Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số dẫn xuất 7-hydroxy-4-methylcoumarin

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM



KHOA HÓA HỌC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ

Tên đề tài

Tp. Hồ Chí Minh, tháng 5 - 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM



KHOA HÓA HỌC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ

Tên đề tài

GVHD : ThS. LÊ THỊ THU HƯƠNG

TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

SVTH : NGUYỄN THỊ HỒNG THÁI KHÓA : 2008 – 2012

Tp. Hồ Chí Minh, tháng 5 - 2012

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

MỤC LỤC

MỤC LỤC ....................................................................................................................... 1

LỜI CẢM ƠN .................................................................................................................. 3

LỜI MỞ ĐẦU ................................................................................................................. 4

PHẦN 1: TỔNG QUAN ................................................................................................. 5

1.KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN ............................................................................... 5

2. PHÂN LOẠI COUMARIN ..................................................................................... 6

2.1 Coumarin đơn giản ............................................................................................ 6

2.2 Furanocoumarin (hay furocoumarin) ................................................................ 7

2.3 Pyranocoumarin ................................................................................................. 9

3. ĐẶC ĐIỂM VỀ CẤU TRÚC ................................................................................ 12

4. TÍNH CHẤT HÓA HỌC CỦA 7-HIĐROXY-4-METYLCOUMARIN (A) VÀ CÁC DẪN XUẤT ..................................................................................................... 13

4.1 Phản ứng brom hóa .......................................................................................... 13

4.2 Phản ứng acyl hóa và chuyển vị Fries ............................................................. 13

4.3 Phản ứng đóng vòng nội phân tử ..................................................................... 14

4.5 Tác dụng với các phenacyl bromua ................................................................. 15

4.6 Phản ứng sunfo hóa ......................................................................................... 16

4.7 Phản ứng nitro hóa ........................................................................................... 16

5. MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP COUMARIN VÀ DẪN XUẤT .................. 16

5.1 Phản ứng tổng hợp Pechmann ......................................................................... 16

5.2 Phản ứng tổng hợp Knoevenagel..................................................................... 17

5.3 Phản ứng tổng hợp Perkin [15] ........................................................................ 17

5.4 Phản ứng tổng hợp khác .................................................................................. 18

6. TÁC DỤNG VÀ CÔNG DỤNG ........................................................................... 18

PHẦN 2: THỰC NGHIỆM ........................................................................................... 20

1. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP .............................................................................................. 20

2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT ...................................................................................... 21

2.1 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) .................................................. 21

2.2 Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B) ................................... 22

2.3 Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C) .......................... 22

2.4 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D) ...................................... 23

Trang 1 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

2.5 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (E)....................................... 24

2.6 Tổng hợp 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F) ...................................... 24

3. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT .... 26

3.1 Nhiệt độ nóng chảy .......................................................................................... 26

3.2 Phổ hồng ngoại (IR) ........................................................................................ 26 3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR) ............................................................. 26

PHẦN 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ....................................................................... 27

1. Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A) ........................................................ 27

1.1 Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 27 1.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (A) ................................................. 28

2. Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B) ......................................... 29

2.1 Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 29 2.2 Nhận xét về phổ IR và 1H-NMR của (B) ........................................................ 29

3. Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C) ................................ 31

3.1 Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 31 3.2 Nhận xét phổ IR và phổ 1H-NMR của (C) ...................................................... 32

4. Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D) ............................................. 34

4.1 Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 34 4.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (D) ................................................. 34

5. Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E) ............................................. 36

5.1 Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 36 5.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (D) ................................................. 36

6. Hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F) ............................................. 37

6.1 Cơ chế phản ứng .............................................................................................. 37 6.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (F) .................................................. 38

PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .......................................................................... 41

TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................................. 42

PHỤ LỤC ...................................................................................................................... 44

Trang 2 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

LỜI CẢM ƠN

Trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận văn tốt nghiệp, tôi đã nhận

được sự hướng dẫn, giúp đỡ quý báu của các thầy cô, các anh chị, bạn bè và các em.

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành đến tất cả

mọi người đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian qua.

Trước tiên tôi xin chân thành cảm ơn đến ThS. Lê Thị Thu Hương, người cô

đã chỉ bảo và động viên để tôi hoàn thành luận văn này.

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS. Nguyễn Tiến Công, người thầy đã

hướng dẫn tận tình và đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho tôi trong suốt quá trình

nghiên cứu và hoàn thành luận văn tốt nghiệp.

Xin chân thành cảm ơn đến Ban Giám Hiệu, Ban chủ nhiệm Khoa Hóa, các

phòng ban quản lý phòng thí nghiệm Hóa học của Trường Đại học Sư phạm Tp.HCM.

Ngoài ra xin chân thành cảm ơn đến các quý thầy cô trong nhà trường, những

người đã trang bị kiến thức, dạy dỗ và tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt bốn

năm học đại học.

Cuối cùng là lời cảm ơn đến ba mẹ, các em, bạn bè đã luôn bên cạnh, động

viên, giúp đỡ tôi trong những lúc khó khăn về học tập cũng như quá trình hoàn thành

luận văn tốt nghiệp.

Tôi xin gửi tới tất cả mọi người lời chúc sức khỏe nhất!

Trang 3 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

LỜI MỞ ĐẦU

Cho đến nay rất nhiều dẫn xuất của coumarin đã được ứng dụng vào các

ngành khác nhau như ngành dược phẩm, ngành mỹ phẩm, ngành thực phẩm…[4]. Một

trong những dẫn xuất quan trọng của coumarin là 7-hydroxy-4-methylcoumarin với

hoạt tính sinh học cao và đã được ứng dụng để chống giun sán, an thần, kháng khuẩn,

chống viêm, chống đông máu…[1,5] Ngoài ra, hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin

và dẫn xuất của chúng cũng đã được sử dụng trong các ngành công nghiệp như hương

liệu, mỹ phẩm, phụ gia thực phẩm, huỳnh quang…[4]

Nghiên cứu những dẫn xuất của chúng để mở ra nhiều hướng đi mới về tổng

hợp dẫn xuất có hoạt tính cao hơn, hay kết hợp với các hợp chất khác để làm tăng hay

giảm hoạt tính tùy theo mức độ yêu cầu.

Theo một số tài liệu [3] những dẫn xuất đã tổng hợp được từ hợp chất 7-

hydroxy-4-methylcoumarin thường được thế trên nhóm hydroxy ở vị trí số 7 ,tuy nhiên

những dẫn xuất thế trên vòng thơm còn chưa được nghiên cứu nhiều.

Vì vậy, tôi đã thực hiện nghiên cứu đề tài “Tổng hợp một số dẫn xuất 7-

hydroxy-4-methylcoumarin” với sự tổng hợp các hợp chất thế trực tiếp trên vòng thơm bởi các nhóm brom, nitro…[5,12]

Đề tài gồm có hai nhiệm vụ chính:

1. Tổng hợp một số dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin.

 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)

 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)

 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (D)

 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E)

 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F)

2. Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được bằng phương pháp vật lý hiện

đại như phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân.

Trang 4 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

PHẦN 1: TỔNG QUAN

1.KHÁI QUÁT VỀ COUMARIN

Coumarin là những dẫn chất α–pyron có cấu trúc C6-C3.

Benzo α–pyron là chất coumarin đơn giản nhất tồn tại trong thực vật được biết

từ năm 1820 trong hạt của cây Dipteryx odorata Willd, thuộc họ Đậu (hình 1). Cây

này mọc ở Brazil, có trồng ở Venezuela và còn có tên địa phương là “Coumarou”, do

đó mà benzo α-pyron còn có tên là coumarin.

Benzo α–pyron còn có trong lá cây Asperula

odorata L. họ Cà phê, trong một số cây thuộc O O O Benzo α-pyron O α-pyron chi Melilotus họ Đậu. Chất này có mùi thơm dễ

chịu, được dùng làm hương liệu.

Coumarin là những chất kết tinh không màu, một số lớn dễ thăng hoa có mùi

thơm. Ở dạng kết hợp glycosid thì có thể tan trong nước, ở dạng aglycon thì dễ tan

trong dung môi kém phân cực. Các dẫn xuất coumarin có huỳnh quang dưới ánh sáng

tử ngoại.

Ngoài ra hợp chất này còn phổ biến trong các loại cây thuốc chữa bệnh như:

Cỏ mực, Ba dót, Mần tưới, Bạch chỉ, Tiền Hồ, Sà sàng, Ammi visnaga, Sài đất, Mù u,

Hoàng kỳ, Cúc La Mã, Quế…

Chúng ta có thể thu được dẫn xuất của coumarin bằng phương pháp chiết suất

trực tiếp hay tổng hợp gián tiếp. [14]

Hình 1: CâyDipteryx odorata Willd

Trang 5 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

2. PHÂN LOẠI COUMARIN

Cho đến nay người ta đã biết hơn 200 chất coumarin khác nhau bằng phương

pháp chiết suất từ hợp chất thiên nhiên và phương pháp tổng hợp. Chúng ta có thể

phân loại coumarin thành các nhóm với các đại diện tiêu biểu sau theo tài liệu tham

khảo. [14]

RR55

2.1 Coumarin đơn giản

RR44

RR33

RR66

RR77

OO

RR88

Chú thích: Glc: glucopyranoside

2.1.1 Nhóm oxycoumarin

Tên chất Điểm chảy (oC) Nhóm thế

Coumarin 70

Umbelliferon 223-224 R7 = OH

Skimmin 219-221 Umbelliferon -7-O-glc

Neohydrangin 204 Umbelliferon -7-O-glc-glc

Aesculetin 268-272 R6 = R7 = OH

Aesculin (aesculosid) 205 Aesculetin -6-O-glc

Cichoriin 213-216 Aesculetin -6-O-glc

2.1.2 Nhóm alkyl-oxycoumarin (gốc alkyl thường là một gốc terpenoid)

Tên chất Điểm chảy (oC) Nhóm thế

3-methyl-4-oxycoumarin 225 R3 = CH3; R4 = OH

R7 = OH; R8 = CH2- Osthenol 124-125 CH=C(CH3)2

Vellein 187-189 Osthenol-8-O-glc

R7 = OCH3;R8 = CH2- Osthol 83-84 CH=C(CH3)2

7-demetylsuberosin 133-134 R7 = OH; R6 = CH2-

Trang 6 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

CH=C(CH3)2

R7 = OCH3; R6 = CH2- Suberosin 87-88 CH=C(CH3)2

R7 = OH;

Ostruthin 117-119 R6 = CH2-CH=C(CH3)-(CH2)2-

CH=(CH3)2

R5 = R7 = OCH3;

R6 = CH2 CH C(CH3)2

Aculeatin 113

R7 = OCH3;

R8 = CH2 CH C(CH3)2

Meransin (oxydosthol) 98

2.2 Furanocoumarin (hay furocoumarin)

2.2.1 Nhóm 6,7 furanocoumarin (hay còn gọi là nhóm psoralen)

R4 R5

R4' R3

O O O R5' R8

Tên chất Điểm chảy (oC) Nhóm thế

Psoralen 161-163 R3  R8 = H

Bergaptol 276-282 R5 = OH

Bergapten 188-191 R5 = OCH3

Xanthotoxol 252-253 R8 = OH

Xanthotoxin 146-147 R8 = OCH3

Imperatorin 102-105 R8 = OCH2-CH=C(CH3)2

R8 =

Isoimperatorin 112-114 R5 = OCH2-CH=C(CH3)2

OCH2 CH C(CH3)2 O

Prangenin 113-114

R5 =

OCH2 CH C(CH3)2 O

Oxypeucedanin 141-143 (racemic)

Trang 7 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

2.2.2 Nhóm dihydro 6:7 furanocoumarin

OO

RR55''

R5' =

Tên chất Điểm chảy (oC) Nhóm thế

C(CH3)2 OH

R5' =

Nodakenetin 195-197 (vị trí β)

C(CH3)2 O-glc

Nodakenin 215-219

Đồng phân đối quang của Marmesin 189 Nodakenetin Marmesinin Marmesin-β-glucosid

2.2.3 Nhóm 7:8 furanocoumarin (hay còn gọi là nhóm angelicin)

R5 R4

R6

R3

O

R2'

R3'

Tên chất Điểm chảy (oC) Nhóm thế

138-140 Các nhóm thế = H Angelicin

218-222 Isobergapten R5 = OCH3

192-193 Sphondin R6 = OCH3

CH2

R2' =

117-119 Pimpenellin R5 = R6 = OCH3

CH3

R2' =

187-189 Oroselon

CH3 OH CH3

Oroselol 154-156

Trang 8 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

2.2.4 Nhóm dihydro 7:8 furanocoumarin

O

H3C

R3'

R

Tên chất Điểm chảy (oC) Nhóm thế

R = R3’ = OCO-CH2- Athamantin 58-60 CH(CH3)2

R = R3' =

OCO CH3 CH Archangellicin 100-102

C CH3

R = OCOCH3

R3' =

Edultin 138-140 OCO CH3 CH

C CH3

R = OCO-CH=C(CH3)2; Peucenidin 124-125 R3 = OCOCH3

2.3 Pyranocoumarin

2.3.1 Nhóm 6:7 pyranocoumarin (nhóm xanthyletin)

R5

H3C

O

H3C

R8

Tên chất Điểm chảy (oC) Nhóm thế

128-131 Xanthyletin R5 = R8 = H

108-109 Luvangetin R5 = H; R8 = OCH3

132-133 Xanthoxyletin R5 = OCH3; R8 = H

Trang 9 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

2.3.2 Nhóm dihydro 6:7 pyranocoumarin

OR4'

H3C

O OC

R5'O

H3C

O Decursin

O Xanthalin

H3C

CH3 CH

R4' = R5' =

C CH3

Ví dụ chất decursin, xanthalin

2.3.3 Nhóm 7:8 pyranocoumarin

Seselin

H3C

Ví dụ chất seselin

2.3.4 Nhóm dihydro 7:8 pyranocoumarin

H3C

H O

H3C

OCOCH3 O

Samidin

Xanthogalin

H3C

CH3

Ví dụ chất xanthogalin, samidin

2.3.5 Nhóm 5:6 pyranocoumarin

Nhóm này ít gặp trong cây. Chất alloxanthoxyletin và avicennin là ví dụ.

Trang 10 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

H3C CH3

H3CO

Avicennin

Alloxanthoxyletin

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Trên đây là những nhóm chính, ngoài ra còn một số nhóm khác như:

3-phenylcoumarin, ví dụ chất scandenin có trong Derris scandens.

Coumestan, ví dụ wedelolacton có trong cây Sài đất – Wedelia calendulacea

4-phenylcoumarin, ví dụ calophyllolid trong cây mù u – Calophyllum

Chromonocoumarin, ví dụ frutinon A, B, C có trong vỏ rễ của một loài viễn chí –

Polygala fruticosa

Coumarinolignan, ví dụ jatrophin có trong cây dầu mè – Jatropha curcas

Catechin coumarin, ví dụ phyllocoumarin trong cây Phyllocladus trichomanoides

Bis-coumarin có cấu trúc do 2 phân tử coumarin nối với nhau theo dây nối C-C (5-8’,

3-7’, 6-8’, 3-8’) hoặc nối với nhau qua cầu oxy ở vị trí 3-7’, 7-8’)

H3CO

OH OH

Wedelolacton

Scandenin

H3CO

Frutinon A R1=R2=H Frutinon B R1=OMe, R2=H Frutinon C R1=H, R2=OH

Calophyloid

Triscoumarin có cấu trúc do 3 phân tử coumarin nối với nhau.

Trang 11 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

H3CO

Jatrophin

OCH3

Phyllocoumarin

OCH3

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Nếu đổi vị trí nhóm carbonyl với dị tố oxy

trong benzo-α-pyron thì ta có isocoumarin, ví dụ

Hydrangenol

OH O

hydrangenol có trong một số cây thuộc chi Hydrangea

họ Thường sơn.

3. ĐẶC ĐIỂM VỀ CẤU TRÚC

Qua hầu hết các chất thuộc các nhóm coumarin nói trên, ta luôn luôn thấy có

nguyên tử oxy nối vào C-7 nên có thể coi tất cả các dẫn chất coumarin đều xuất phát từ

umbelliferon.

Coumarin thuộc nhóm các hợp chất phenol nhưng phần lớn các nhóm OH

phenol được ether hóa bằng nhóm CH3 hay bằng một mạch terpenoid có từ 1-3 đơn vị

isoprenoid.

Trong tự nhiên, coumarin ít tồn tại dạng glycosid, nếu có thì mạch đường

thường đơn giản, hay gặp là glucose, đôi khi là glucose-glucose hoặc glucosec-xylose.

Trong nhóm dihydrofuranocoumarin và dihydropyranocoumarin người ta đã

phân lập được nhiều dẫn chất acyl. Những dẫn chất acylcoumarin này trước đây

thường bị bỏ qua trong quá trình chiết xuất vì rất dễ bị thủy phân, đặc biệt ở môi

trường kiềm. Các acid tham gia để tạo thành este hay gặp là acid acetic, angelic, tiglic,

isovalerianic, 2-methylbutyric. [14]

Người ta cho rằng các dẫn chất 6 hay 8 isoprenylcoumarin đóng vòng với

nhóm OH ở vị trí C-7 sẽ tạo thành các dẫn chất pyranocoumarin. Nếu mạch isoprenyl

bị epoxy hóa thì sự đóng vòng với nhóm OH ở vị trí C-7 sẽ tạo thành các dẫn chất

furanocoumarin.

Trang 12 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

pyranocoumarin

furanocoumarin

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

4. TÍNH CHẤT HÓA HỌC CỦA 7-HIĐROXY-4-METYLCOUMARIN (A) VÀ CÁC DẪN XUẤT

4.1 Phản ứng brom hóa

Theo tài liệu [12], việc thế brom vào vòng thơm được thực hiện như sau: Hỗn hợp của coumarin và acid acetic đun nóng ở 60oC, sau đó thêm từ từ hỗn

hợp brom trong acid acetic vào khuấy đều trong 3 giờ. Lúc này có sự thế brom theo cơ

chế cộng tách, cộng Br2 tách HBr.

Giai đoạn 1: cộng tác nhân Br+ vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin.

Giai đoạn 2: tách HBr.

CH3

Br

H3C

Br

H

-HBr

Br2

Br

HO

O

HO

O

HO

O

4.2 Phản ứng acyl hóa và chuyển vị Fries

Theo tác giả [9], 7-hidroxy-4-methylcoumarin (A) được acyl hóa bằng

anhydride acetic để tạo hợp chất (1), hợp chất này dưới tác động của xúc tác AlCl3 ở nhiệt độ 130oC sẽ tạo thành hai hợp chất (2) và (3), là các sản phẩm của sự chuyển vị

nhóm acyl nối với O ở vị trí thứ 7 của hợp chất (1) sang vị trí thứ 6 và thứ 8 như sau:

Trang 13 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

O

CH3

O

(CH3CO)2O

AlCl3 130oC

O O

O

O O

HO

H3C

(3)

(1)

O O (2)

O O (A)

O

Khi vị trí số 8 bị chiếm đóng, nhóm acyl sẽ chuyển sang vị trí số 6:

O

CH3

O

H3C

AlCl3 150oC

O

O O

HO

H3C

C2H5

O O (5)

(4)

C2H5

4.3 Phản ứng đóng vòng nội phân tử

Phỏng theo TLTK [4].

Khi dùng dư xúc tác AlCl3, 7-cloroacetoxy-4-methylcoumarin (6) và các hợp

chất furocoumarin có cấu trúc tương tự cho phản ứng đóng vòng nội phân tử để tạo ra

các hợp chất có cấu trúc tương tự như hợp chất (8):

CH3

O

AlCl3

Cl

AlCl3 150oC

O

O O

HO

O

(6)

O O Cl

O O (8)

(7)

O

Nếu ở vị trí số 8 có nhóm chiếm đóng thì sự đóng vòng nội phân tử xảy ra đối

với vị trí số 6 như sau:

CH3

O

AlCl3 dö

O

Cl

150oC

O

O O (9)

O O (10)

C2H5

Sự đóng vòng cũng xảy ra khi dùng base K2CO3 và CH3CN làm xúc tác cho

phản ứng giữa các dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin và các α-haloceton, sản

phẩm tạo thành có cấu trúc như hợp chất (11).

Trang 14 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

CH3

R2

R1

K2CO3

X

O

O O

CH3CN

HO

O

O O (2)

R1

O

CH3

(11)

O

R1= CH3, C6H5, p-CH3OC6H5,p-ClC6H5, OC2H5 R2= H, COOC2H5 X= Cl, Br

Khi vị trí số 8 được thay thế bởi nhóm khác, và nhóm acyl ở vị trí số 6, sự

đóng vòng xảy ra như sau:

O

CH3

H

R2

R1

R2

K2CO3

R1

X

O

O O

CH3CN

HO

O O

O

CH3

(13)

CH3

O

(12)

R1= CH3, C6H5, p-CH3OC6H5,p-ClC6H5, OC2H5 R2= CH3, C2H5 X= Cl, Br

4.5 Tác dụng với các phenacyl bromua

Theo tài liệu [13], khi đun hồi lưu 7-hidroxy-4-methylcoumarin với các

phenacyl bromua khi có mặt K2CO3 trong dung môi aceton trong 3 giờ sẽ cho các hợp

chất 4-methyl-7-(21-oxophenacyloxy)coumarin. Nếu tiếp tục đun hồi lưu các hợp chất

vừa thu được trong dung dịch NaOH 1M thêm 5 giờ nữa ta thu được các dẫn xuất 4-

methylfurobenzopyron thế:

CH3

CO CH2Br

Aceton/K2CO3 3 giôø

R

CO

HO

O

+ R O

O

CH2

(A)

(17)

NaOH 1M 5 giôø

R

CH3

O

(18)

Trang 15 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

4.6 Phản ứng sunfo hóa

Theo các tác giả [6], khi thực hiện phản ứng sunfo hóa 7-hidroxy-4-

methylcoumarin với acid chlorosulfonic, phản ứng xảy ra theo cơ chế thế electrophil

vào nhân thơm để tạo ra các sản phẩm tùy theo nhiệt độ phản ứng:

Cl

CH3

O

CH3

S

50-80oC

(19)

O

HOSO3Cl

O

HO

O

HO

(A)

> 80oC

Cl

CH3

O

S

O

(20) O

HO

S Cl

O

4.7 Phản ứng nitro hóa

Theo tài liệu [5] thì cách tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin như

Hỗn hợp chứa acid nitric đặc và acid sulfuric đặc được cho từ từ vào hỗn hợp chứa 7-hydroxy-4-methylcoumarin, vừa khuấy ở nhiệt độ dưới 5oC. Sau đó đưa ra ngoài không khí ở 20oC. Hỗn hợp đã được đổ vào nước đá khuấy đều trong nước đá. Sản phẩm thu được kết tinh trong acid acetic, sau đó kết tinh tiếp trong methyl ethyl ketone.

5. MỘT SỐ PHẢN ỨNG TỔNG HỢP COUMARIN VÀ DẪN XUẤT

5.1 Phản ứng tổng hợp Pechmann

Với xúc tác axit mạnh, các phenol sẽ cho phản ứng ngưng tụ và đóng vòng với

các este β-keto:

Trang 16 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

R2

R1

O

H2SO4

O

OH

OR

O

R

H+

H+ _ H2O

HO R2

R1

_ ROH

COOR

O

OH

R

O (35)

(34)

Cơ chế của phản ứng này tương tự như phản ứng thế SEAr và nhóm cacbonyl

của este β-keto được xem là nhóm nhận proton. Giai đoạn đầu của phản ứng tạo ra este

(34). Tiếp theo là sự đóng vòng lacton để cho hợp chất (35). Sau đó, nước được loại bỏ

để tạo ra coumarin. [6,2]

Khi sử dụng resorcinol và este ethyl acetoacetate trong acid sulfuric đặc sẽ cho

sản phẩm là 7-hydroxy-4-methylcoumarin.[6]

5.2 Phản ứng tổng hợp Knoevenagel

Sự ngưng tụ và đóng vòng của các benzandehyde có nhóm OH ở vị trí ortho

với những hợp chất có nhóm methylen hoạt động (như este malonic, este cianoacetic,

malonitrin) xảy ra khi có mặt pyridine (hoặc các base khác) trong hỗn hợp phản ứng:

X

CHO

_ ROH

COOR

pyridine _ H2O

COOR

O

OH

OR1

(36)

X= CN, COOR, CONH2

5.3 Phản ứng tổng hợp Perkin [15]

Coumarin được tạo thành bằng con đường tổng hợp Perkin của

salixylandehyde với anhydride acetic hoặc phản ứng đóng vòng của salixylandehyde

với 1,1-dimocpholinoethen:

Trang 17 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

CHO

(CH3CO)2O, NaOAc

O

OH

H+

H2O _ 2

HN O

O

N

OH

O

_ H2O

N

O

OH

5.4 Phản ứng tổng hợp khác

Với xúc tác Pd, phản ứng ngưng tụ và đóng vòng của các alkinoate với các

phenol dung hợp xảy ra và tạo thành các coumarin:

R

H

O

HCOOH, NaOAc

O

OH

O

COOR

(37)

6. TÁC DỤNG VÀ CÔNG DỤNG

Tác dụng đáng chú ý của các dẫn chất coumarin là chống co thắt, làm giãn nở

động mạch vành mà cơ chế tác dụng tương tự như papaverin. Hàng loạt các chất

coumarin tự nhiên cũng như tổng hợp đã được thí nghiệm.

Người ta nhận thấy đối với coumarin nhóm 1 nếu OH ở vị trí C-7 được acyl

hóa thì tác dụng chống co thắt tăng, gốc acyl có hai đơn vị isopren (ví dụ geranyloxy)

thì tác dụng tốt nhất. Đối với nhóm psoralen, nếu nhóm hidroxy, methoxy hay

isopentenyloxy ở vị trí C-5 hay C-8 thì tăng tác dụng.

Đối với nhóm angelicin, nếu có methoxy ở C-5 hay C-5 và C-6 cũng tăng tác

dụng. Những dẫn chất acyldihydrofuranocoumarin và acyldihydropyranocoumarin thì

Trang 18 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

tác dụng chống co thắt rất tốt. Nhóm acyl ở đây tốt nhất là có 5 cacbon, nếu kéo dài

mạch cacbon thì tác dụng bị hạ thấp. Một số dược liệu được ứng dụng để khai thác tác

dụng nêu trên như: rễ một loại Tiền hồ - Peucedanum morisonii Bess, hạt cà rốt –

Daucus sativus, Ammivisnaga(L.) Lam.

Tác dụng chống đông máu của coumarin cũng được biết từ lâu. Nhưng chú ý

rằng tính chất này chỉ có đối với các chất có nhóm thế OH ở vị trí 4 và có sự sắp xếp

kép của phân tử, ví dụ chất dicoumarol lần đầu tiên được phát hiện khi chất này sinh ra

trong khi ủ đống các cây thuộc chi Melilotus và khi súc vật ăn thì bị bệnh chảy máu do

làm giảm sự tổng hợp prothrombin. Hiện nay dicoumarol được chế tạo bằng con

đường tổng hợp. [14]

Tác dụng như vitamin P (làm bền và bảo vệ thành mạch), ví dụ bergapten,

aesculin, fraxin.

Tác dụng chữa bệnh bạch biến hay bệnh lang trắng và bệnh vảy nến. Tính chất

này chỉ có ở những dẫn chất furanocoumarin như psoralen, angelicin, xanthotoxin,

imperatorin.

Tác dụng kháng khuẩn. Nhiều dẫn chất coumarin có tác dụng kháng khuẩn,

đặc biệt chất novobiocin là một chất kháng sinh có phổ kháng khuẩn rộng có trong

nấm Streptomyces niveus.[5,7,8]

Một số dẫn xuất của coumarin có tác dụng chống viêm, ví dụ calophyllolid có

trong cây mù u – Calophyllum inophyllum có tác dụng chống viêm bằng 1/3

oxyphenbutazon, còn các chất calanolid là các dẫn chất coumarin có trong cây mù u –

Calophyllum lanigerum thì gần đây được phát hiện thấy có tác dụng ức chế HIV.[3,1]

Ta cũng cần chú ý rằng các chất aflatoxin là

những coumarin độc có trong mốc Aspergillus flavus

OH

có thể gây ung thư.[14]

CH CH2 COCH3

Một dẫn xuất của coumarin là warfarin đã

(38)

được sử dụng trong thực tế làm chất diệt các loài

O

O warfarin

gặm nhấm.

Tóm lại, sau khi tìm hiểu về coumarin chúng tồiw nhận thấy rằng một số dẫn

xuất được tổng hợp trước đó đều là hợp chất thế trên nhóm OH ở vị trí số 7, còn sản

phẩm trên vòng thơm thì chưa được nghiên cứu nhiều về tính chất, cấu trúc cũng như

hoạt tính sinh học.

Trang 19 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

PHẦN 2: THỰC NGHIỆM

1. SƠ ĐỒ TỔNG HỢP

Để thực hiện “tổng hợp một số dẫn xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin” thì

chúng tôi tiến hành tổng hợp theo con đường sau:

CH3

OH

CH3

1:1

CH3COCH2COOC2H5

Br2

Br B

H2SO4, 5-10oC

Acid acetic, 60oC

HO

O

OH

O

HO

A

O CH3

HNO3, H2SO4 d

Br

1:3

Br C

< 5oC

5-10oC

HO

O

Br

CH3

O2N

O

HO

O

HO

O

D

NO2

E CH3I

K2CO3 Acetone, 90oC

CH3

O2N

F

O

H3CO

Trang 20 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT

2.1 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)

2.1.1 Phương trình phản ứng

OH

CH3

H2SO4, 5-10oC

O

+ C2H5OH + H2O

+

O

HO

O

OH

O

2.1.2 Hóa chất

5,50g resorcinol (0,05mol)

6,50ml este ethyl acetoacetate (d = 1,021g/ml)

25ml acid sulfuric đặc

Ethanol, nước

2.1.3 Cách tiến hành

Dựa vào TLTK [6]

Cho 5,50g resorcinol vào cốc 100ml, thêm tiếp 6,50ml este ethyl acetoacetate,

khuấy hỗn hợp dung dịch trên máy khuấy từ (đun nhẹ trong khoảng 15-20 phút) cho

đến khi resorsinol tan hết, dung dịch lúc đó có màu nâu đỏ. Đặt cốc vào chậu nước đá.

Lấy 25ml acid sulfuric đặc cho vào cốc 250ml rồi đặt trong chậu nước đá.

(Nhiệt độ được giữ ở 5-10oC).

Sau 15 phút, dùng công tử hút nhỏ từ từ từng giọt dung dịch màu nâu vào cốc

đựng dung dịch acid sulfuric đặc, khuấy đều trong 30-40 phút. Đặt ra ngoài không khí

khoảng 1 giờ. Chuẩn bị một cốc 1000ml chứa 200ml nước đá vụn. Đổ hỗn hợp sau

phản ứng vào cốc lớn và khuấy. Chúng ta thấy có chất rắn màu vàng tách ra. Lọc lấy

chất rắn và đem kết tinh trong dung môi nước: rượu tỉ lệ 3:2.

Sản phẩm thu được có dạng tinh thể hình kim màu vàng nhạt, tn/c = 188-189oC.

Khối lượng sản phẩm thu được sau khi để khô là 6,60g. Hiệu suất phản ứng là

75,5%.

Trang 21 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

2.2 Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)

2.2.1 Phương trình phản ứng

CH3

Br

Acid acetic

+ HBr

O

HO

O

HO

+ Br2 O

2.2.2 Hóa chất

4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin (0,025mol)

4,32g brom

145ml acid acetic

Rượu

2.2.3 Cách tiến hành

Cách tiến hành theo mô tả từ tài liệu [13].

Cho từ từ dung dịch bromide vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin đã

được hòa tan trong dung dịch acid acetic (4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin và

145ml acid acetic). Hỗn hợp được cho vào bình cầu 100ml và được thực hiện trên máy khuấy từ trong điều kiện nhiệt độ 60oC, đun trong 3 tiếng. Lúc đầu dung dịch có màu

nâu đỏ, sau 5 phút dung dịch có chất rắn màu vàng tạo ra. Đem đổ hỗn hợp vào nước

đá, sau đó lọc lấy kết tủa đem đi kết tinh trong rượu.

Sản phẩm thu được 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin ở dạng bột rắn

hồng nhạt, tn/c = 213,2-214,1oC, khối lượng thu được là 2,94g, hiệu suất 46,0%.

2.3 Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)

2.3.1 Phương trình phản ứng

CH3

Br

Acid acetic

+ 3HBr

O

HO

O

+ 3Br2 O

HO

Br

Trang 22 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

2.3.2 Hóa chất

Tương tự như mục 2.2.2.2 nhưng lượng brom là 12,96g phản ứng với tỉ lệ 1:3.

2.3.3 Cách tiến hành

Tương tự như mục 2.2.2.3.

Sản phẩm thu được sau khi phản ứng kết thúc đem đi kết tinh trong rượu.

Thu được hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin ở dạng bột rắn màu vàng nhạt, tn/c = 220,7-221,3oC, khối lượng thu được là 3,90g, hiệu suất

37,5%.

2.4 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D)

2.4.1 Phương trình phản ứng

CH3

H2SO4

+ H2O

+ HNO3

< 5oC

HO

O

HO

O

NO2

2.4.2 Hóa chất

4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin (0,025mol)

1,60ml acid nitric đặc

11,34ml acid sulfuric đặc

Acid acetic, nước

2.4.3 Cách tiến hành

Phỏng theo tài liệu [6].

Chuẩn bị một chậu nước đá. Cho hai cốc sau vào chậu trong 15 phút:

Cốc thứ nhất: lấy 4,40g 7-hydroxy-4-methylcoumarin hòa tan hết trong 1,65ml

acid sulfuric đặc trong cốc được dung dịch màu nâu đỏ.

Cốc thứ hai: hỗn hợp dung dịch gồm 1,60ml dung dịch acid nitric đặc và

9,69ml dung dịch acid sulfuric đặc.

Trang 23 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Sau đó dùng ống hút cho từ từ hỗn hợp dung dịch acid sulfuric và acid nitric

vào cốc thứ nhất. Hỗn hợp có màu xanh đen. Tiếp theo cho hỗn hợp đã phản ứng vào

cốc nước đá đã chuẩn bị sẵn. Chúng ta thấy có kết tủa màu vàng tách ra. Lọc lấy kết

tủa và đem đi kết tinh trong acid acetic: nước tỉ lệ 1:1.

Thu được 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin có dạng bột màu vàng, tn/c =

184,5-185,7oC, khối lượng thu được là 1,50g, hiệu suất 27,8%.

2.5 Tổng hợp 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (E)

2.5.1 Phương trình phản ứng

CH3

O2N

H2SO4

+ H2O

+ HNO3

5-10oC

O

HO

O

HO

2.5.2 Hóa chất

2.5.3 Cách tiến hành

Tương tự như mục 2.2.4.3.

Sản phẩm sau phản ứng đem kết tinh trong rượu.

Sản phẩm thu được 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin có dạng bột màu

vàng, tn/c = 148,8-149,3oC, khối lượng thu được là 1,80g, hiệu suất 32,7%.

2.6 Tổng hợp 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F)

2.6.1 Phương trình phản ứng

CH3

O2N

K2CO3

+ HI

+ CH3I

Acetone, 80oC

O

H3CO

O

HO

O

2.6.2 Hóa chất

2,20g 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (0,005mol)

3,50ml methyl iodide (d = 2,276 - 2,286 g/ml)

2,00g kali carbonate

Trang 24 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

30ml acetone

15ml dioxane (d = 1,030 – 1,035 g/ml)

Nước

2.6.3 Cách tiến hành

Hòa tan hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin trong acetone (2,20g 7-

hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin và 30ml acetone) trong bình cầu 250ml trên máy

khuấy từ. Cho tiếp 2,00g kali carbonate. Sau đó cho thêm 3,50ml methyl iodide. Đun hỗn hợp trên trong nhiệt độ là 80oC, thời gian là 24 giờ. [11]

Hỗn hợp sau phản ứng được làm lạnh và được đổ vào nước đá, kết tủa màu

vàng nhạt được tạo ra. Kết tinh kết tủa trong dioxane: nước tỉ lệ 1:1.

Sản phẩm sau khi kết tinh thu được ở dạng bột rắn màu vàng nhạt, tn/c =

277,8-278,9.

Khối lượng sản phẩm sau khi để khô là 0,8g. Hiệu suất là 34,0%.

Bảng tóm tắt kết quả

Nhiệt độ

Khối

Hiệu

Trạng thái,

STT

Tên hợp chất

M

lượng sản

suất

màu sắc

phẩm (g)

(%)

nóng chảy (oC)

7-hydroxy-4-

Hình kim,

176

188-189

6,60

75,5

methylcoumarin

vàng nhạt

3-bromo-7-hydroxy-4-

Dạng bột,

255

213-214

2,94

46,3

methylcoumarin

hồng nhạt

3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-

Dạng bột,

413

220-221

3,90

37,5

methylcoumarin

vàng nhạt

7-hydroxy-4methyl-8-

Hình kim,

222

184-185

1,50

27,8

nitrocoumarin

vàng

7-hydroxy-4-methyl-6-

Hình kim,

222

148-149

1,80

32,7

nitrocoumarin

vàng

7-methoxy-4-methyl-6-

Dạng bột,

235

278-279

0,80

34,0

nitrocoumarin

vàng nhạt

Trang 25 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

3. XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ CẤU TRÚC CỦA CÁC CHẤT

3.1 Nhiệt độ nóng chảy

Các hợp chất tổng hợp đều là chất rắn và được đo trên máy đo nhiệt độ nóng

chảy của phòng Hóa đại cương, khoa Hóa, trường ĐHSP tp.HCM.

3.2 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại của các hợp chất được chụp trên máy Shimadzu FTIR 8400S

theo phương pháp ép viên nén KBr, thực hiện tại phòng đo phổ khoa Hóa, trường

ĐHSP tp.HCM.

3.3 Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR)

Phổ cộng hưởng từ proton của các hợp chất được xác định trên máy Brucker

NMR Avance 500Hz trong dung môi DMSO ( chất nội chuẩn TMS) tại Viện Hóa học

– Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

Trang 26 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

PHẦN 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

1. Tổng hợp 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)

1.1 Cơ chế phản ứng

Phản ứng tổng hợp hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin được phỏng theo

phương pháp mà tài liệu [6] mô tả. Theo tài liệu thì cơ chế phản ứng xảy ra như sau:

H

OH

HO

H

O

OH

O

OH

O

OH

O

OH

HO

O

HO

O

HO

O

SEAr

CH

CH2

OH

H

H HO CH3

HO CH3

OH

O

HO

O

HO

O

CH2

- C2H5OH

CH2

H2O CH3

O

HO

O

-H3O

CH2

H2O CH3

CH3

Ngoài ra chúng ta có thể dùng thay H2SO4 bằng TFA, P2O5, AlCl3, ZnCl2,

TiCl4, Bi(NO3)3.5H2O, LiBr…[13]

Trang 27 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

CH3

1.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (A)

Hình 2: Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin

Trên phổ hồng ngoại của chất (A), thấy có sự hiện diện của nhóm OH với đặc trưng là pick tù rộng tại 2400-3600 cm-1. Dao động hóa trị đặc trưng của nhóm C=O cũng được thấy trên phổ với pick hấp phụ với cường độ mạnh ở 1670 cm-1. Ngoài ra còn có pick hấp thụ ở 1606 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của C=C thơm. Ở 1277 cm-1 là đặc trưng dao động hóa trị của của liên kết C-O. Dao động biến dạng của C-H xuất hiện ở 1395 cm-1.

So với phổ IR chuẩn của hợp chất (A) – 7-hydroxy-4-methylcoumarin mà tài

liệu [6] đã mô tả thì đều giống nhau.

Theo tài liệu [6] thì phổ 1H-NMR đo được của hợp chất 7-hydroxy-4-

methylcoumarin có các dặc trưng sau:

Phổ 1H-NMR có các tín hiệu ở 10,51 ppm (1H, broad, OH), 7,57 ppm (1H, doublet, J = 9Hz, H5), 6,79 ppm (1H, doublet, doublet, J1 = 2Hz, J2 = 8Hz, H6), 6,69 ppm (1H, doublet, J = 2Hz, H8), 6,11 ppm (1H, singlet, H3), 2,35 ppm (3H, singlet, H4a).

Trang 28 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Kết luận: Theo những tài liệu [6] thì hợp chất đã tổng hợp chính là 7-hydroxy-

4-methylcoumarin.

2. Tổng hợp 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)

2.1 Cơ chế phản ứng

Lúc này có sự thế brom theo cơ chế cộng tách, cộng Br2 tách HBr. Giai đoạn 1: cộng tác nhân Br+ vào hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin.

Giai đoạn 2: tách HBr.

CH3

Br

H3C

Br

H

-HBr

Br2

Br

HO

O

HO

O

HO

O

2.2 Nhận xét về phổ IR và 1H-NMR của (B)

Hợp chất mới tổng hợp có nhiệt độ nóng chảy và ở dạng bột màu hồng nhạt

khác với tính chất của hợp chất (A) nên chúng ta hi vọng đã tổng hợp được hợp chất

mới.

Hợp chất (B) được đo phổ IR có: Nhóm OH có dao động hóa trị tại vùng phổ rộng mà mũi nằm tại 3300 cm-1. Nhóm C=O có dao động hóa trị là vân có cường độ mạnh ở 1726 cm-1, còn

liên kết C-O đặc trưng ở 1092 cm-1.

Vùng đặc trưng cho vòng thơm cũng xuất hiện ở 1592 cm-1. Dao động biến dạng của nhóm CH3 ở 1375 cm-1.

Theo dữ liệu trên thì hợp chất tạo thành đều có đủ các nhóm chức giống như

trong công thức 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin.

Để xác định rõ công thức cấu tạo của hợp chất B, ta tiếp tục phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR (hình 4). Chúng ta nhận thấy tổng số các proton của phổ 1H-NMR là 7, như vậy hợp chất 7-hydroxy-4-methylcoumarin có thế tại một vị trí.

Trang 29 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

CH3

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

5 H

4a CH3

6 H

7a HO

O 1

H 8

Hình 3: Phổ IR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin

Hình 4: Phổ 1H-NMR của hợp chất 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin

Trang 30 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Proton của nhóm OH xuất hiện ở vùng trường yếu, cường độ là 1, cho tín hiệu

tương ứng ở 10,68 ppm. Điều này có thể được giải thích là do nguyên tử oxi có độ âm

điện lớn nên rút electron mạnh, đồng thời đôi electron của nguyên tử oxi tham gia liên hợp vào vòng benzen làm giảm làm giảm mật độ electron xung quanh hạt nhân H7a và

làm cho tín hiệu hạt nhân bị đẩy về phía trường yếu. Mặt khác, nhóm OH tham gia tạo

liên kết hydro nên tín hiệu thu được có dạng broad.

H5 ở vị trí meta so với nhóm OH nên mật độ electron thấp nên tín hiệu xuất hiện ở trường yếu hơn tín hiệu của H6 và H8, độ chuyển dịch là 7,71 ppm, cường độ

tích phân là 1, hằng số tương tác spin–spin là J = 8,5Hz. Tín hiệu ở dạng doublet do proton H5 tương tác spin–spin với proton H6.

Proton H6 vừa có tương tác spin–spin với proton H5 và H8 nên tín hiệu thu được ở dạng doublet – doublet. Do đó tín hiệu của proton H6 phù hợp với độ chuyển

dịch là 6,84 ppm trên phổ, hằng số tương tác spin–spin là J1 = 2,5Hz, J2 = 9,0Hz,

cường độ là 1. Tín hiệu ở trường yếu là do nhóm OH liên hợp vào vòng benzen , làm tăng mật độ electron trên nguyên tử carbon liên kết với H6.

Tại độ chuyển dịch 6,74 ppm xuất hiện tín hiệu có cường độ 1H, ở dạng

doublet, hằng số tương tác spin–spin là J = 2,5Hz, ta nhận thấy đó là độ chuyển dịch tương ứng của proton H8, tín hiệu thuộc vùng trường mạnh.

Proton của nhóm CH3 gắn tại vị trí 4a, cường độ là 3, có dạng singlet, độ chuyển dịch là 2,52 ppm. Ta thấy do H4a liên kết với carbon lai hóa sp3 có độ âm điện nhỏ nên mật độ electron xung quanh proton H4a cao hơn so với các proton khác nên H4a ở trường mạnh nhất.

Kết luận: Qua việc nghiên cứu tính chất, phân tích phổ hồng ngoại và phổ

cộng hưởng từ hạt nhân. Chúng tôi có thể khẳng định đã tổng hợp được 3-bromo-7-

hydroxy-4-methylcoumarin.

3. Tổng hợp 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)

3.1 Cơ chế phản ứng

Theo dự đoán cơ chế của phản ứng monobrom hóa tại vị trí số 6,8 là theo cơ

chế SEAr:

Trang 31 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

CH3COOH + Br-Br

CH3COOH...Br...Br

CH3

Br

H

+ CH3COOH...Br...Br

O

HO

O

HO

CH3

Br

-H

O

HO

Còn vị trí số 3 xảy ra cơ chế thế brom vào hydro α của nhóm carbonyl như

mục 2.1.

CH3

3.2 Nhận xét phổ IR và phổ 1H-NMR của (C)

Hình 5: Phổ IR của hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin

Theo hình 5 thì phổ hồng ngoại của hợp chất (C) xuất hiện đều xuất hiện dao

động hóa của các nhóm OH, C=O, C=C, liên kết C-O, và dao động biến dạng của

nhóm CH3. Hợp chất thu được sau tổng hợp cũng có nhiệt độ nóng chảy và có dạng

khác so với hợp chất (A) nên thấy rằng chúng tôi đã tạo ra chất mới.

Trang 32 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Trên phổ 1H-NMR, chúng ta nhận thấy tổng số các proton của phổ 1H-NMR là

4, sản phẩm tổng hợp được thế ở 4 vị trí, chúng ta sẽ đi tìm hiểu những vị trí đó thông

5 H

4a CH3

7a HO

O 1

qua phổ dưới đây.

Hình 6: Phổ 1H-NMR của hợp chất 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin

Tại độ chuyển dịch 8,07 ppm, có xuất hiện tín hiệu ở dạng singlet, cường độ là

1, điều này cho thấy thế vào 3 vị trí trên vòng thơm. Theo dự đoán thì brom thế vào vị trí proton 3,6,8. Hydro tại vị trí thứ 3 của hợp chất A có tính acid yếu do H3 là hydro α của nhóm carbonyl nên dễ thế. Còn H6, H8 có vị trí ortho so với nhóm OH, mật độ electron cao hơn, dễ tách ra hơn H5.

Proton H4a của nhóm CH3 xuất hiện tín hiệu ở dạng singlet, có độ chuyển dịch 2,50 ppm, cường độ là 3. Tín hiệu này xuất hiện ở vùng trường mạnh do H4a liên kết với carbon lai hóa sp3 có độ âm điện nhỏ nên mật độ electron xung quanh proton H4a

cao hơn so với các proton khác.

Kết luận: Qua việc nghiên cứu về tính chất, phổ hồng ngoại và phổ cộng

hưởng từ hạt nhân, chúng ta có thể khẳng định rằng chất đã tổng hợp được chính là

3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin.

Trang 33 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

4. Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (D)

4.1 Cơ chế phản ứng

+

HONO2

H2SO4

HONO2

HSO4

H

+

H2SO4

HONO2

+

NO2

HSO4

H3O

H

+

NO2

HSO4

+ 2H2SO4

H3O

HNO3

CH3

fast

slow

+ NO2

O

HO

O

HO

O

HO

O

H

NO2

CH3

NO2

4.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (D)

Hình 7: Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin

Tại dao động hóa trị có giá trị 3223 cm-1, chúng ta nhận thấy đó là dao động

của nhóm OH, dạng phổ tù.

Hợp chất mới tổng hợp có dao động hóa trị của liên kết C-N tại 1310 cm-1.

Trang 34 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Và phổ hấp thụ của C-NO2 xuất hiện ở 1539 cm-1.

5 H

4a CH3

6 H

3 H

7a HO

O 1

NO2

Như vậy hợp chất sau phản ứng là hợp chất mới so với chất (A).

Hình 8: Phổ 1H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin

Trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân của (D) tổng số proton là 7 nên một vị trí đã

được thay thế trên hợp chất (A).

Tín hiệu ở vùng trường yếu, độ chuyển dịch là 12,13 ppm, cường độ 1H đó là

của proton H7a nhóm OH.

Tín hiệu ở trường yếu, dạng doublet, độ chuyển dịch là 7,79 ppm, cường độ là

1H, hằng số tương tác J=9Hz, là tín hiệu đặc trưng cho proton H5.

Tín hiệu ở vùng trường yếu có độ chuyển dịch là 7,03 ppm, dạng doublet,

cường độ tích phân là 1, đạc trưng cho proton H6, hằng số tương tác là J=9Hz.

Trên phổ H3 xuất hiện ở vùng trường mạnh, ở dạng singlet, cường độ tích

phân là 1, tại 6,30 ppm.

Trang 35 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Còn lại tín hiệu của H4a xuất hiện ở vùng trường mạnh, pick singlet, độ chuyển

dịch là 2,41 ppm, cường độ là 3.

Kết luận: Qua nghiên cứu tính chất, phổ IR, 1H-NMR, ta xác định hợp chất

mới tổng hợp là 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin.

5. Hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E)

5.1 Cơ chế phản ứng

Như mục 4.1.

5.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (D)

Khi nghiên cứu phổ IR của hợp chất (D) chúng ta nhận thấy rằng có dao động

hóa trị của nhóm OH ở 3470 cm-1 cũng như của Csp3-H ở 2920 cm-1.

CH3

O2N

Ngoài ra có thêm dao động hóa trị đặc trưng của liên kết C-N tại 1323 cm-1.

Hình 9: Phổ IR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin

Trong khoảng 1521-1500 cm-1 là dao động hóa trị của C-NO2.

Thông qua phổ cộng hưởng từ hạt nhân chúng ta có thể xác định rõ hơn công

thức cấu tạo của hợp chất (E). Chúng ta nhận thấy tổng số các proton là 6 khác với

tổng số hydro của hợp chất ban đầu là 7-hydroxy-4-methylcoumarin.

Proton của nhóm OH có tín hiệu tại 12,00 ppm.

Trang 36 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Proton H4a có độ chuyển dịch ở trường mạnh, độ chuyển dịch nằm tại 2,36

5 H

4a CH3

3 H

O2N

7a HO

O 1

H 8

ppm, cường độ là 3.

Hình 10: Phổ 1H-NMR của hợp chất 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin

Do tín hiệu tại 6,32 ppm tách doublet, hằng số tương tác spin – spin là J=1Hz,

có tương tác yếu, như vậy chỉ có proton ở vị trí số 3 là có tương tác với proton ở vị trí 4a. Vậy tại độ chuyển dịch 6,32 ppm, cường độ tích phân 1H là tín hiệu của H3.

2 pick còn lại ở dạng singlet, cường độ tích phân là 1H, không có tương tác với nhau, như vậy nhóm NO2 đã thế vào vị trí số 6. Từ đó cho ta biết H5 có độ chuyển dịch là 8,27 ppm. Và tín hiệu xuất ở 6,97 ppm là H8.

Kết luận: Qua việc phân tích trên, phổ hồng ngoại và phổ cộng hưởng từ hạt

nhân chúng ta có thể chứng minh được hợp chất đã tổng hợp là 7-hydroxy-4-methyl-6-

nitrocoumarin.

6. Hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F)

6.1 Cơ chế phản ứng

Trang 37 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

CH3

O2N

+K2CO3

+ KHCO3

HO

O

KO

O

SN2

CH3I

CH3

O2N

+

KI

O

H3CO

CH3

O2N

H3CO

6.2 Nhận xét về phổ IR và phổ 1H-NMR của (F)

Hình 11: Phổ IR của hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin

Trang 38 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

5 H

4a CH3

3 H

O2N

7a H3CO

O 1

H 8

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Hình 12: Phổ 1H-NMR của hợp chất 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin

Ngoài những liên kết đã xuất hiện trước đó như C=O ở 1740 cm-1, C-O tại 1294 cm-1 và liên kết C=C ở 1626 cm-1 thì phổ hồng ngoại của hợp chất mới tổng hợp

không có xuất hiện pick của nhóm OH, như vậy là vị trí số 7 đã bị methyl hóa như dự

kiến.

Tuy đã xét phổ hồng ngoại nhưng để có thể chứng minh chính xác hợp chất 7- methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin chúng ta phải nghiên cứu thêm về phổ 1H-NMR

của nó.

Pick còn lại xuất hiện ở trường yếu nhất có độ chuyển dịch là 8,32 ppm, cường

độ là 1, ở dạng singlet là của proton H5.

Vùng trường yếu có độ chuyển dịch là 7,39 ppm, cường độ là 1, ở dạng pick

singlet, phù hợp với H8.

Tín hiệu doublet ở đây có cường độ tích phân là 1, độ chuyển dịch nằm tại

vùng trường cao là 6,39 ppm. Chúng ta nhận thấy rằng tín hiệu này phù hợp với proton H3.

Trang 39 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Trong khi đó thì tín hiệu của proton H7a có độ chuyển dịch cao hơn do nhóm

CH3 ở đây được gắn với oxy có độ âm điện lớn. Tín hiệu này là tín hiệu singlet, độ

chuyển dịch là 4,01ppm, cường độ tích phân là 3.

Tại độ chuyển dịch 2,43ppm với cường độ 3H, ở dạng singlet, chúng ta có thể

nhận biết được đó là tín hiệu của H4a.

Kết luận: Cùng với những nghiên cứu về tính chất, phổ IR, 1H-NMR, chúng ta

có thể nói rằng hợp chất đã tổng hợp trên đúng với dự kiến tổng hợp là 7-methoxy-4-

methyl-6-nitrocoumarin.

Trang 40 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

Quá trình tiến hành làm luận văn, tôi đã tích lũy được thêm nhiều kiến thức,

kỹ năng thực hành cũng như ý thức trong khi làm thực nghiệm.

Thầy Nguyễn Tiến Công đã hướng dẫn tôi một cách rất nhiệt tình và kết quả

của quá trình này là tôi đã tổng hợp được 6 dẫn xuất từ hợp chất có hoạt tính sinh học

cao là 7-hydroxy-4-methylcoumarin.

Bao gồm 6 hợp chất:

 7-hydroxy-4-methylcoumarin (A)

 3-bromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (B)

 3,6,8-tribromo-7-hydroxy-4-methylcoumarin (C)

 7-hydroxy-4-methyl-8-nitrocoumarin (E)

 7-hydroxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (D)

 7-methoxy-4-methyl-6-nitrocoumarin (F)

Sau khi xác định được cấu trúc của những hợp chất trên thì tôi còn đi tìm hiểu

về tính chất vật lý như màu sắc, hình dạng, và nhiệt độ nóng chảy của chúng.

Vì thời gian có hạn nên đề tài của em chỉ dừng lại ở việc tổng hợp một số dẫn

xuất của 7-hydroxy-4-methylcoumarin như trên. Vì thế những hướng mở của đề tài

này là:

 Tiến hành thăm dò hoạt tính sinh học của những dẫn xuất đã tổng hợp trên.

 Đem tiến hành hydrazyde những dẫn xuất trên hoặc đi ngưng tụ với những

hợp chất đã hydrazyde để làm tăng hoạt tính sinh học.

Trang 41 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Arora Pankaj, Das Sanjib, Arora Namita, Gawai Ashish and Baghe l U.S,

Synthesis and screening of some novel 7-Hydroxy 4-Methyl Coumarin

derivatives for antipsychotic activity, Internaltional Journal of Pharmacy & Life

Sciences, 2010, TJLS, 1(3), pp. 113-118.

2. Edmont V. Stoyanov and Jochen Mezger, Pechmann Reaction Promoted by

Boron Trifluoride Dihydrate, Molecules, 2005, 10, pp. 762–766.

3. Gummudavelly Sandeep, Y Sri Ranganath, S Bhasker and N Rajkumar,

Synthesis and Biological Screening of Some Novel Coumarin Derivatives, India,

2009.

4. Kifah S. M. Salih, Khadejeh H. A. Al-Zghoul, Mohammad S. Mubarak and

Mikdad T. Ayoub, Synthesis of Coumarinsulfonamides with potential

Pharmacological interest, J. Saudi Chem. Soc, 2005, Vol. 9, No. 3; pp. 623-630.

5. Keshav C. Patel and Himanshu D. Patel, Sythesis and Biological Evaluation of

Coumarinyl Sydone Derivatives, Department of Chemistry Veer Narmad South

Gujarat University, Surat-395 007, Gujarat, India, 2011, 8(1), pp.113-118..

6. Michael S. Holden and R. David Crouch, The Pechmann Reaction, Dickinson

College, Carlisle, PA, J. Chem. Ed, 1998, 75, 12.

7. Milan Mladenović, Nenad Vuković, Slobodan Sukdolak and Slavica Solujić,

Design of Novel 4-Hydroxy-chromene-2-one Derivatives as Antimicrobial

Agents, Molecules, 2010, 15, pp. 4294-4308.

8. Sushil Kumar, Manish Chandna, Mohit Gupta, Sythesis and Antimicrobial

Activity of Schiff Bases and Azetidinones of 7-Hydroxy-4-Methyl-chromen-2-

one, Drug Design & Medicinal Chemistry Research Laboratory, College of

Pharmacy, IFTM, Moradabad-244001 (Uttar Pradesh), India, 2010, 3(12), pp.

3010-3012.

9. Valery F. Traven, New Synthetic Routes to Furocoumarins and Their Analogs:

A Review, Molecules 2004, 9, pp. 50-66.

10. Ying Chen, Qian Zhang, Beina Zhang, Peng Xia, Yi Xia, Zheng-Yu Yang,

Nicole Kilgore,Carl Wild, Susan L. Morris-Natschke and Kuo-Hsiung Lee,

Trang 42 SVTH: Nguyễn Thị Hồng Thái

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: TS. Nguyễn Tiến Công

Anti-AIDS agents. Part 56: Synthesis and anti-HIV activity of 7-thia-di- O –(–)-

camphanoyl-(+)- cis-khellactone (7-thia-DCK) analogs, Bioorganic &

Medicinal Chemistry 12, 2004, pp. 6383-6387.

11. Z. M. Nofal, M. I. El-Zahar and S. S. Abd El-Karim, Novel Coumarin

Deriviatives with Expected Biological Activity, Molecules 2000, 5, pp. 99-113.

12. Alvim Junior, J.; Dias, R. L. A.; Castilho, M. S.; Oliva, G.; Correa, A.

G. ,Preparation and Evaluation of a Coumarin Library towards the Inhibitory

Activity, 2005, Journal of the Brazilian Chemical Society 16, pp. 765-771.

13. K.K Sriniasan, Y. Neelima, J. Alex, G. Sreejith, A.M. Ciraj and J. Venkata Rao,

Synthesis of Novel Furobenzopyrones Derivatives and Evaluation of their

Antimicrobial and Anti-inflammatory Activity, Indian Journal of Pharmaceutical

Sciences, pp. 326-331.

14. Ngô Văn Thu, Bài giảng dược liệu – tập I, Trường đại học dược Hà Nội, 1998,

tr. 324-354.

15. Nguyễn Minh Thảo, Hóa học các hợp chất dị vòng, Nhà xuất bản hóa học,

Khóa luận tốt nghiệp: Tổng hợp một số dẫn xuất 7-hydroxy-4-methylcoumarin

Chủ đề:

Đồ án môn Hóa học

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM



KHOA HÓA HỌC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ

Tên đề tài

Tp. Hồ Chí Minh, tháng 5 - 2012

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HCM



KHOA HÓA HỌC

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

CHUYÊN NGÀNH HÓA HỮU CƠ

Tên đề tài

GVHD : ThS. LÊ THỊ THU HƯƠNG

TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

SVTH : NGUYỄN THỊ HỒNG THÁI KHÓA : 2008 – 2012

Tp. Hồ Chí Minh, tháng 5 - 2012

LỜI CẢM ƠN

LỜI MỞ ĐẦU

hydroxy-4-methylcoumarin” với sự tổng hợp các hợp chất thế trực tiếp trên vòng thơm bởi các nhóm brom, nitro…[5,12]

PHẦN 1: TỔNG QUAN

RR55

RR44

RR33

RR66

RR77

OO

OO

RR88

OO

OO

OO

RR55''

R5 R4

R6

R3

O

O

O

R2'

R3'

O

O

O

H3C

H3C

R3'

R

R5

H3C

O

O

O

H3C

R8

CH3

CH3

Br

H3C

Br

H

-HBr

Br2

Br

HO

O

O

HO

O

O

HO

O

O

O

CH3