HCH3 C C
OH
H2O
O
O
H
N H
N H
(II)
OH
OH
-H2O
H
HC
C
OH
HC
C
OH
C CH3
C CH3
O
O
N H
N H
OH
OH
(III) CH3COO-
HC
C
OH
C CH3
1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2- methylprop-2-en-1-one
O
N
OH
Thực nghiệm
Hóa chất :
- 5-formyl-8-hydroxyquinoline: 0,5gam
- 1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one: 0,44gam
- Dung dịch HCl 36%: 10ml
- Dung dịch CH3COONa bão hòa
- Diethyl ether
Dụng cụ:
- 1 bình cầu 100ml
- 1 mấy khuấy từ gia nhiệt
- 1 ống sinh hàn
Tiến hành
Cân 0,5gam 5-formyl-8-hydroxyquinoline cho vào bình cầu 100ml. tiếp theo
cho thêm 0.44gam 1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one. Cho vào bình cầu 20ml alcol ethylic 99o làm dung môi, dung dịch có màu vàng, đặt bình cầu vào nồi cách thủy sau
đó dùng máy khuấy từ để hỗn hợp phản ứng (lúc này chưa gia nhiệt cho hỗn hợp phản
ứng).
Cuối cùng dùng ống nhỏ giọt cho từng giọt 10ml dung dich HCl 36% vào bình
cầu, dung dich bắt đầu xuất hiện bột màu vàng.
Khi đã cho hết dung dịch HCl thì mở nút gia nhiệt của máy khuấy từ ở nhiệt độ
70oC và duy trì nhiệt độ này trong khoảng 3h.
Kết thúc 3h khuấy, lắp sinh hàn xuôi cất đuổi dung môi alcol, làm nguội hỗn
hợp phản ứng, sau đó kiềm hóa bằng dung dịch CH3COONa bão hòa cho đến dư, dùng
đũa thủy tinh khuấy đều cho đến khi kết tủa vàng tách ra hoàn toàn.
Tiến hành lọc áp suất thấp, thu được sản phẩm trên phễu lọc, để khô, sau đó cho
sản phẩm vào bình tam giác và lắc với diethyl ethere (3 lần) để loại bỏ 5-formyl-8-
hydroxyquinoline và 1-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one dư.
Cuối cùng lấy chất rắn đi kết tinh trong dung môi DMF-nước ta được tinh thể
màu vàng nhạt.
Kết quả:
- Khối lượng thu được: 0.5246gam
- Hiệu suất: 57.44% - Nhiệt độ nóng chảy: 201-202oC
3.2. Quy kết và biện luận phổ
3.2.1. Biện luận phổ 5-formyl-8-hydroxyquinoline
Phổ hồng ngoại
NN
OOHH
υOH
υC-H (CHO)
CCHHOO
υC=O
NN
OOHH
υC=C thơm
Phổ IR của 8-hydroxyquinoline
Phổ IR của 5-formyl-8-hydroxyquinoline
So sánh phổ hồng ngoại của 5-formyl-8-hydroxyquinoline với 8-
hydroxyquinoline ta thấy trên phổ hồng ngoại của 5-formyl-8-hydroxyquinoline xuất
hiện một vân hấp thụ rất mạnh ở tần số 1685.84cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị
của nhóm C=O, điều đó chứng tỏ phản ứng formyl hóa theo Reimer-Tiemman đã
thành công.
Dao động hóa trị của nhóm OH :
Nhóm OH tự do có tần số dao động hóa trị 3590 – 3650cm-1 và ở dạng liên kết hydrogen nội phân tử có tần số dao động hóa trị 2500 – 3200cm-1 . kết quả đó phổ cho
thấy nhóm OH hấp thụ trong khoảng rộng,vân hấp thụ bị tù và đạt cực đại hấp thụ ở 3111.28cm-1.
Dao động hóa trị của nhóm C-H thơm :
Do nhóm –OH hấp thụ trong khoảng tần số rộng, trong khi đó dao động hóa trị của nhóm C-H thơm 3010-3040cm-1 hấp thụ yếu, nên các vạch hấp thụ của nhóm C-H
thơm đã bị che phủ bởi các vạch hấp thụ của nhóm –OH nên trên phổ hồng ngoại
không nhận thấy các vạch hấp thụ của nhóm C-H thơm.
Dao động hóa trị của nhóm C-H của nhóm CHO :
Dao động hóa trị của C-H trong nhóm CHO hấp thụ tương đối yếu trong vùng tần số từ 2700 – 2900cm-1 kết quả thường cho 2 vân. Trên đường con hấp thụ của phổ hồng ngoại em thấy xuất hiện 2 vân 2752.51cm-1 và 2850.88cm-1 đặc trưng cho dao
động hóa trị của C-H trong CHO.
Dao động hóa trị của nhóm C=O andehyde:
Nhóm carbonyl trong hợp chất andehyde ở dạng tự do hâp thụ ở khoảng 1650- 1730cm-1 . trên phổ hồng ngoại em thấy xuất hiện 1 vân hấp thụ rất mạnh ở 1685.84cm-1 là vân hấp thụ của dao động hóa trị của nhóm C=O andehyde.
Dao động hóa trị của nhóm C=C và C=N của nhân quinoline:
Các vân hấp thụ ở vùng 1383.01 – 1616.40cm-1 đặc trung cho dao động hóa trị
của nhóm C=C và C=N của nhân quinoline.
Dao động biến dạng phẳng của nhóm C-H của nhân quinoline:
Các dao động biến dạng phẳng của C-H của nhân thơm hấp thụ ở 950-1320cm-1 nên các vân hấp thụ ở vùng 1024.24 - 1294.28cm-1 là các vạch hấp thụ của dao động
biến dạng phẳng của C-H của nhân quinoline.
Dao động biến dạng không phẳng của nhóm C-H của nhân quinoline:
Các vân hấp thụ ở vùng 630.74cm-1 thuộc dao động biến dạng không phẳng
của C-H thơm
Bảng tóm tăt tần số phổ hồng ngoại
Dao động của nhóm
OH
C=O (aldehyde )
C=C , C=N
Tần số 3111.28cm-1 1685.84cm-1 1383.01 – 1616.40cm-1 2752.51cm-1 và 2850.88cm-1 CH ( CHO )
66 CCHHOO
33
44
22
11
55
Phổ proton ( 1H-NMR )
NN
OOHH
6
5 4 1 3 2
Phổ cộng hưởng proton 1H-NMR của 5-fomyl-8-hydroxyquinoline
Ở vùng trường thơm nhận thấy tín hiệu đơn có độ dịch chuyển 10.134ppm xuất
hiện ở vùng trường yếu nhất với cường độ tương đối bằng 1, được quy kết cho proton
H6 trong nhóm cacbonyl.
Tín hiệu ở 9.352ppm xuất hiện ở vùng trường yếu hơn so với proton H6 với
cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H1. Do sự hút điện tử mạnh của
nito(-R) và hiệu ứng (-I) nên proton này có sự giảm chắn mạnh nhất. nhận thấy tín
hiệu ở dạng vân bốn là do proton H1 có sự ghép spin-spin với proton H2 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 9Hz, 4J = 1,5Hz.
Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ 3 có độ dịch chuyển 8.966ppm có cường độ
tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H3. Do sự rút điện tử của nito mạnh (-R)
nhưng không có hiệu ứng (-I) nên tín hiệu này chuyển về trường mạnh so với tín hiệu
proton H1. Ta thấy tín hiệu ở dạng vân bốn là do proton H3 có có sự ghép spin-spin
với proton H2 và H1 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 4Hz, 4J = 1.5Hz.
Tín hiệu xuất hiện ở vân bốn là của proton H2 với độ dịch chuyển 7.776ppm có
cường độ tương đối bằng 1. Tín hiệu này ở dạng vân bốn là do proton H2 có có sự
ghép spin-spin với proton H1 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 8.5Hz, 4J = 4Hz.
Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh nhất trong vùng thơm ở độ dịch chuyển
7.253ppm tương ứng proton H5 ở vị trí ortho so với nhóm thế -OH nên bị chắn mạnh.
Do có sự tương tác spin-spin với H4 nên tín hiệu xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8Hz.
Tín hiệu còn lại ở dạng vân đôi tương ứng cho H4. Tín hiệu này xuất hiện với
độ dịch chuyển 8.160ppm với dạng vân đôi do có sự tương tác spin-spin với proton H5, hằng số tách 3J = 8Hz.
Proton của –OH không thể hiện trên phổ đồ, điều này có thể giải thích do sự tạo
liên kết hidro nội phân tử làm cho tín hiệu của proton dịch chuyển về phía trường thấp
từ 10.0-12.0ppm và dưới ảnh hưởng của dung môi phân cực dimethylsulfosit thì nó
dịch chuyển về vùng trường yếu hơn ngoài phạm vi thể hiện của phổ đồ.
Độ dịch chuyển hóa học của các proton
Proton Độ dịch chuyển hóa Hình dạng tín hiệu Hằng số ghép ( Hz)
học ( ppm ) các proton
9.352ppm doublet-doublet H1
7.776ppm doublet-doublet H2
8.966ppm doublet-doublet H3
8.160ppm doublet H4
3J = 9 Hz, 4J = 1,5Hz 3J = 8.5Hz, 4J = 4Hz 3J = 4Hz, 4J = 1.5Hz 3J = 8Hz 3J= 8Hz
7.253ppm doublet H5
10.134ppm Singlet H6
Kết luận:
Trên cơ sở nghiên cứu phổ hồng ngoại và phổ proton, ta xác định được cấu trúc
của 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ đó suy ra đã tổng hợp thành công 5-formyl-8-
hydroxyquinoline.
3.2.2. Biện
luận phổ
của 1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8-
hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one (ta gọi tắt là A)
υOH
OCH3
υC=O(-CO-)
HC
C
OH
C H
O
δC=C ankene (trans)
N
υC=C ankene
OH
Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ IR của A
Trên phổ hồng ngoại của sản phẩm ngưng tụ ta thấy rằng dao động hóa trị đặc
trưng cho nhóm C-H (-CHO) không còn, chứng tỏ có xảy ra phản ứng ngưng tụ aldol-
croton hóa.
Dao động hóa trị của nhóm OH:
Nhóm OH tự do có tần số dao động hóa trị 3331.18cm-1.
Dao động hóa trị của nhóm carbonyl:
Trên đường cong hấp thụ phổ hồng ngoại của A, tần số dao động hóa trị của nhóm C=O là 1639.55cm-1 . ở đây có sự giảm tần số hấp thụ của nhóm carbonyl vì có
sự liên hợp giữa nối đôi C=C đến C=O làm giảm sự hấp thụ của C=O.
Dao động hóa trị của liên kết đôi C=C (liên hợp với nhóm carbonyl):
Thông thường nhóm C=C không liên hợp sẽ hấp thụ ở 1680 – 1620 cm-1 tuy
nhiên khi nối vào hệ liên hợp với nhóm carbonyl (C=O) thì tần số hấp thụ giảm xuống. Do đó tần số hấp thụ ở 1552.75cm-1.
A là hợp chất thuộc dãy carbonyl không no nên có thể tồn tại dạng s-cis hoặc s-
trans. Tuy nhiên dựa vào phổ hồng ngoại có thể phân biệt được đồng phân cấu dạng
đó bằng cách tính tỷ số cường độ của dải C=O và C=C, đối với đồng phân s-cis thì tỉ
số vào khoảng 0.7 – 2.5 còn đối với đồng phân s-trans vào khoảng 6 – 9. Căn cứ trên
phổ hồng ngoại của A có thể chứng tỏ được rằng đoạn mạch –CH=CH-C=O chủ yếu
tồn tại ở cấu dạng s-cis.
Dao động biến dạng không phẳng của nhóm CH trong nhóm C=C liên hợp với
nhóm carbonyl :
Trên phổ hồng ngoại của A ta thấy có vân hấp thụ xuất hiện ở khoảng 970cm-1 đến 1030cm-1 là dấu hiệu đặc trưng cho dao động biến dạng không phẳng của C-H
trong nhóm CH=CH ứng với cấu hình trans.
Bảng tóm tắt phổ hồng ngoại
Dao động của nhóm
OH
C=O (aldehyde )
C=C (ankene)
C=H (C=C ankene) ứng với cấu hình trans Tần số 3331.18cm-1 1639.55cm-1 1552.75cm-1 1161.19-1259.56cm-1
11 OCH3
10
11
C
OH
6 HC
7 C H
3
8
9
O
2
4
5
1
N
OH
Phổ proton ( 1H-NMR )
11 OCH3
10
C
OH
6 HC
7 C H
3
8
9
O
2
4
5
1
N
OH
10
9
5
6 4
1
7
3
8
2
Phổ 1H-NMR của A
Phổ 1H-NMR của A (dãn rộng)
Trên phổ đồ, chúng ta nhận thấy rõ nhất tín hiệu đơn có cường độ tương đối
bằng 3 với độ dịch chuyển σ = 3.885ppm là của 3 proton trong nhóm methoxy.
Ở vùng trường thơm, ta thấy trên phổ đồ xuất hiện rất nhiều tín hiệu ở dạng vân
đôi. Trong đó có hai tín hiệu có cường độ tương đối bằng 1 xuất hiện ở độ dịch chuyển
σ = 8.407ppm và 7.936ppm được quy kết cho hai proton H6 và H7. Tín hiệu này xuất
hiện ở trường yếu là do sự liên hợp của nhóm –C=O làm cho proton H6 giảm chắn.
Đồng thời do sự ghép spin–spin với proton H7 nên tín hiệu này tách đôi với hằng số tách 3J=15Hz . tín hiệu còn lại có cường độ tương đối bằng 1 ở độ dịch chuyển ppm
tương ứng cho proton H7. Tín hiệu này có sự giảm chắn ít hơn so với proton H6 nên tín hiệu này cũng bị tách đôi với hằng số tách 3J= 15.0Hz.
Dựa vào giá trị hằng số ghép giữa proton H6 và H7 có thể kết luận được là hợp
chất này có có cấu dạng trans – alkene (vì nếu cis – alkene thì hằng số ghép có giá trị
vào khoảng 7.0–12.0Hz).
Cũng ở vùng trường thơm nhận thấy tín hiệu ở σ = 8.924ppm xuất hiện ở vùng
trường yếu nhất với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H1. Do sự hút
điện tử mạnh của nitrogen (-R) và hiệu ứng (-I) nên proton này có sự giảm chắn mạnh
nhất. Nhận thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H1 có sự ghép spin-spin với proton H2 với hằng số tách tương ứng 3J = 4.0Hz.
Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ 2 có độ dịch chuyển σ = 8.748ppm có
cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H3. Do sự rút điện tử của nitrogen
mạnh (-R) nhưng không có hiệu ứng (-I) nên tín hiệu này chuyển về trường mạnh so
với tín hiệu proton H1. Ta thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H3 có có sự ghép spin-spin với proton H2 hằng số tách tương ứng 3J = 8.5Hz.
Tín hiệu xuất hiện vân bốn và đơn kế tiếp nhau được quy kết cho proton H2 và
proton H10 với độ dịch chuyển σ = 7.683ppm và 7.660ppm có cường độ tương đối
bằng 2. Tín hiệu này ở dạng vân bốn là do proton H2 có có sự ghép spin-spin với
proton H1 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 4.0Hz, 4J = 8.0Hz. Tín hiệu ở dạng đơn được quy kết cho H10, do không có sự
tương tác spin-spin với bất kì proton nào.
Tín hiệu xuất hiện ở trường mạnh nhất trong vùng thơm ở độ dịch chuyển σ =
6.925ppm tương ứng proton H5 ở vị trí ortho so với nhóm thế -OH nên bị chắn mạnh.
Do có sự tương tác spin-spin với H4 nên tín hiệu xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8Hz.
Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ 4 có độ dịch chuyển σ = 8.319ppm có
cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H4 có sự tương tác spin-spin với H5 xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8.5Hz
Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu hơn H10 với độ dịch chuyển σ = 7.808ppm
được quy kết cho proton H8. Nhận thấy tín hiệu này có dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8.5Hz. Tín hiệu của proton H8 yếu hơn H10 là do có ảnh hưởng đẩy của –OCH3.
Tín hiệu còn lại ở dạng vân đôi tương ứng cho H9. Tín hiệu này xuất hiện với độ dịch σ = 7.199 ppm với dạng vân đôi do có sự tương tác spin-spin với proton H8 (3J
= 8.0Hz). Tín hiệu này yếu hơn H9 là do proton này ở vị trí gần nhóm rút electron –
C=O.
Proton của –OH không thể hiện trên phổ đồ, điều này có thể giải thích do sự tạo
liên kết hidro nội phân tử làm cho tín hiệu của proton dịch chuyển về phía trường thấp
từ 10.0-12.0ppm và dưới ảnh hưởng của dung môi phân cực dimetylsulfosit thì nó dịch
chuyển về vùng trường yếu hơn ngoài phạm vi thể hiện của phổ đồ.
Độ dịch chuyển hóa học của các proton
Proton Độ dịch chuyển Hình dạng tín Hằng số ghép ( Hz)
hóa học (ppm) hiệu các proton
8.924ppm doublet H1
7.683ppm doublet-doublet H2
8.748ppm doublet H3
8.319ppm doublet H4
6.925ppm doublet H5
8.407ppm doublet H6
7.936ppm doublet H7
7.809ppm doublet H8
3J = 4.0Hz 3J = 4.0Hz, 4J = 8.5Hz 3J = 8.5Hz 3J = 8.0Hz 3J = 8.0Hz 3J = 15.0Hz 3J = 15.0Hz 3J = 7.5Hz 3J = 8.0Hz
7.199ppm doublet H9
7.660ppm singlet H10
Kết luận:
Trên cơ sở nghiên cứu phổ hồng ngoại và phổ proton của chất A, ta xác định
được cấu trúc cụ thể khi phân tích các số liệu thu được: chất A có cấu hình trans và tồn
tại chủ yếu ở dạng s-cis.
3.2.3. Biện luận phổ 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-
methylprop-2-en-1-one (ta gọi tắt là B)
CH3 C
HC
C
OH
O
N
υC=O
OH
δC=C ankene (trans)
υOH
υC=C ankene
Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của B
Trên phổ hồng ngoại của sản phẩm ngưng tụ ta thấy dao động hóa trị đặc trưng
cho nhóm C-H của aldehyde không còn, chứng tỏ có xảy ra phản ứng ngưng tụ andol-
croton hóa.
Dao động hóa trị của nhóm OH:
Nhóm OH tự do có tần số dao động hóa trị 3365.90cm-1 và ở dạng liên kết
hydrogen nội phân tử có tần số dao động hóa trị 3304.17cm-1 .
Dao động hóa trị của nhóm carbonyl:
Trên đường cong hấp thụ phổ hồng ngoại của hợp chất B, tần số dao động hóa trị của nhóm C=O là 1635.69cm-1. Ở đây có sự giảm tần số hấp thụ của nhóm carbonyl
vì có sự liên hợp giữa nối đôi C=C đến C=O làm giảm sự hấp thụ của C=O
Dao động hóa trị của liên kết đôi C=C (liên hợp với nhóm carbonyl):
Thông thường nhóm C=C không liên hợp hấp thụ ở 1680 – 1620cm-1 tuy nhiên
khi mắc vào hệ liên hợp với nhóm carbonyl (C=O) thì tần số hấp thụ giảm xuống. do đó tần số hấp thụ ở 1572.04 cm-1.
B là hợp chất thuộc dãy carbonyl không no nên có thể tồn tại dạng s-cis hoặc s-
trans. Tuy nhiên dựa vào phổ hồng ngoại có thể phân biệt được đồng phân cấu dạng
đó bằng cách tính tỷ số cường độ của dải C=O và C=C, đối với đồng phân s-cis thì tỉ
số vào khoảng 0.7 – 2.5 còn đối với đồng phân s-trans vào khoảng 6 – 9 . Căn cứ trên
phổ hồng ngoại của B có thể chứng tỏ được rằng đoạn mạch –CH=CH-C=O chủ yêu
tồn tại ở cấu dạng s-cis.
Dao động biến dạng không phẳng của nhóm CH trong nhóm C=C liên hợp với
nhóm carbonyl :
Trên phổ hồng ngoại của B có vân hấp thụ ở 1001.09cm-1 là dấu hiệu đặc trưng
cho dao động biến dạng không phẳng của CH trong nhóm CH=CH ứng với cấu hình
trans.
Bảng tóm tắt phổ hồng ngoại
Dao động của nhóm
OH
C=O (aldehyde )
C=C (ankene)
C-H (C=C ankene) ứng với cấu hình trans Tần số 3365.90cm-1 1639.69cm-1 1572.04cm-1 1001.09 -1276.92cm-1
11
10
7 CH3 C
6 HC
C
12 OH
7
3
9
O
8
2
4
1
5
N
OH
12
Phổ proton ( 1H-NMR )
11
10
7 CH3 C
6 HC
12 OH
C
3
8,11
9,10
9
O
8
2
4
2,4
1
5
N
6
5
OH
1
3
Phổ 1H-NMR của B
Phổ 1H-NMR của B (dãn rộng)
Trên phổ đồ, chúng ta nhận thấy rõ nhất tín hiệu đơn có cường độ tương đối
bằng 3 với độ dịch chuyển σ = 2.037ppm là của 3 proton H7 trong nhóm methyl.
Ở trường yếu của phổ đồ, tín hiệu đơn và tù, có độ dịch chuyển σ = 10.311ppm
và cường độ tương đối là 1 được quy kết cho proton H12. Do O/OH có độ âm điện lớn
hút electron làm giảm chắn mạnh từ đó tín hiệu sẽ dịch chuyển về phía trường yếu.
Ở vùng trường thơm, ta thấy tín hiệu có độ dịch chuyển σ = 8.892ppm xuất hiện
ở vùng trường yếu nhất với cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho proton H1.
Do sự hút điện tử mạnh của nitrogen (-R) và hiệu ứng (-I) nên proton này có sự giảm
chắn mạnh nhất. Nhận thấy tín hiệu ở dạng vân đôi là do proton H1 có sự ghép spin- spin với proton H2 với hằng số tách tương ứng 3J = 4.0Hz.
Ta thấy trên phổ đồ xuất hiện tín hiệu đơn có cường độ tương đối bằng 1 xuất
hiện ở độ dịch chuyển có σ = 7.423ppm được quy kết cho roton H6. Đáng lẽ tín hiệu
này phải xuất hiện ở khoảng σ = 7.900ppm do sự liên hợp của nhân thơm tương tự như
H6 ta đã phân tích ở chất A nhưng do nhóm methyl là nhóm đẩy electron làm cho sự
liên hợp này yếu đi so với sự liên hợp trong A, vì vậy, độ dịch chuyển chuyển về
trường mạnh hơn so với H6 của A.
Ta nhận thấy ở B, do –OH ở vị trí –para nên H8 và H11 cũng như H9 và H10 có
vị trí đối xứng nhau dẫn đến độ dịch chuyển của từng cặp là giống nhau.
Tín hiệu có độ dịch chuyển σ = 6.909ppm có cường độ tương đối bằng 2 được
quy kết cho hai proton H9 và H10. Tín hiệu này xuất hiện mạnh hơn tín hiệu của H8 và
H11 do chịu ảnh hưởng của hiệu ứng +R của cặp electron trên nguyên tử O/OH. Tín hiệu này bị tách đôi do tương tác spin-spin giữa H9 (H10) với H8 (H12), hằng số tách 3J
= 8.5Hz.
Tín hiệu có độ dịch chuyển σ = 7.770ppm có cường độ tương đối bằng 2 được
quy kết cho hai proton H8 và H11. Hai proton này ở vị trí ortho so với nhóm –C=O nên
bị giảm chắn mạnh nên dịch chuyển về trường yếu hơn so với proton H9 và H10. Tín hiệu này bị tách đôi do tương tác spin-spin giữa H8 (H12) với H9 (H10). Hằng số tách 3J
= 8.5Hz.
Tín hiệu có độ dịch chuyển σ = 7.164ppm và cường độ tương đối bằng 1 tương
ứng proton H5 ở vị trí ortho so với nhóm thế -OH nên bị chắn mạnh. Do có sự tương tác spin-spin với H4 nên tín hiệu xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8.5Hz.
Tín hiệu xuất hiện ở trường yếu thứ hai có độ dịch chuyển σ = 8.228ppm có
cường độ tương đối bằng 1 được quy kết cho H3 có sự tương tác spin-spin với H2 xuất hiện ở dạng vân đôi với hằng số tách 3J = 8.5Hz.
Tín hiệu còn lại là proton H2 và H4.
Như phân tích ở trên, do hiệu ứng +R của –CH3 mà H6 có độ dịch chuyển giảm
đi so với H6 ở chất A. Tương tự cho H4, do ảnh hưởng của – CH3 mà hiệu ứng –R của
nối đôi C=C lên vòng quinoline giảm từ đó, độ dịch chuyển của H4 đáng lẽ ở khoảng
8.319ppm như H4 ở A thì ở B lại giảm. Và nhìn trên phổ đồ, ta thấy peak của H4 và
H2 chồng lên nhau và tạo thành vân bốn.
Như vậy tín hiệu xuất hiện vân bốn được quy kết cho proton H2 và H4 với độ
dịch chuyển tương ứng σ = 7.590ppm và 7.596ppm có cường độ tương đối bằng 2. Tín
hiệu này ở dạng vân bốn là do proton H2 có có sự ghép spin-spin với proton H1 và H3 nên tín hiệu này ở dạng doublet-doublet với hằng số tách tương ứng 3J = 4.0Hz, 4J = 8.5Hz. Proton H4 ghép spin-spin với H5 tách đôi (2 peak cao) với hằng số tách 3J =
8.5Hz.
Proton của –OH quinoline không thể hiện trên phổ đồ, điều này có thể giải thích
do sự tạo liên kết hidro nội phân tử làm cho tín hiệu của proton dịch chuyển về phía
trường thấp từ 10.0-12.0ppm và dưới ảnh hưởng của dung môi phân cực
dimetylsulfosit thì nó dịch chuyển về vùng trường yếu hơn ngoài phạm vi thể hiện của
phổ đồ.
Độ dịch chuyển hóa học của các proton
Độ dịch chuyển Hình dạng tín Hằng số ghép ( Hz) Proton hóa học ( ppm ) hiệu các proton
8.931ppm doublet H1
7.590ppm doublet-doublet H2
8.228ppm doublet H3
7.596ppm doublet H4
3J = 4.0Hz 3J = 4.0Hz, 4J = 8.5Hz 3J = 8.5Hz 3J = 8.5Hz 3J = 8.5Hz
7.164ppm doublet H5
7.432ppm singlet H6
2.307ppm singlet H7
7.770ppm doublet H8
3J = 8.5Hz 3J = 8.5Hz
6.909ppm doublet H9
6.909ppm doublet H10
3J = 8.5Hz 3J = 8.5Hz
7.770ppm doublet H11
10.311ppm singlet H12
Kết luận:
Trên cơ sở nghiên cứu phổ hồng ngoại và phổ proton của chất B ta xác định
được cấu trúc cụ thể khi phân tích các số liệu thu được: chất B có cấu hình trans và tồn
OCH3
O
O
H
OH
C
H
C
OH
C
C
C
C
CH3
H
N
N
HO
HO
(E)-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-3-(8- hydroxyquinolin-5-yl)prop-2-en-1-one
(E)-1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin- 5-yl)-2-methylprop-2-en-1-one
CHẤT A
CHẤT B
tại chủ yếu ở dạng s-cis.
OCH3
O
O
CHO
H
C
OH
OH
H
C
C
C
C
C
Bảng 6: Đặc điểm vật lý, phổ IR và 1H-NMR của các chất đã tổng hợp
CH3
H
N
N
N
OH
HO
HO
Hợp chất
DMF-nước DMF-nước Dung môi kết tinh
Bột màu nâu Tinh thể bột màu vàng nhạt Dạng tồn tại
0.6272 64.17 168-169 0.5246 57.44 201-202 ethanol-nước (4:1) Tinh thể hình kim vàng nhạt 5.3721 7.91 172-173
3331.18 3304.17-3365.90 3111.28
2725.51- 2850.80
1639.55 1635.69 1685.84
1315.50-1508.38 1352.14-1572.04 1383.01- 1616.40
1161.19-1259.56 1001.09-1276.92
9.352 (d-d) 7.776 (d-d) 8.966 (d-d) 8.160 (d) 7.253 (d) 10.134 (d) 8.924 (d) 7.683 (d-d) 8.748 (d) 8.319 (d) 6.925 (d) 8.407 (d) 7.936 (d) 7.809 (d) 7.199 (d) 7.660 (s) 8.931 (d) 7.590 (d-d) 8.228 (d) 7.596 (d) 7.164 (d) 7.432 (s) 2.307 (s) 7.770 (d) 6.909 (d) 6.909 (d) 7.770 (d) 10.311 (s) m (g) H (%) Tnc (oC) υOH (cm-1) υC-H (CHO) (cm-1) υC=O (cm-1) υC=C,C=N (thơm) (cm-1) δC-H trans (cm-1) H1 (ppm) H2 (ppm) H3 (ppm) H4 (ppm) H5 (ppm) H6 (ppm) H7 (ppm) H8 (ppm) H9 (ppm) H10 (ppm) H11 (ppm) H12 (ppm)
Ghi chú: (s): singlet, (d): doublet, (d-d): doublet-doublet
PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
4.1. Kết luận:
Sau quá trình nghiên cứu, ta đã hoàn thành các mục tiêu đặt ra cho đề tài với kết
quả sau:
Tổng hợp thành công 5-formyl-8-hydroxyquinoline từ 8-hydroxyquinoline với
tác nhân formyl hóa là CHCl3, xúc tác KOH theo phản ứng Reimer – Tiemann với
hiệu suất phản ứng là 6.97%.
Tổng hợp thành công 1-(4-hydroxy-2-methoxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-
yl)prop-2-en-1-one và 1-(4-hydroxyphenyl)-3-(8-hydroxyquinolin-5-yl)-2-methylprop-
2-en-1-one bằng phản ứng aldol – croton hóa sử dụng xúc tác acid với hiệu suất tương
ứng là 65.17% và 57.44%.
Xác định thông số vật lý cơ bản của các chất tổng hợp được: nhiệt độ nóng chảy,
dung môi kết tinh.
Đo phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ proton của các chất, tiến hành phân
tích phổ, quy kết các tín hiệu đặc trưng cho các nhóm chức cơ bản. Từ đó, chứng minh
được các phản ứng tổng hợp đã xảy ra và sản phẩm sau khi tinh chế đã tinh khiết.
4.2. Đề xuất:
Khi thực hiện phản ứng formyl hóa và khi soxhlet phải chú ý nhiệt độ, cần điều
chỉnh nhiệt độ thích hợp tránh than hóa sản phẩm. Tăng tốc độ máy khuấy để hỗn hợp
phản ứng tốt hơn. Lượng acid sử dụng vừa đủ, tránh tạo muối tan với các sản phẩm
cần tổng hợp.
Nếu có điều kiện, đo thêm phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều để khẳng định
khi sử dụng các tín hiệu trên phổ và các hiệu ứng để quy kết phổ có thực sự chính xác
không.
Khi tổng hợp các dẫn xuất của 8-hydroxyquinoline nên chọn các dẫn xuất của
acetophenone hay các đồng đẳng của nó. Chọn các dẫn xuất với nhóm thế có hiệu ứng
+R và ở các vị trí meta hoặc para nhằm tạo hiệu suất cao và phản ứng dễ xảy ra.
Hơn nữa, tiến hành khảo sát các hoạt tính sinh học cũng như khả năng tạo phúc
của chúng nhằm có những bước đi mới hơn không dửng lại ở việc tổng hợp.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]. Trần Quốc Sơn (1979), “Cơ sở lý thuyết hóa hữu cơ”, NXBGD, Hà nội.
[2]. Trần Thị Tử, Đình Văn Hùng (1977), “Giáo trình cơ sở hóa hữu cơ”, NXB Khoa
học kĩ thuật, Hà Nội.
[3]. Lê Văn Thới, “Cơ chế phản ứng hóa học hữu cơ”.
[4]. Thái Doãn Tĩnh (2001), “Cơ sở hóa học hữu cơ”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà
Nội.
[5]. Phan Tống Sơn, Lê Đăng Doanh (1977), “Thực hành hóa hữu cơ”, NXB Khoa
học kĩ thuật, Hà Nội.
[6]. Nguyễn Minh Thảo (2001), “Hóa học các hợp chất dị vòng”, NXBGD, Hà nội.
[7]. Phan Tống Sơn, Trần Quốc Sơn, Đặng Như Tại (1980), “Cơ sở hóa học hữu cơ”,
NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội.
[8]. Phan Đình Châu (2003), “Các quá trình cơ bản tổng hợp hóa dược hữu cơ”, NXB
Khoa học kĩ thuật, Hà Nội.
[9]. Nguyễn Hữu Đĩnh, Trần Thị Đà (1999), “Ứng dụng một số phương pháp phổ nghiên cứu cấu trúc phân tử”, NXBGD, Hà Nội. [10]. Nguyễn Xuân Giang (1986), “Tổng hợp nghiên cứu tính chất của một số hợp chất cacbonyl chứa vòng quinolin”, Học viện quân y Hà Nội. [11]. Nguyễn Kim Phi Phụng (2005), “Phổ NMR sử dụng trong phân tích hữu cơ”, NXB Đại học quốc gia, TP. Hồ Chí Minh. [12]. Từ Văn Mạc (2003), “Phân tích hóa lí – phương pháp nghiên cứu cấu trúc phân tử”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [13]. Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (1982), “Tổng hợp hóa hữu cơ 1”, NXB Khoa học kĩ thuật, Hà Nội. [14]. Trần Văn Thạnh (1994), “Hóa học hữu cơ”, trường Đại học Bách Khoa TP. Hồ Chí Minh. [15]. Reinhnard Bruckner (2002), “Advanced organic chemistry”, pp. 170-190. [16]. A.C.Knipe, W.E.Watts (2003), “Organic reaction mechanisms”, pp. 1-35, 287- 297. [17]. R.Mahrwald (2004), “Moderm aldol reactions”, pp. 78-80.
