Thuốc có cửa sổ điều trị hẹp: Lưu ý quan trọng đối với bác sĩ lâm sàng nội khoa

TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 23/2021

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

THUỐC CÓ CỬA S ĐIỀU TRỊ HẸP

NHỮNG LƯU Ý ĐỐI VỚI BÁC SĨ LÂM SÀNG NỘI KHOA

Hà Phan Hải An

Trường Đại học Y Hà Nội

TÓM TẮT

Sửdụngthuốcantoànvàhiệuquảđểđạtmụcđíchđiềutrịtốiưuchobệnhnhânlàmộtvấnđềluôn

đượcquantâm.Đểđạtđượcsựcânbằngvềantoànvàhiệuquả,cầnhiểurõcácđặctínhvềdượcđộng

học,dượclựchọccủathuốc,đồngthờicầncócáccôngcụgiúpduytrìđượcmứcnồngđộmụctiêunhư

theodõinồngđộthuốc.Dođócầnquantâmđặcbiệtchocácthuốccócửasổđiềutrịhẹp,donhữngkhó

khăntronglựachọnmứcliều,chếđộliềunhằmđạthiệuquảtốiưu.Bêncạnhđó,nhiềuloạithuốctương

đươngcùnghoạtchấtrađời,dướiáplựcvềkinhtếcũnglàmộttháchthứcchocácnhàlâmsàngtrong

lựachọn.Bàitổngquantrìnhbàyvềnhữngkháiniệmcơbảntrongsửdụngthuốccócửasổđiềutrịhẹp,

cácyêucầuvềtínhtươngđươngsinhhọcnhằmđưavàosửdụnglâmsàngmộtcáchantoàn,hiệuquả,

đồngthờiđưaramộtsốđiểmcầnlưuýkhisửdụngcácthuốcthaythếchothuốcgốc.

Từ khóa: Thuốc có cửa sổ điều trị hẹp; Theo dõi nồng độ thuốc; Tương đương sinh học; Chuyển

đổi và thay thế thuốc.

GIỚI THIỆU CHUNG

Sử dụng thuốc trong điều trị là một trong

nhữngnhiệmvụquantrọngcủangườithầythuốc.

TheothốngkêcủaCơquanNghiêncứuvàChất

lượngYtếHoaKỳ,trongđơnthuốcchomộtngười

<65tuổicótrungbình10,8loạithuốc,cònđơncủa

người>65tuổicótrungbìnhtới26,5loạithuốc[1].

Nhưvậy,saisóttrongkêđơnhaytươngtácthuốc

làđiềukhótránhkhỏi.Thuốccóthểtrởthànhnguy

hiểm nếu không được kê đúng, sử dụng đúng,

hoặckhôngpháthiệnkịpthờicáctácdụngphụđể

xửtríphùhợp.

Trongquátrìnhpháttriểnmộtthuốcđiềutrị,

hiểubiếtvềtínhantoànvàhiệuquảlàđiềuquan

tâmđầutiên.Cầnxácđịnhrấtnhiềuthôngtin,đặc

biệtvềdượcđộnghọcvàdượclựchọccủathuốc,

trongđóphảixácđịnhđượcliềutốithiểucóhiệu

quảvàliềutốithiểugâyđộctínhvớiliềuđơnvà

liềulặplạitrênmôhìnhđộngvậtcàngsớmcàng

tốttrướckhiđưavàothửnghiệmtrênngười[2].

Khoảngcáchgiữamứcliềuthuốccóthểđiều

trị bệnh hiệu quả và mức liều thuốc có thể gây

độctínhđượcgọilàcửasổđiềutrị,làphépđo

độantoàncủamộtthuốccụthể.Hình1minhhọa

khoảngcửasổđiềutrịcủamộtthuốc.Đâylàtỉlệ

giữamứcliềugâytácdụngphụvớitầnsuấtmắc

haymứcđộkhôngthểchấpnhậnđượcchomột

chỉđịnhcụthểvàmứcliềuhiệuquảvềdượchọc

mongmuốn.Cửasổđiềutrịcàngrộng,độantoàn

củathuốccàngcao[3].Khitiếnhànhnghiêncứu

trênmôhìnhđộngvật,cửasổđiềutrịlàtỉsốgiữa

mứcliềugâytửvongở50%sốquầnthểđộngvật

nghiêncứu(LD50)vàmứcliềutạođượchiệuquả

tốithiểu cho50%sốđộngvật này(ED50),tứclà

Ngày nhận bài: 21/9/2021

Ngày phản biện: 22/9/2021

Ngày chấp nhận đăng: 23/9/2021

TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 23/2021

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

bằngLD50/ED50.Khinghiêncứutrênngười,LD50

được thay bằng mức liều để đạt nồng độ thuốc

trongmáucóthểgâyđộctính[4].Trongthựchành

lâmsàng,phảisửdụngliềuthuốcnằmtronggiới

hạncửasổđiềutrị.Tuynhiên,cửasổđiềutrịdao

động đáng kể giữa các nhóm thuốc và ngay cả

giữacácthuốctrongcùngmộtnhóm[5].

THUỐC CÓ CỬA S ĐIỀU TRỊ HẸP

Thuốccócửa sổđiềutrị hẹplànhững loại

thuốcmàchỉcầnmộtthayđổinhỏnồngđộtrong

máucóthể dẫn đếnmộtthayđổi đángkểtrong

đápứngdượcđộnghọcvàdượclựchọc[6].Điều

này khiến thuốc có nguy cơ bị sử dụng với liều

dướingưỡngđápứnglâmsànghoặcvớiliềugây

độctính,tạoratháchthứckhisửdụngchonhững

đối tượng có tình trạng mong manh, như người

caotuổi,ngườicónhiềubệnhphốihợp,hayngười

phảisửdụngđồngthờinhiềuthuốc[5].Cơquan

Sức khỏe của Canada (CDD) cảnh báo, đây là

nhữngloạithuốccầnđặcbiệtchúýkhisửdụng,

dochỉcầnmộtkhácbiệtrấtnhỏvềliềuhoặcnồng

độthuốcđãcóthểdẫnđếnđiềutrịthấtbạinghiêm

trọngvà/hoặcnhữngbiếncốbấtlợinghiêmtrọng

[7].Cácthuốccótỉlệgiữatrungvịliềugâytửvong

và trung vị liều có hiệu quả, hoặc giữa nồng độ

tốithiểugâyđộcvànồngđộtốithiểucóhiệuquả

trongmáutrongkhoảng≤3-4đượccoilàthuốc

cókhoảngtrịliệuhẹp,đòihỏiphảitheodõinồng

độthuốctrongmáuchuẩnxácđểhạnchếtácdụng

độcmàvẫnđảmbảohiệuquảđiềutrị[8].

Biểu đồ 1. Cửa sổ điều trị.

SỬ DỤNG CÁC THUỐC CÓ CỬA S ĐIỀU TRỊ

HẸP TRÊN LÂM SÀNG - THEO DÕI NỒNG ĐỘ

THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ

Đốivớihầuhếtcácthuốc,cóthểnhậnthấy

và đo lường được lợi ích. Như vậy, bệnh nhân

đượcdùngliềuphùhợpvàbácsĩlâmsàngcóthể

điềuchỉnhliềunếucầnđểtránhtácdụnggâyđộc

hayđạthiệuquả.Tuynhiên,khôngphảimọiloại

thuốc đều rơi vào trường hợp này [9]. Có nhiều

nhóm thuốc sử dụng trên lâm sàng đòi hỏi phải

theodõinồngđộthuốctrongmáuhayhuyếttương

nhằmduytrìnồngđộnàyluôntronggiớihạnmục

tiêu. Theo dõi nồng độ thuốc trong máu là một

côngcụhữuíchtrongđiềutrị,đặcbiệtđốivớicác

thuốccócửasổđiềutrịhẹpvàtrởthànhthựchành

lâmsàngthườngquichomộtsốnhómthuốc.Ví

dụ,cácthuốcchốngthảighép.Đâylàmộttrongsố

nhữngcôngcụđánhgiáviệctuânthủđiềutrịcủa

bệnhnhân,điềuđặcbiệtquantrọngđốivớibệnh

nhânsaughéptạng.Bêncạnhđó,theodõinồng

độthuốccũnggiúpxácđịnhchếđộliềuvàtầnsuất

sửdụngthuốc.

Việcsửdụngcácthuốccócửasổđiềutrịhẹp

cóthểlàmtăngnguycơbịbiếncốliênquanđến

TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 23/2021

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

thuốc.MộtnghiêncứuởẤnĐộdonhómtácgiả

IyerKvàCStiếnhànhtrên200bệnhnhânđiềutrị

nộitrúchothấythuốccócửasổđiềutrịhẹplàm

tăngnguycơbịbiếncốlên22%,sovớicácthuốc

thôngthườngchỉlà8%,dođóphảiđặcbiệtchú

ý,nhấtlàtrongđiềukiệndùngnhiềuthuốcphối

hợp[10].

Việcxácđịnhvàphiêngiảicửasổđiềutrịcủa

mộtthuốcrấtphứctạp,cònphụthuộcvàomỗiloại

chỉđịnhvàmỗiloạiđộctính[4].Mộtsốthuốcsử

dụngtrongtimmạchđểđiềutrịrốiloạnnhịphoặc

suytim,nhưdigoxin, digitoxin, flecainide... được

xếploạivàonhómthuốccócửasổđiềutrịhẹp,

điềunàyđượckhuyếncáonêntheodõinồngđộ

thuốcđểđạtcânbằnggiữaantoànvàhiệuquả.

Nhómthuốcchốngungthư cùngvớinhóm

thuốctimmạch,baogồmcảthuốcchốngđônglà

2nhóm thuốccósốlượngnhiềunhấtthuộc loại

cócửasổđiềutrịhẹp.Tìmhiểucơchếtạonênsự

khácbiệtvềcửasổđiềutrịgiữacácnhómthuốc

đốivớinhiềubệnhlýkhácnhau cầnđượcquan

tâm,đặcbiệttrongnghiêncứuvàpháttriểnthuốc

mớisửdụngchocácbệnháctính[11].

Hầuhếtcácthuốckhángsinhcócửasổđiều

trị rộng nên không cần theo dõi nồng độ thuốc

khi điều trị. Tuy nhiên, một vài loại kháng sinh,

ví dụ aminoglycosid, vancomycin, teicoplanin,

polymyxin...lạicócửasổđiềutrịhẹp,cóthểgây

rađộctínhnặngkhônghồiphục.Dượcđộnghọc

củahầuhếtcácthuốcbịthayđổirấtnhiềutheotình

trạngchứcnăngthận,đặcbiệtkhichứcnăngthận

giảmsút[12].Dotínhphổbiếncủakhángsinh,việc

sửdụngkhôngđúngcáchđãgâyranhiềuhệlụyvà

nguycơchotínhmạng,nhưtạoravikhuẩnkháng

thuốchoặcđakhángthuốc,làmtăngchiphíđiềutrị,

gâyảnhhưởngtiêucựcđếnNgànhYtếcủanhiều

quốcgiavàngànhcôngnghiệpdược[13].

Các thuốc chống thải ghép nền tảng trong

phácđồđiềutrịứcchếmiễndịchsaughéptạng

từnhiềuthậpkỷlànhómthuốcứcchếcalcineurin

vớiđạidiệnlàciclosporinvàtacrolimus.Gầnđây,

cácthuốcứcchếproteinđíchcủarapamycincũng

đưavàosửdụngkháphổbiến.Cácloạithuốcnày

cócửasổđiềutrịrấthẹp,khikhoảngcáchgiữa

mứcliềukhônghiệuquả(ứcchếmiễndịchdưới

mứcmụctiêu)vàmứcliềugâyđộcrấtnhỏ,đôikhi

cònđượcgọilàthuốccómứcliềunguyhiểm.Bên

cạnhđó,cácthuốcnàycómứcdaođộngvềdược

độnghọcrấtrộnggiữacáccáthểvàngaycảtrên

cùng một cá thể ở những thời điểm khác nhau.

Nhữngđặcđiểmnàydẫntớicầntheodõinồngđộ

thuốcứcchếmiễndịchnêutrênmộtcáchthường

quiđểđảmbảođạtmứcđộứcchếmiễndịchtối

ưuvàhạnchếđộctínhcủachúng[14].

Đầunhữngnăm1970,việctheodõinồngđộ

thuốctrongđiềutrịđãthựchiệnđểcáthểhóaviệc

dùngthuốc,nhưxácđịnhliềuchotừngcáthể,duy

trìnồngđộ thuốctrongdịch sinhhọcởgiới hạn

mụctiêu,giảmthiểubiếncốbấtlợichobệnhnhân,

giúpnhânviênytếcóthểxácđịnhđúngliềucần

thiết[15].Theokếtquảtổnghợptừnhiềunghiên

cứuvàtheoTổchứcYtếThếgiới(WHO),cáctiêu

chíđểxácđịnhmộtthuốccầntheodõinồngđộ

nhưsau:(1)sựdaođộngvềdượcđộnghọcđáng

kểgiữacáccáthể,(2)sựdaođộngvềdượcđộng

họctrongcùngmộtcáthểtheothờigian,(3)tác

dụngđiềutrịvàtácdụngphụcủathuốcphụthuộc

vàonồngđộ,cókhảnăng hồi phục khi thay đổi

liều,(4)cửasổđiềutrịhẹp,(5)khôngcódấuấnvề

dượclựchọcnàođểđánhgiáđápứngvớiđiềutrị

và/hoặcđộctính,quađócóthểthayđổiliềunhanh

chóngthaychoviệc theo dõinồngđộthuốc, (6)

thờigianđiềutrịđủdàivàbệnhnhânởtìnhtrạng

đủnặngđểbiệngiảichonỗlựctheodõinồngđộ

thuốcvà(7)khókiểmsoáthiệuquảđiềutrịmong

muốn[9],[16].Việctheodõinồngđộthuốcmang

lạinhiềulợiíchlâmsàng,trongđócócảithiệndao

độngvềdượcđộnghọc,cóthểnhậnbiếtngộđộc

thuốcdễdànghơn,quantrọngnhấtlàmanglạilợi

íchtốiưutrongđiềutrịchobệnhnhân[13].Điều

nàyđòihỏicáchtiếpcậnphốihợpliênquanvới

phântíchvềdượclý, dược động học, dượclực

học.Việcphântíchkếtquảcầnxemxétđếncác

yếutốnhưthờigianlấymẫusovớithờiđiểmsử

dụngliềuthuốc,lịchtrìnhliềulượng,đápứngcủa

bệnhnhân,mụctiêulâmsàng...[17].

TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 23/2021

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

SỰ CHUYỂN ĐI SANG THUỐC CÙNG HOẠT

CHẤT TƯƠNG TỰ HAY THAY THẾ THUỐC VÀ

YÊU CẦU VỀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC

Vấnđềchuyểnđổihaythaythếthuốcngày

càngđượcquantâm,mộtphầndosựpháttriển

củanhiềuthuốctrongcùngmộtnhóm,mộtphần

do mỗi thuốc trong cùng một nhóm có hơi khác

nhaumộtchút.Tuynhiên,lýdoquantrọngnhấtlà

liênquanđếnkinhtế.Chiphíchoytếngàycàng

cao,tuổithọngườidânngàycàngtăng,bằngphát

minhhếtthờigianđộcquyền...đãtạocơhộicho

việcpháttriểncácloạithuốccùnghoạtchấthay

vật tư tương đương, nhằm mang lại lợi ích cho

cộngđồngnhưngvớigiáthànhthấphơn[18].

Khiđăngkýmộtthuốctươngđươngcócùng

hoạtchất, nhàsảnxuấtcầnnộp hồsơ,trongđó

cóítnhấtmộtnghiêncứuchứngminhtínhtương

đươngsinhhọcgiữathuốctươngđươngvàthuốc

phátminh.Nghiêncứunàysosánhnồngđộthuốc

trong máu tối đa (Cmax) với mức liều cụ thể, thời

gianđạtnồngđộtốiđa(Tmax)vàphơinhiễmtổng

thểvớithuốctheothờigian(diệntíchdướiđường

cong-AUC)ởcácđốitượngdùngthuốcxinđăng

kývàthuốcphátminh.Ngườitasuyđoántrêncùng

mộtcáthể,nếunồngđộcácthuốctrongmáugiống

nhautheothờigianthìnồngđộthuốcởđíchtác

độngsẽtươngđươngnhau.Dovậy,cácthuốcđó

sẽcóhiệuquảtươngđương.Nhưvậy,kháiniệm

về“tươngđươngtrongđiềutrị”làkếtquảcủasuy

đoántừkháiniệm“tươngđươngsinhhọc”.Để2

sảnphẩmđượccoitươngđươngvềsinhhọc,sự

khácbiệtgiữaAUCvàCmaxkhôngđượcvượtquá

20%.Khoảngtincậy90%đốivớitỉlệgiữathuốc

tươngđươngvàthuốcphátminhcủacảCmaxvà

AUC phải nằm trong giới hạn 0,80 - 1,25 (80 -

125%).Tuynhiên,đốivớicácthuốccócửasổđiều

trịhẹp,CơquanQuảnlýDượcphẩmchâuÂuquy

địnhtỉlệAUCtrungbìnhgiữa2sảnphẩmphảinằm

tronggiớihạntừ0,9-1,11(90-111%)mớiđược

coilàtươngđươngsinhhọc[19],[20],[21].

Biểu đồ 2. So sánh tính tương đương sinh học.

NHỮNG LƯU Ý KHI THAY THẾ THUỐC BIỆT

DƯỢC CÓ CỬA S ĐIỀU TRỊ HẸP BẰNG

THUỐC TƯƠNG TỰ CÙNG HOẠT CHẤT

Vấnđềtươngđươngsinhhọccóảnhhưởng

lâmsàngrấtlớnkhisửdụngthuốccócửasổđiều

trịhẹp.Cónhiềucảnhbáođốivớinhómthuốccó

cửasổđiềutrịhẹp,cácthuốctươngđươngkhông

hoàntoàntươngđươngvớithuốcphátminhvềhiệu

quảlâmsàngởnhiềutiêuchí.Mộtmốiquanngại

nữaliênquanđếnchuyểnđổithuốctươngđương

từloạinàysangloạikhác,vìtheoquyđịnhcủacơ

quanquảnlý,chỉcầnsosánhthuốctươngđương

vớithuốcgốcmàkhôngcónghiêncứusosánhcác

thuốctươngđươngvớinhau.Hơnnữa,nghiêncứu

vềtươngđươngsinhhọckhôngphảibaogiờcũng

đượccôngbốvàđôikhikhótiếpcận[18].

TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 23/2021

NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG

Mộtnhómđốitượngrấtdễbịtổnthươngkhi

sửdụngthuốccócửasổđiềutrịhẹplàbệnhnhân

saughéptạng.Nhữngbệnhnhânnàycòncónguy

cơbịtươngtácthuốcrấtcaodophảisửdụngnhiều

loạithuốcđểđiềutrịtìnhtrạngbệnhlýđikèm,tình

trạngnhiễmtrùngvàbệnhlýnền.Cầnphảihiểurõ

nhữngđặctínhvềdượcđộnghọcvàtươngđương

vềhiệuquảđiềutrịđểgiảmthiểubiếncốbấtlợicủa

thuốcvàtươngtácthuốc.Kếtquảsosánhsửdụng

cácdạngsảnphẩmkhácnhaucủacyclosporingồm

sandimmune,gengrafvàneoralchothấygengrafvà

neoralgâybiếnđộngvềnồngđộthuốctrongmáu

rõ hơn nhiều so với sandimmune. Vì vậy, không

thểcoihoàn toàntươngđươngvề hiệuquảđiều

trị.Càngcónhiềusảnphẩmtươngđươngtrênthị

trường,nguycơchuyểnđổitừthuốctươngđương

nàysangthuốctươngđươngkháccàngcao,trong

khikếtquảxaởbệnhnhânnhiềukhikhôngđược

làmrõ[22].Cầnxemxétmộtcáchthậntrọngcác

thuốcứcchếmiễndịchcócửasổđiềutrịhẹp,vìchỉ

cầnmộtbiếnđổinhỏvềnồngđộthuốctrongmáulà

đủgâyratìnhtrạngứcchếmiễndịchdướingưỡng

mụctiêuhoặctăngtínhđộc,điềunàyluôntiềmẩn

nguycơảnhhưởngđếnkếtquảđiềutrịdàihạncủa

bệnhnhân.Cầnlưuý,chỉsốđánhgiátínhtương

đươngsinhhọclà dựa vào giátrịtrungbìnhcủa

cácbiếnsốtrongquầnthểnghiêncứu,nhưngtrên

thựctếgiátrịcủacáthểcóthểnằmngoàikhoảng

tươngđương.

Mộtphântíchhồicứutrênbệnhnhânghép

thận từ cơ sở dữ liệu hợp tác nghiên cứu ghép

tạngchothấytỉlệsống1nămcủathậnghépgiảm

ở nhóm dùng thuốc tương đương so với thuốc

gốcneoral(80%sovới90%,trênquầnthể16.801

ngườidùngneoralvà397ngườidùngthuốctương

đươngcyclosporin)[23].Tươngtự,vớitacrolimus,

saukhi chuyển từ thuốc gốc prograf sang thuốc

tương đương tacrolimus adoport, bệnh nhân có

thayđổilớnvềnồngđộthuốctốithiểutrongmáu.

Tần suất điều chỉnh liều tăng đáng kể sau khi

chuyển đổi sang thuốc tương đương. Hơn nữa,

việc đạt nồng độ tối thiểu tương đương không

đảmbảoAUCsẽtươngđương.Vìvậy, ngaycả

khicácdạngbàochếchokếtquảvềtươngđương

sinhhọcsovớithuốcgốcđạtyêucầu,khôngthể

chuyểnđổithuốcmàkhôngtheodõisátnồngđộ

thuốctrongmáu[14].

KẾT LUN

Tùythuộcvàochỉđịnhlâmsàngcụthể,nhu

cầuđiềutrịvàtìnhtrạngcóthểcânnhắcưutiên

hơnvềantoànhayhiệuquả,tuynhiênphảiđảm

bảocânbằngtổngthểgiữahaiđặctínhnày. Để

đánhgiáđặctínhvềdượchọcvàđộchọc,nênsử

dụngcáctiêuchíliênquanđếnphơinhiễmcủamô

vớithuốcởtìnhtrạngổnđịnhsaukhidùngliềulặp

lại,thayvìdùngchỉsốvềliềuđơngiảnvàsaumột

liềuđơn.Cácthuốctươngđươnghiệnnayđượcsử

dụngphổbiếnđểgiảmthiểuáplựcvềtàichínhcho

NgànhYtế.Tuynhiên,việcphêduyệtvàsửdụng

cácthuốcnàykhácbiệtvớiquytrìnhthựchiệncho

thuốcphátminh.Cácthuốctươngđươngvớithuốc

phát minh không chắc chắn sẽ tương đương với

nhau.Thuốccócửasổđiềutrịhẹp,đặcbiệtcác

thuốctimmạch,ungthư,thảighépcóthểdễdàng

vượtrakhỏigiớihạncửasổđiềutrịvớithayđổiliều

rấtnhỏ.Vìvậy,cầnthậntrọngcânnhắcviệcchuyển

đổi các sản phẩm thuốc tương đương cùng hoạt

chấtvàtheodõisátnồngđộthuốcđểđạtlợiíchtối

ưu.Cầntínhđếnchiphítheodõibổsungnàybên

cạnhchiphíthôngthườngkhithaythếthuốcphát

minhbằngcácthuốctươngđương.

Abstract

NARROW THERAPEUTIC INDEX DRUGS-WHAT GENERAL CLINICIANS NEED TO KNOW?

Thesafeandeffectiveuseofdrugsforoptimalpatientbenefitisamatterofconstantconcern.Inorder

toachieveabalancebetweensafetyandefficacy,athoroughunderstandingofthepharmacokinetics,

pharmacodynamics,andtoolsformaintainingtargetdruglevelssuchastherapeuticdrugmonitoringis

Thuốc có cửa sổ điều trị hẹp những lưu ý đối với bác sĩ lâm sàng nội khoa

Chủ đề:

Tài liệu liên quan

Tài liêu mới

AI tóm tắt

Giới thiệu tài liệu

Đối tượng sử dụng

Từ khoá chính

Nội dung tóm tắt

Hỗ trợ

Phương thức thanh toán

Theo dõi chúng tôi