BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN HOÀNG TIẾN
NGHIÊN CỨU SÀNG LỌC ẢO CÁC CHẤT ỨC CHẾ
CHỌN LỌC MONOAMIN OXIDASE B
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC S ĐẠI HỌC
Thành phố Hồ Chí Minh - Năm 2020
ii
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
NGUYỄN HOÀNG TIẾN
NGHIÊN CỨU SÀNG LỌC ẢO CÁC CHẤT ỨC CHẾ
CHỌN LỌC MONOAMIN OXIDASE B
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC S ĐẠI HỌC
Giảng viên hướng dẫn: PGS. TS. LÊ MINH TRÍ
Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2020
iii
MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT .................................................................................... vi
DANH MỤC CÁC HÌNH ........................................................................................ vii
DANH MỤC CÁC BẢNG........................................................................................ ix
LỜI CẢM ƠN ............................................................................................................. x
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................. 2
1.1. SƠ LƯỢC VỀ BỆNH PARKINSON .............................................................. 2
1.1.1. Tổng quan về bệnh Parkinson ................................................................... 2
1.1.2. Các dấu hiệu và triệu chứng ...................................................................... 2
1.1.3. Thuốc điều trị ............................................................................................ 4
1.1.4. Hội chứng pho mát .................................................................................... 5
1.2. ENZYM MONOAMIN OXIDASE B ............................................................. 5
1.2.1. Tổng quan về enzym monoamin oxidase (MAO) ..................................... 5
1.2.2. Khoang gắn kết của MAO-B .................................................................... 7
1.2.3. Các chất ức chế MAO-B ........................................................................... 8
1.2.4. Các phương pháp thử nghiệm hoạt tính sinh học trên MAO-B ................ 9
1.3. TỔNG QUAN VỀ CÁC CÔNG CỤ SÀNG LỌC ẢO .................................. 10
1.3.1. Mô hình Pharmacophore ......................................................................... 10
1.3.2. Mô hình 2D-QSAR ................................................................................. 11
1.3.3. Đánh giá ADMET ................................................................................... 11
1.3.4. Mô hình mô tả phân tử docking .............................................................. 12
1.4. THƯ VIỆN CÁC CHẤT SÀNG LỌC ẢO .................................................... 12
1.4.1. ZINC ....................................................................................................... 12
1.4.2. DrugBank ................................................................................................ 13
1.4.3. Thư viện các chất có nguồn gốc từ dược liệu Traditional Chinese
Medicine (TCM) và Universal Natural Product Database (UNPD) ................. 13
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 14
iv
2.1. XÂY DỰNG MÔ HÌNH 3D-PHARMACOPHORE ..................................... 14
2.1.1. Xử lý cơ sở dữ liệu .................................................................................. 14
2.1.2. Pharmacophore dựa trên cấu trúc MAO-B ............................................. 17
2.1.3. Pharmacophore dựa trên ligand .............................................................. 17
2.1.4. Đánh giá mô hình 3D-pharmacophore .................................................... 19
2.1.5. Ứng dụng mô hình 3D-pharmacophore trong sàng lọc .......................... 20
2.2. MÔ HÌNH 2D-QSAR .................................................................................... 21
2.2.1. Chuẩn bị cơ sở dữ liệu ............................................................................ 22
2.2.2. Lựa chọn thông số mô tả ......................................................................... 22
2.2.3. Loại các chất gây nhiễu bằng Z-score ..................................................... 22
2.2.4. Xây dựng mô hình ................................................................................... 23
2.2.5. Phân chia tập cơ sở dữ liệu ..................................................................... 23
2.2.6. Đánh giá mô hình .................................................................................... 23
2.2.7. Ứng dụng mô hình 2D-QSAR trong sàng lọc ......................................... 25
2.3. SÀNG LỌC ADMET ..................................................................................... 25
2.4. MÔ HÌNH MÔ TẢ PHÂN TỬ DOCKING................................................... 26
2.4.1. Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking MAO-B ............................... 27
2.4.2. Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking MAO-A ............................... 29
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................................................ 31
3.1. MÔ HÌNH 3D-PHARMACOPHORE ........................................................... 31
3.1.1. Pharmacophore dựa trên cấu trúc MAO-B ............................................. 31
3.1.2. Pharmacophore dựa theo ligand .............................................................. 31
3.1.3. Kết quả đánh giá mô hình 3D-pharmacophore ....................................... 32
3.1.4. Kết quả sàng lọc trên các tập dữ liệu ...................................................... 34
3.2. MÔ HÌNH 2D-QSAR TRÊN CHẤT ỨC CHẾ MAO-B ............................... 34
3.2.1. Lựa chọn thông số mô tả ......................................................................... 34
3.2.2. Loại các chất gây nhiễu bằng Z-score ..................................................... 35
3.2.3. Xây dựng mô hình 2D-QSAR ................................................................. 37
v
3.2.4. Đánh giá mô hình 2D-QSAR .................................................................. 38
3.2.5. Ứng dụng mô hình 2D-QSAR trong sàng lọc ......................................... 39
3.3. SÀNG LỌC ADMET ..................................................................................... 40
3.4. MÔ HÌNH MÔ TẢ PHÂN TỬ DOCKING................................................... 41
3.4.1. Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking MAO-B ............................... 41
3.4.2. Mô hình mô tả phân tử docking MAO-A ............................................... 44
3.5. BÀN LUẬN ................................................................................................... 48
3.5.1. Tập dữ liệu UNPD .................................................................................. 48
3.5.2. Tập dữ liệu ZINC .................................................................................... 51
3.5.3. So sánh với các nghiên cứu khác ............................................................ 53
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ .............................................................. 55
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 56
PHỤ LỤC ..............................................................................................................PL-1