Khoá luận tốt nghiệp: Xây dựng các mô hình sàng lọc ảo chất chủ vận thụ thể apelin

Bệnh lý tim mạch và chuyển hóa là những thách thức sức khỏe toàn cầu, đòi hỏi các liệu pháp điều trị mới hiệu quả hơn. Apelin, một phối tử peptid nội sinh cho thụ thể apelin (GPCR), đã chứng minh nhiều tác dụng có lợi trong các bệnh lý này. Tuy nhiên, bản chất peptid của apelin gây ra những hạn chế về tính ổn định và sinh khả dụng khi sử dụng bằng đường uống, thúc đẩy nhu cầu tìm kiếm các chất chủ vận thụ thể apelin phân tử nhỏ. Nghiên cứu này nhằm mục đích xây dựng và ứng dụng các mô hình sàng lọc ảo tiên tiến để xác định các cấu trúc phân tử nhỏ mới, có hoạt tính chủ vận mạnh trên thụ thể apelin, từ đó mở ra hướng phát triển tiềm năng cho các tác nhân trị liệu mới.

Các nhà nghiên cứu trong lĩnh vực hóa dược, dược lý, tin sinh học, phát triển thuốc, và sinh viên dược học quan tâm đến cơ chế thụ thể G-protein và sàng lọc ảo hợp chất.

Nghiên cứu này tập trung vào việc xây dựng và ứng dụng các mô hình sàng lọc ảo để tìm kiếm các chất chủ vận thụ thể apelin phân tử nhỏ, một lĩnh vực có tiềm năng lớn trong điều trị các bệnh lý tim mạch và chuyển hóa. Đối tượng nghiên cứu bao gồm cơ sở dữ liệu các chất chủ vận thụ thể apelin đã công bố từ các bằng sáng chế US9156796 và WO2017100558A1, cùng với cấu trúc tinh thể của thụ thể apelin từ Ngân hàng dữ liệu protein (PDB ID: 5VBL) và các thư viện hóa học ZINC12, Maybridge. Các phương pháp chính được sử dụng bao gồm mô hình 3D-pharmacophore, 2D-QSAR, docking phân tử và mô phỏng động lực học phân tử. Tổng cộng 689 chất từ các bằng sáng chế đã được thu thập để xây dựng mô hình. Mô hình 3D-pharmacophore Ph003 được xác định là hiệu quả nhất cho sàng lọc ảo, trong khi mô hình QSAR-2 (dùng phương pháp CPG-NN) cho kết quả tốt trong dự đoán tác dụng sinh học. Mô hình docking phân tử cũng được xây dựng để đánh giá khả năng gắn kết. Qua quá trình sàng lọc ảo và đánh giá ADMET, 8 chất chủ vận thụ thể apelin tiềm năng đã được lựa chọn. Hai trong số đó tiếp tục được mô phỏng động học 10 ns để khảo sát chi tiết khả năng gắn kết. Kết quả cho thấy các mô hình in silico đã được phát triển và ứng dụng thành công để sàng lọc các chất có tiềm năng chủ vận. Tuy nhiên, các hợp chất tiềm năng này cần được thử nghiệm in vitro để xác nhận hoạt tính sinh học thực sự, đặt nền tảng cho việc phát triển thuốc mới.