Về phản ứng phụ của bisphosphonates liên quan
đến hoại tử xương hàm và rung nhĩ
Nguyễn Văn Tuấn
Gần đây có một số báo cáo khoa học liên quan đến phản ứng phụ (nhưng nghiêm
trọng) của các thuốc bisphosphonates như hoại tử xương hàm (osteonecrosis of
the jaw – ONJ) và rung nhĩ (atrial fibrillation). Những ảnh hưởng này cộng với
một số thông tin không mấy chính xác trên các kênh thông tin phổ thông đã gây ra
một số hiểu lầm và hoang mang trong công chúng về hiệu quả và tác động của
thuốc bisphosphonates. Bài viết này sẽ trình bày một vài phát hiện mới nhất liên
quan đến hai phản ứng phụ của bisphosphonates để làm sáng tỏ vấn đề.
Loãng xương là một bệnh với đặc điểm chất khoáng trong xương bị suy giảm và
dẫn đến gia tăng nguy cơ gãy xương. Lượng chất khoáng trong xương bị suy giảm
là hệ quả của sự thiếu cân đối trong qui trình chuyển hóa của xương (bone
remodelling), mà trong đó các tế bào hủy xương (osteoclasts) lấn áp các tế bào tạo
xương (osteoblasts). Do đó, một trong những biện pháp để điều trị loãng xương là
ức chế các tế bào hủy xương. Khoảng bốn thập niên trước, các nhà khoa học phát
hiện rằng bisphosphonates có hiệu năng ức chế các tế bào hủy xương, và nghiên
cứu sử dụng thuốc này cho việc việc điều trị loãng xương và phòng chống gãy
xương.
Các tế bào ung thư trong xương (đặc biệt là tế bào ung thư vú và ung thư
myeloma) có thể sản sinh và kích hoạt các tế bào hủy xương dẫn đến sự phóng
thích các yếu tố cytokines và hệ quả là di căn xương. Vì sự thật này cho nên
bisphosphonates còn được chỉ định cho việc điều trị bệnh nhân ung thư bị di căn
xương với gia tăng calcium hay không gia tăng calcium trong máu.
Dựa vào cấu trúc hóa học, có thể chia các thuốc bisphosphonates thành 2 nhóm:
nhóm có chứa nitrogen (như alendronate, risedronate, ibandronate, olpadronate,
pamidronate, zoledronate) và nhóm không chứa nitrogen (etidronate, clodronate,
và tiludronate). Cơ chế sinh học chủ yếu là khi uống hay tiêm, bisphosphonates
chuyển hóa bằng cách “xâm lấn” vào các tế bào hủy xương làm cho các tế bào này
phát động quá trình apoptosis (tức là quá trình “tế bào tự tử”) và do đó “tiêu diệt”
các tế bào hủy xương [1].
Bisphosphonates được sử dụng điều trị loãng xương và ung thư di căn từ
hơn 10 năm qua. Qua rất nhiều nghiên cứu lâm sàng, có thể nói rằng các thuốc
như alendronate (thuơng hiệu Fosamax), risedronate (Actonel), zoledronate
(Zometa) có hiệu quả rất khả quan trong việc phòng chống loãng xương. Các
thuốc này tuy chỉ tăng mật độ chất khoáng trong xương khoảng 5-7%, nhưng có
khả năng giảm nguy cơ gãy xương đốt sống và xương hông đến 50%. Một số
nghiên cứu gần đây còn cho thấy zoledronate có hiệu quả giảm nguy cơ gãy xương
lên đến 70% và thậm chí làm giảm nguy cơ tử vong ở những bệnh nhân gãy xương
hông [2]. Vì những hiệu quả rất đáng kể này, cho đến nay bisphosphonates đã trở
thành một liệu pháp hàng đầu được sử dụng rộng rãi để điều trị bệnh nhân loãng
xương.
Vài ảnh hưởng thứ phát
Cũng như bất cứ liệu pháp dược phẩm nào, bisphosphonates cũng có vài ảnh
hưởng thứ phát (adverse events). Nhưng nhìn chung, bisphosphonates là thuốc
tương đối an toàn. Trong vài trường hợp hiếm hoi, viêm thực quản (esophagitis)
đã được báo cáo sau khi bệnh nhân uống alendronate và pamidronate. Do nguy cơ
viêm thực quản, alendronate được xem là chống chỉ định đối với những bệnh nhân
với rối loạn thực quản như chứng co thắt tâm vị (achalasia). Cả hai thuốc
alendonate và risedronate cũng chống chỉ định cho những bệnh nhân không có khả
năng ngồi hay đứng thẳng người tối thiểu 30 phút sau khi uống thuốc.
Số liệu từ các công trình nghiên cứu lâm sàng cho thấy tỉ lệ phát sinh (incidence)
GI không khác nhau giữa nhóm được điều trị bằng alendronate và nhóm placebo,
nhưng trong thực hành lâm sàng, một số bệnh nhân phải ngưng sử dụng
bisphosphonates vì ảnh hưởng phụ trên GI. Uống alendronate mỗi tuần một lần có
vẻ an toàn hơn uống hàng ngày [3]. Ngoài ra, bệnh nhân ngưng sử dụng
alendronate do ảnh hưởng GI cũng có thể sử dụng risedronate mỗi tuần một lần
với độ an toàn có thể chấp nhận được [4]. Trong một nghiên cứu 2 tuần so sánh an
toàn giữa alendronate và risedronate, các nhà nghiên cứu ghi nhận rằng bệnh nhân
uống risedronate nói chung có ít ảnh hưởng phụ (loét dạ dày) hơn bệnh nhân
alendronate. Tuy nhiên, không có khác biệt đáng kể giữa hai nhóm cho các ảnh
hưởng phụ như esophageal viêm thực quản [5]. Một nghiên cứu khác theo dõi
bệnh nhân trong 12 tháng so sánh alendronate và risedronate, tỉ lệ bệnh nhân với
GI trong nhóm alendronate tương đương với nhóm risedronate [6].
Một số phản ứng phụ (như sốt, cảm thấy khó chịu, đau cơ bắp) cũng xảy ra và tỉ lệ
có thể cao đến 10% hay 20% ở những bệnh nhân được tiêm pamidronate hoặc
zoledronic [7]. Giảm lượng calcium trong máu (hypocalcemia) có thể xảy ra,
nhưng thường nhẹ và không biểu hiện triệu chứng. Để ngăn ngừa tình trạng thiếu
calcium trong máu, điều quan trọng là cần phải đảm bảo bệnh nhân có đầy đủ
lượng vitamin D. Bisphosphonates được bài tiết qua đường thận và vì thế, thuốc
không nên sử dụng cho những bệnh nhân suy thận nghiêm trọng (như creatinine
clearance thấp hơn 35 ml/phút).
Hoại tử xương hàm
Hoại tử xương hàm (HTXH), nói một cách đơn giản, xảy ra khi các mô
xương bị “chết”, và mô xương bị chết vì hệ thống dẫn máu đến xương bị tắt
nghẽn. HTXH rất hiếm trong cộng đồng, chỉ khoảng 1 trên 2000 – 10000 người
[8]. Không ai biết chắc nguyên nhân của bệnh là gì, nhưng bệnh thường thấy ở
các bệnh nhân sử dụng steroid trong thời gian dài, bệnh nhân ung thư điều trị bằng
hóa học trị liệu, bệnh nhân với tiền sử răng bị nhiễm trùng, bệnh nhân thiếu máu,
những người lạm dụng rượu bia, v.v…
Khoảng 5 năm qua, có một số dữ liệu làm cho các chuyên gia nghi ngờ về
mối liên quan giữa bisphosphonates và hoại tử xương hàm; tuy nhiên, đại đa số
các trường hoại tử xương hàm xảy ra ở bệnh nhân ung thư chứ không phải bệnh
nhân loãng xương. Không ai biết tại sao có mối liên hệ giữa bisphosphonates và
HTXH, nhưng một số giả thuyết đã được đặt ra. Theo các giả thuyết này, các
thuốc bisphosphonates hàm chứa nitrogen ức chế mức độ chuyển hóa của xương
trong một thời gian dài dẫn đến tình trạng trì trệ trong qui trình phục hồi của
xương bị tổn hại do nhiễm trùng qua đường răng. Bởi vì xương hàm luôn luôn
được sử dụng trong quá trình chuyển hóa xương và xương hàm cũng có mức độ
chuyển hóa rất cao (so với các xương khác), cho nên bisphosphonates có thể “ưu
tiên” tích tụ ở xương hàm nhiều hơn các xương khác, và hệ quả là gây tổn hại đến
xương hàm. Giả thuyết này hiện nay vẫn là giả thuyết cần được phản nghiệm
bằng thí nghiệm thực tế. Nhưng không phải thuốc bisphosphonates nào
cũng liên quan đến HTXH. Các thuốc bisphosphonates thuộc thế hệ thứ nhất như
etidronate, tiludronate, và clodronate không hàm chứa nitrogen và không có liên
quan gì đến HTXH. Các thuốc bisphosphonates hàm chứa nitrogen, nhất là được
sử dụng qua đường truyền dịch hay tiêm chích, như zoledronate và pamidronate
được đánh giá là có liên quan đến HTXH. Tần số HTXH ở bệnh nhân sử
dụng bisphosphonates là bao nhiêu? Để trả lời câu hỏi này, một nhóm nha sĩ từ
Đại học bang Ohio (Mĩ) thu thập tất cả các báo cáo về ảnh hưởng phụ của
bisphosphonates từ năm 1966 đến tháng 1/2006, và kết quả phân tích được công
bố trên tập san Annals of Internal Medicine vào tháng 5 nam 2006 [9]. Theo phân
tích này, trong thời gian trên dưới 20 năm qua, có 368 trường hợp HTXH được
báo cáo liên quan đến bisphosphonates (Bảng 1). Phân tích này cho thấy đại đa số
(~95%) trường hợp HTXH là ở bệnh nhân ung thư, đặc biệt là ung thư đa tủy và
ung thư vú di căn. Chỉ có 15 trường hợp (hay 4.1% tổng số) xảy ra ở bệnh nhân
loãng xương. Trong số 15 bệnh nhân mắc HTXH này, 13 người được điều trị với
alendronate, 1 người với risedronate, và 1 người với alendronate + zoledronate.
Cần nhấn mạnh rằng tần số này không nói lên sự khác biệt về nguy cơ HTXH giữa
các loại thuốc vừa kể, vì alendronate được sử dụng rộng rãi hơn risedronate trong
điều trị loãng xương. Alendronate đã có mặt trên thị trường khoảng 10
năm, và trong thời gian này, có khoảng 20 triệu bệnh nhân – năm (patient-years)
sử dụng thuốc. Theo báo cáo của Merck (công ti sản xuất alendronate), trong thời
gian 10 năm qua, có 170 trường hợp HTXH. Như vậy nguy cơ HTXH với
alendronate chỉ khoảng 7 người trên 1,000,000 bệnh nhân - năm. Nói cách khác,
điều trị 100,000 bệnh nhân trong vòng 10 năm, chúng ta kì vọng có 7 bệnh nhân
HTXH. Số liệu risedronate và các loại thuốc khác chưa có nên không thể bình
luận gì thêm.
Bảng 1. Tần số bệnh nhân với hoại tử xương hàm liên quan
đến bisphosphonates
Tần số (%) Chẩn đoán
Ung thư đa tủy (multiple myeloma) 171 (46.5)
Ung thư vú di căn 143 (38.8)
Ung thư tiền liệt tuyến di căn 23 (6.2)
Loãng xương 15 (4.1)
Các bệnh di căn khác (ung thư máu, ung thư 13 (3.5) thận, ung thư buồng trứng)
3 (0.8) Bệnh Paget
368 (100) Tổng số
Phân tích theo từng loại thuốc (Bảng 2) cho thấy phần lớn (94%) các
trường hợp HTXH xảy ra ở bệnh nhân được điều trị với zoledronate và
pamidronate (hai loại thuốc tiêm). Đây cũng chính là hai loại thuốc thường được
sử dụng cho điều trị bệnh nhân ung thư.
Bảng 2. Tần số bệnh nhân với hoại tử xương hàm phân tích
theo thuốc sử dụng
Tần số (%) Thuốc
Zoledronate 124 (35)
Pamidronate 110 (31)
Pamidronate và Zoledronate 100 (28)
Alendronate 15 (4.2)
Alendronate và Zoledronate 2 (0.6)
Risedronate 1 (0.3)
Ibandronate 1 (0.3)
1 (0.3) Ibandronate và Zoledronate
Pamidronate, Zoledronate và Alendronate 1 (0.3)
Tổng số (13 trường hợp không rõ thuốc) 355 (100)
Một nghiên cứu trên web do Quĩ ung thư đa tủy quốc tế (International
Myeloma Foundation) tiến hành trên 1203 bệnh nhân, trong số này có 904 với ung
thư đa tủy và 299 với ung thư vú. Kết quả nghiên cứu cho thấy khoảng 7% bệnh
nhân ung thư đa tủy và 4% bệnh nhân ung thư vú báo cáo bị HTXH [10].
Một cách để thẩm định tần số và nguy cơ HTXH là phân tích số bệnh nhân
ung thư đã được giải phẫu điều trị HTXH. Các nhà nghiên cứu kiểm tra số liệu từ
hơn 260,000 bệnh nhân ung thư vú, phổi, tiền liệt tuyến, và phát hiện trong số này
có 224 trường hợp qua phẫu thuật xương hàm (để điều trị HTXH). Phân tích này
một lần nữa cho thấy tần số HTXH xảy ra ở bệnh nhân sử dụng bisphosphonates
qua đường tiêm chích cao gấp 3.7 lần so với bệnh nhân uống bisphosphonates
(Bảng 3). Tuy nhiên, phân tích này cho thấy ngay cả ở bệnh nhân ung thư, nguy
cơ HTXH rất thấp: chỉ 0.3% [11].
Bảng 3. Số bệnh nhân ung thư vú, phổi và tuyến tiền liệt trải qua giải
phẫu xương hàm phân tích theo tiền sử sử dụng thuốc bisphosphonates
Số bệnh nhân Số trường hợp Tỉ lệ (tính
Bisphosphonates ung thư HTXH trên 1000
bệnh nhân)
Không sử dụng 229,470 185 0.81 bisphosphonates
Sử dụng bisphosphonates 5,850 20 3.42 (tiêm)
Sử dụng bisphosphonates 20,438 19 0.93 (uống)
Rung nhĩ
Rung nhĩ (atrial fibrillation hay afib) là một mối quan ngại khác liên quan đến
thuốc bisphosphonates, nhất là zoledronate, vì rung nhĩ có thể gia tăng nguy cơ tai
biến và nguy cơ tử vong cho bệnh nhân. Bệnh thường xảy ra ở người cao tuổi.
Theo nhiều nghiên cứu, khoảng 8% người tuổi 80+ có triệu chứng bệnh rung nhĩ.
Trong một nghiên cứu hiệu quả phòng chống gãy xương của zoledronate,
các nhà nghiên cứu chia bệnh nhân thành hai nhóm: nhóm placebo gồm 3861 bệnh
nhân và nhóm được điều trị với zoledronate gồm 3875 bệnh nhân. Sau 3 năm theo
dõi, nhóm placebo có 73 bệnh nhân nhóm placebo (1.9%) và 94 bệnh nhân nhóm
zoledronate (2.4%) báo cáo chứng rung nhĩ. Như vậy, nguy cơ rung nhĩ ở bệnh
nhân được điều trị với zoledronate tăng 26% so với bệnh nhân placebo, và sự khác
biệt này có ý nghĩa thống kê (p < 0.01) [2]. Trong số này, tỉ lệ rung nhĩ nghiêm
trọng (tức những trường hợp cần nhập viện hay những trường hợp có thể đe dọa
đến tính mạng và cần điều trị) được ghi nhận ở 20 bệnh nhân (0.5%) nhóm
placebo và 50 bệnh nhân (1.3%) trong nhóm zoledronate.
Trước các dữ liệu trên, các nhà nghiên cứu tiến hành phân tích số liệu từ
công trình nghiên cứu FIT (nghiên cứu này thẩm định hiệu quả của alendronate
trong phòng chống gãy xương) [12]. Tính chung, có 81 (hay 2.5%) bệnh nhân
điều trị với alendronate và 71 (hay 2.2%) bệnh nhân nhóm placebo báo cáo có
chứng rung nhĩ, nhưng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p = 0.42).
Phân tích cụ thể hơn, họ phát hiện 47 trường hợp (hay 1.5%) rung nhĩ nghiêm
trọng trong nhóm alendronate và 31 trường hợp (1%) trong nhóm placebo; tuy
nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p = 0.07).
Một nghiên cứu mới nhất [13] về hiệu quả chống tái gãy xương ở bệnh nhân gãy
xương hông, các nhà nghiên cứu không phát hiện khác biệt đáng kể về nguy cơ
rung nhĩ giữa zoledronate và placebo. Trong nghiên cứu này, tỉ lệ bệnh nhân bị
rung nhĩ là 2.6% ở bệnh nhân nhóm placebo (n = 1062) bà 2.8% trong nhóm
zoledronate (n = 1065), và sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p = 0.37).
Cho đến nay, không ai biết tại sao bisphosphonates, nhất là zoledronate, có
thể tăng nguy cơ rung nhĩ. Nhưng có giả thuyết cho rằng khi uống hay tiêm,
bisphosphonates kích thích bài tiết các cytokines viêm [14], và gia tăng cytokines
viêm có thể gia tăng nguy cơ rung nhĩ [15].
Kết luận
Tóm lại, các dữ liệu vừa trình bày trên đây cho thấy bisphosphonates có
thể liên quan đến nguy cơ mắc bệnh hoại tử xương hàm (dù nguy cơ này rất thấp),
nhưng nguy cơ này chỉ chủ yếu ở bệnh nhân ung thư di căn, nhất là ung thư vú và
ung thư đa tủy, chứ không phải ở bệnh nhân loãng xương.
Nhưng dù là nguy cơ thấp, bệnh nhân và bác sĩ vẫn cần phải thận trọng khi
dùng thuốc bisphosphonates. Chính vì thế mà Cục quản lí thực phẩm và thuốc
(Food and Drug Administration) yêu cầu công ti sản xuất thuốc (Novartis) cảnh
báo về phản ứng phụ trên nhãn thuốc. Các chuyên gia loãng xương khuyến cáo
các bệnh nhân mắc ung thư, bệnh nhân đang được điều trị bằng hóa học trị liệu,
bệnh nhân với tiền sử răng nhiễm trùng nên khám răng cẩn thận trước khi sử dụng
bisphosphonates.
Ở bệnh nhân loãng xương, bisphosphonates cũng có thể làm gia tăng nguy
cơ rung nhĩ, nhưng bằng chứng về mối liên quan này vẫn chưa thực sự rõ ràng, và
với kiến thức y khoa hiện nay, khó có thể nói là một mối liên hệ nhân quả.
Hiện nay, bisphosphonates vẫn là thuốc hàng đầu cho điều trị loãng xương
và phòng chống gãy xương. Nhưng cũng như bất dược liệu nào, bisphosphonates
có lợi và có tiềm năng gây phản ứng phụ, kể cả phản ứng nghiêm trọng, và việc
cân đối giữa lợi và hại vẫn là một quyết định sau cùng của bệnh nhân với sự lí giải
dựa trên bằng chứng của bác sĩ.
Tài liệu tham khảo:
[1] Fleisch H. Development of bisphosphonates. Breast Cancer Res 2002;4 (1):
30-4.
[2] Black DM, Delmas PD, Eastell R, Reid IR, et al. Once-yearly zoledronic acid
for treatment of postmenopausal osteoporosis. N Engl J Med 2007 May
3;356(18):1809-22.
[3] Lanza F, Sahba B, Schwartz H et al. The upper GI safety and tolerability of
oral alendronate at a dose of 70 milligrams once weekly: a placebo-controlled
endoscopy study. Am J Gastroenterol 2002; 97(1):58-64.
[4] Delaney MF, Hurwitz S, Shaw J, Leboff MS. Bone Density Changes with
Once-Weekly Risedronate in Postmenopausal Women. J Clin Densitom 2003.
[5] Lanza FL, Hunt RH, Thomson AB, Provenza JM, Blank MA. Endoscopic
comparison of esophageal and gastroduodenal effects of risedronate and
alendronate in postmenopausal women. Gastroenterology 2000; 119(3):631-638.
[6] Rosen CJ, Hochberg MC, Bonnick SL, McClung M, Miller P, Broy S, Kagan
R, Chen E, Petruschke RA, Thompson DE, de Papp AE. Treatment with once-
weekly alendronate 70 mg compared with once-weekly risedronate 35 mg in
women with postmenopausal osteoporosis: a randomized double-blind study. J
Bone Miner Res 2005; 20(1):141-151.
[7] Reid IR, Brown JP, Burckhardt P et al. Intravenous zoledronic acid in
postmenopausal women with low bone mineral density. N Engl J Med 2002;
346(9):653-661.
[8] Xem www.fredcoutts.com/zometa/zometanews.htm.
[9] SB Woo et al. Systematic review: bisphosphonates and osteonecrosis of the
jaws. Annals of Internal Medicine 2006 144: 753-761.
[10] A Bamias et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with
bisphosphonates: incidence and risk factors. Journal of Clinical Oncology 2005
23: 8580-8587.
[11] AI Zavras, S Zhu. Bisphosphonates are associated with increased risk for jaw
surgery in medical claims data: is it osteonecrosis? Journal of Oral and
Maxillofacial Surgery 2006 64: 917-923.
[12] Cummings SR, et al. Alendronate and atrial fibrillation. N Engl J Med 2007;
356;18 May 3, 2007.
[13] Lyles KW, Colon-Emeric CS, Magaziner JS, Adachi JD, et al. Zoledronic
acid and clinical fractures and mortality after hip fracture. N Engl J Med
2007;357. Chưa công bố trên báo giấy, nhưng công bố trên mạng với DOI:
10.1056/NEJMoa074941.
[14] Aviles RJ, et al. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation.
Circulation 2003; 138:3006-10.
[15] Van Wagoner DR, et al. Molecular basis of electrical remodeling in atrial
fibrillation. J Mol Cell Cardiol 2000;32:1101-17.
