TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 23/2021
62
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
THUỐC CÓ CỬA S ĐIỀU TRỊ HẸP
NHỮNG LƯU Ý ĐỐI VỚI BÁC SĨ LÂM SÀNG NỘI KHOA
Hà Phan Hải An
Trường Đại học Y Hà Nội
TÓM TẮT
Sửdụngthuốcantoànvàhiệuquảđểđạtmụcđíchđiềutrịtốiưuchobệnhnhânlàmộtvấnđềluôn
đượcquantâm.Đểđạtđượcsựcânbằngvềantoànvàhiệuquả,cầnhiểurõcácđặctínhvềdượcđộng
học,dượclựchọccủathuốc,đồngthờicầncócáccôngcụgiúpduytrìđượcmứcnồngđộmụctiêunhư
theodõinồngđộthuốc.Dođócầnquantâmđặcbiệtchocácthuốccócửasổđiềutrịhẹp,donhữngkhó
khăntronglựachọnmứcliều,chếđộliềunhằmđạthiệuquảtốiưu.Bêncạnhđó,nhiềuloạithuốctương
đươngcùnghoạtchấtrađời,dướiáplựcvềkinhtếcũnglàmộttháchthứcchocácnhàlâmsàngtrong
lựachọn.Bàitổngquantrìnhbàyvềnhữngkháiniệmcơbảntrongsửdụngthuốccócửasổđiềutrịhẹp,
cácyêucầuvềtínhtươngđươngsinhhọcnhằmđưavàosửdụnglâmsàngmộtcáchantoàn,hiệuquả,
đồngthờiđưaramộtsốđiểmcầnlưuýkhisửdụngcácthuốcthaythếchothuốcgốc.
Từ khóa: Thuốc có cửa sổ điều trị hẹp; Theo dõi nồng độ thuốc; Tương đương sinh học; Chuyển
đổi và thay thế thuốc.
GIỚI THIỆU CHUNG
Sử dụng thuốc trong điều trị là một trong
nhữngnhiệmvụquantrọngcủangườithầythuốc.
TheothốngkêcủaCơquanNghiêncứuvàChất
lượngYtếHoaKỳ,trongđơnthuốcchomộtngười
<65tuổicótrungbình10,8loạithuốc,cònđơncủa
người>65tuổicótrungbìnhtới26,5loạithuốc[1].
Nhưvậy,saisóttrongkêđơnhaytươngtácthuốc
làđiềukhótránhkhỏi.Thuốccóthểtrởthànhnguy
hiểm nếu không được kê đúng, sử dụng đúng,
hoặckhôngpháthiệnkịpthờicáctácdụngphụđể
xửtríphùhợp.
Trongquátrìnhpháttriểnmộtthuốcđiềutrị,
hiểubiếtvềtínhantoànvàhiệuquảlàđiềuquan
tâmđầutiên.Cầnxácđịnhrấtnhiềuthôngtin,đặc
biệtvềdượcđộnghọcvàdượclựchọccủathuốc,
trongđóphảixácđịnhđượcliềutốithiểucóhiệu
quảvàliềutốithiểugâyđộctínhvớiliềuđơnvà
liềulặplạitrênmôhìnhđộngvậtcàngsớmcàng
tốttrướckhiđưavàothửnghiệmtrênngười[2].
Khoảngcáchgiữamứcliềuthuốccóthểđiều
trị bệnh hiệu quả và mức liều thuốc có thể gây
độctínhđượcgọilàcửasổđiềutrị,làphépđo
độantoàncủamộtthuốccụthể.Hình1minhhọa
khoảngcửasổđiềutrịcủamộtthuốc.Đâylàtỉlệ
giữamứcliềugâytácdụngphụvớitầnsuấtmắc
haymứcđộkhôngthểchấpnhậnđượcchomột
chỉđịnhcụthểvàmứcliềuhiệuquảvềdượchọc
mongmuốn.Cửasổđiềutrịcàngrộng,độantoàn
củathuốccàngcao[3].Khitiếnhànhnghiêncứu
trênmôhìnhđộngvật,cửasổđiềutrịlàtỉsốgiữa
mứcliềugâytửvongở50%sốquầnthểđộngvật
nghiêncứu(LD50)vàmứcliềutạođượchiệuquả
tốithiểu cho50%sốđộngvật này(ED50),tứclà
Ngày nhận bài: 21/9/2021
Ngày phản biện: 22/9/2021
Ngày chấp nhận đăng: 23/9/2021
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 23/2021
63
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
bằngLD50/ED50.Khinghiêncứutrênngười,LD50
được thay bằng mức liều để đạt nồng độ thuốc
trongmáucóthểgâyđộctính[4].Trongthựchành
lâmsàng,phảisửdụngliềuthuốcnằmtronggiới
hạncửasổđiềutrị.Tuynhiên,cửasổđiềutrịdao
động đáng kể giữa các nhóm thuốc và ngay cả
giữacácthuốctrongcùngmộtnhóm[5].
THUỐC CÓ CỬA S ĐIỀU TRỊ HẸP
Thuốccócửa sổđiềutrị hẹplànhững loại
thuốcmàchỉcầnmộtthayđổinhỏnồngđộtrong
máucóthể dẫn đếnmộtthayđổi đángkểtrong
đápứngdượcđộnghọcvàdượclựchọc[6].Điều
này khiến thuốc có nguy cơ bị sử dụng với liều
dướingưỡngđápứnglâmsànghoặcvớiliềugây
độctính,tạoratháchthứckhisửdụngchonhững
đối tượng có tình trạng mong manh, như người
caotuổi,ngườicónhiềubệnhphốihợp,hayngười
phảisửdụngđồngthờinhiềuthuốc[5].Cơquan
Sức khỏe của Canada (CDD) cảnh báo, đây là
nhữngloạithuốccầnđặcbiệtchúýkhisửdụng,
dochỉcầnmộtkhácbiệtrấtnhỏvềliềuhoặcnồng
độthuốcđãcóthểdẫnđếnđiềutrịthấtbạinghiêm
trọngvà/hoặcnhữngbiếncốbấtlợinghiêmtrọng
[7].Cácthuốccótỉlệgiữatrungvịliềugâytửvong
và trung vị liều có hiệu quả, hoặc giữa nồng độ
tốithiểugâyđộcvànồngđộtốithiểucóhiệuquả
trongmáutrongkhoảng≤3-4đượccoilàthuốc
cókhoảngtrịliệuhẹp,đòihỏiphảitheodõinồng
độthuốctrongmáuchuẩnxácđểhạnchếtácdụng
độcmàvẫnđảmbảohiệuquảđiềutrị[8].
Biểu đồ 1. Cửa sổ điều trị.
SỬ DỤNG CÁC THUỐC CÓ CỬA S ĐIỀU TRỊ
HẸP TRÊN LÂM SÀNG - THEO DÕI NỒNG ĐỘ
THUỐC TRONG ĐIỀU TRỊ
Đốivớihầuhếtcácthuốc,cóthểnhậnthấy
và đo lường được lợi ích. Như vậy, bệnh nhân
đượcdùngliềuphùhợpvàbácsĩlâmsàngcóthể
điềuchỉnhliềunếucầnđểtránhtácdụnggâyđộc
hayđạthiệuquả.Tuynhiên,khôngphảimọiloại
thuốc đều rơi vào trường hợp này [9]. Có nhiều
nhóm thuốc sử dụng trên lâm sàng đòi hỏi phải
theodõinồngđộthuốctrongmáuhayhuyếttương
nhằmduytrìnồngđộnàyluôntronggiớihạnmục
tiêu. Theo dõi nồng độ thuốc trong máu là một
côngcụhữuíchtrongđiềutrị,đặcbiệtđốivớicác
thuốccócửasổđiềutrịhẹpvàtrởthànhthựchành
lâmsàngthườngquichomộtsốnhómthuốc.Ví
dụ,cácthuốcchốngthảighép.Đâylàmộttrongsố
nhữngcôngcụđánhgiáviệctuânthủđiềutrịcủa
bệnhnhân,điềuđặcbiệtquantrọngđốivớibệnh
nhânsaughéptạng.Bêncạnhđó,theodõinồng
độthuốccũnggiúpxácđịnhchếđộliềuvàtầnsuất
sửdụngthuốc.
Việcsửdụngcácthuốccócửasổđiềutrịhẹp
cóthểlàmtăngnguycơbịbiếncốliênquanđến
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 23/2021
64
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
thuốc.MộtnghiêncứuởẤnĐộdonhómtácgiả
IyerKvàCStiếnhànhtrên200bệnhnhânđiềutrị
nộitrúchothấythuốccócửasổđiềutrịhẹplàm
tăngnguycơbịbiếncốlên22%,sovớicácthuốc
thôngthườngchỉlà8%,dođóphảiđặcbiệtchú
ý,nhấtlàtrongđiềukiệndùngnhiềuthuốcphối
hợp[10].
Việcxácđịnhvàphiêngiảicửasổđiềutrịcủa
mộtthuốcrấtphứctạp,cònphụthuộcvàomỗiloại
chỉđịnhvàmỗiloạiđộctính[4].Mộtsốthuốcsử
dụngtrongtimmạchđểđiềutrịrốiloạnnhịphoặc
suytim,nhưdigoxin, digitoxin, flecainide... được
xếploạivàonhómthuốccócửasổđiềutrịhẹp,
điềunàyđượckhuyếncáonêntheodõinồngđộ
thuốcđểđạtcânbằnggiữaantoànvàhiệuquả.
Nhómthuốcchốngungthư cùngvớinhóm
thuốctimmạch,baogồmcảthuốcchốngđônglà
2nhóm thuốccósốlượngnhiềunhấtthuộc loại
cócửasổđiềutrịhẹp.Tìmhiểucơchếtạonênsự
khácbiệtvềcửasổđiềutrịgiữacácnhómthuốc
đốivớinhiềubệnhlýkhácnhau cầnđượcquan
tâm,đặcbiệttrongnghiêncứuvàpháttriểnthuốc
mớisửdụngchocácbệnháctính[11].
Hầuhếtcácthuốckhángsinhcócửasổđiều
trị rộng nên không cần theo dõi nồng độ thuốc
khi điều trị. Tuy nhiên, một vài loại kháng sinh,
ví dụ aminoglycosid, vancomycin, teicoplanin,
polymyxin...lạicócửasổđiềutrịhẹp,cóthểgây
rađộctínhnặngkhônghồiphục.Dượcđộnghọc
củahầuhếtcácthuốcbịthayđổirấtnhiềutheotình
trạngchứcnăngthận,đặcbiệtkhichứcnăngthận
giảmsút[12].Dotínhphổbiếncủakhángsinh,việc
sửdụngkhôngđúngcáchđãgâyranhiềuhệlụyvà
nguycơchotínhmạng,nhưtạoravikhuẩnkháng
thuốchoặcđakhángthuốc,làmtăngchiphíđiềutrị,
gâyảnhhưởngtiêucựcđếnNgànhYtếcủanhiều
quốcgiavàngànhcôngnghiệpdược[13].
Các thuốc chống thải ghép nền tảng trong
phácđồđiềutrịứcchếmiễndịchsaughéptạng
từnhiềuthậpkỷlànhómthuốcứcchếcalcineurin
vớiđạidiệnlàciclosporinvàtacrolimus.Gầnđây,
cácthuốcứcchếproteinđíchcủarapamycincũng
đưavàosửdụngkháphổbiến.Cácloạithuốcnày
cócửasổđiềutrịrấthẹp,khikhoảngcáchgiữa
mứcliềukhônghiệuquả(ứcchếmiễndịchdưới
mứcmụctiêu)vàmứcliềugâyđộcrấtnhỏ,đôikhi
cònđượcgọilàthuốccómứcliềunguyhiểm.Bên
cạnhđó,cácthuốcnàycómứcdaođộngvềdược
độnghọcrấtrộnggiữacáccáthểvàngaycảtrên
cùng một cá thể ở những thời điểm khác nhau.
Nhữngđặcđiểmnàydẫntớicầntheodõinồngđộ
thuốcứcchếmiễndịchnêutrênmộtcáchthường
quiđểđảmbảođạtmứcđộứcchếmiễndịchtối
ưuvàhạnchếđộctínhcủachúng[14].
Đầunhữngnăm1970,việctheodõinồngđộ
thuốctrongđiềutrịđãthựchiệnđểcáthểhóaviệc
dùngthuốc,nhưxácđịnhliềuchotừngcáthể,duy
trìnồngđộ thuốctrongdịch sinhhọcởgiới hạn
mụctiêu,giảmthiểubiếncốbấtlợichobệnhnhân,
giúpnhânviênytếcóthểxácđịnhđúngliềucần
thiết[15].Theokếtquảtổnghợptừnhiềunghiên
cứuvàtheoTổchứcYtếThếgiới(WHO),cáctiêu
chíđểxácđịnhmộtthuốccầntheodõinồngđộ
nhưsau:(1)sựdaođộngvềdượcđộnghọcđáng
kểgiữacáccáthể,(2)sựdaođộngvềdượcđộng
họctrongcùngmộtcáthểtheothờigian,(3)tác
dụngđiềutrịvàtácdụngphụcủathuốcphụthuộc
vàonồngđộ,cókhảnăng hồi phục khi thay đổi
liều,(4)cửasổđiềutrịhẹp,(5)khôngcódấuấnvề
dượclựchọcnàođểđánhgiáđápứngvớiđiềutrị
và/hoặcđộctính,quađócóthểthayđổiliềunhanh
chóngthaychoviệc theo dõinồngđộthuốc, (6)
thờigianđiềutrịđủdàivàbệnhnhânởtìnhtrạng
đủnặngđểbiệngiảichonỗlựctheodõinồngđộ
thuốcvà(7)khókiểmsoáthiệuquảđiềutrịmong
muốn[9],[16].Việctheodõinồngđộthuốcmang
lạinhiềulợiíchlâmsàng,trongđócócảithiệndao
độngvềdượcđộnghọc,cóthểnhậnbiếtngộđộc
thuốcdễdànghơn,quantrọngnhấtlàmanglạilợi
íchtốiưutrongđiềutrịchobệnhnhân[13].Điều
nàyđòihỏicáchtiếpcậnphốihợpliênquanvới
phântíchvềdượclý, dược động học, dượclực
học.Việcphântíchkếtquảcầnxemxétđếncác
yếutốnhưthờigianlấymẫusovớithờiđiểmsử
dụngliềuthuốc,lịchtrìnhliềulượng,đápứngcủa
bệnhnhân,mụctiêulâmsàng...[17].
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 23/2021
65
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
SỰ CHUYỂN ĐI SANG THUỐC CÙNG HOẠT
CHẤT TƯƠNG TỰ HAY THAY THẾ THUỐC VÀ
YÊU CẦU VỀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC
Vấnđềchuyểnđổihaythaythếthuốcngày
càngđượcquantâm,mộtphầndosựpháttriển
củanhiềuthuốctrongcùngmộtnhóm,mộtphần
do mỗi thuốc trong cùng một nhóm có hơi khác
nhaumộtchút.Tuynhiên,lýdoquantrọngnhấtlà
liênquanđếnkinhtế.Chiphíchoytếngàycàng
cao,tuổithọngườidânngàycàngtăng,bằngphát
minhhếtthờigianđộcquyền...đãtạocơhộicho
việcpháttriểncácloạithuốccùnghoạtchấthay
vật tư tương đương, nhằm mang lại lợi ích cho
cộngđồngnhưngvớigiáthànhthấphơn[18].
Khiđăngkýmộtthuốctươngđươngcócùng
hoạtchất, nhàsảnxuấtcầnnộp hồsơ,trongđó
cóítnhấtmộtnghiêncứuchứngminhtínhtương
đươngsinhhọcgiữathuốctươngđươngvàthuốc
phátminh.Nghiêncứunàysosánhnồngđộthuốc
trong máu tối đa (Cmax) với mức liều cụ thể, thời
gianđạtnồngđộtốiđa(Tmax)vàphơinhiễmtổng
thểvớithuốctheothờigian(diệntíchdướiđường
cong-AUC)ởcácđốitượngdùngthuốcxinđăng
kývàthuốcphátminh.Ngườitasuyđoántrêncùng
mộtcáthể,nếunồngđộcácthuốctrongmáugiống
nhautheothờigianthìnồngđộthuốcởđíchtác
độngsẽtươngđươngnhau.Dovậy,cácthuốcđó
sẽcóhiệuquảtươngđương.Nhưvậy,kháiniệm
về“tươngđươngtrongđiềutrị”làkếtquảcủasuy
đoántừkháiniệm“tươngđươngsinhhọc”.Để2
sảnphẩmđượccoitươngđươngvềsinhhọc,sự
khácbiệtgiữaAUCvàCmaxkhôngđượcvượtquá
20%.Khoảngtincậy90%đốivớitỉlệgiữathuốc
tươngđươngvàthuốcphátminhcủacảCmaxvà
AUC phải nằm trong giới hạn 0,80 - 1,25 (80 -
125%).Tuynhiên,đốivớicácthuốccócửasổđiều
trịhẹp,CơquanQuảnlýDượcphẩmchâuÂuquy
địnhtỉlệAUCtrungbìnhgiữa2sảnphẩmphảinằm
tronggiớihạntừ0,9-1,11(90-111%)mớiđược
coilàtươngđươngsinhhọc[19],[20],[21].
Biểu đồ 2. So sánh tính tương đương sinh học.
NHỮNG LƯU Ý KHI THAY THẾ THUỐC BIỆT
DƯỢC CÓ CỬA S ĐIỀU TRỊ HẸP BẰNG
THUỐC TƯƠNG TỰ CÙNG HOẠT CHẤT
Vấnđềtươngđươngsinhhọccóảnhhưởng
lâmsàngrấtlớnkhisửdụngthuốccócửasổđiều
trịhẹp.Cónhiềucảnhbáođốivớinhómthuốccó
cửasổđiềutrịhẹp,cácthuốctươngđươngkhông
hoàntoàntươngđươngvớithuốcphátminhvềhiệu
quảlâmsàngởnhiềutiêuchí.Mộtmốiquanngại
nữaliênquanđếnchuyểnđổithuốctươngđương
từloạinàysangloạikhác,vìtheoquyđịnhcủacơ
quanquảnlý,chỉcầnsosánhthuốctươngđương
vớithuốcgốcmàkhôngcónghiêncứusosánhcác
thuốctươngđươngvớinhau.Hơnnữa,nghiêncứu
vềtươngđươngsinhhọckhôngphảibaogiờcũng
đượccôngbốvàđôikhikhótiếpcận[18].
TẠP CHÍ NỘI KHOA VIỆT NAM|SỐ 23/2021
66
NGHIÊN CỨU LÂM SÀNG
Mộtnhómđốitượngrấtdễbịtổnthươngkhi
sửdụngthuốccócửasổđiềutrịhẹplàbệnhnhân
saughéptạng.Nhữngbệnhnhânnàycòncónguy
cơbịtươngtácthuốcrấtcaodophảisửdụngnhiều
loạithuốcđểđiềutrịtìnhtrạngbệnhlýđikèm,tình
trạngnhiễmtrùngvàbệnhlýnền.Cầnphảihiểurõ
nhữngđặctínhvềdượcđộnghọcvàtươngđương
vềhiệuquảđiềutrịđểgiảmthiểubiếncốbấtlợicủa
thuốcvàtươngtácthuốc.Kếtquảsosánhsửdụng
cácdạngsảnphẩmkhácnhaucủacyclosporingồm
sandimmune,gengrafvàneoralchothấygengrafvà
neoralgâybiếnđộngvềnồngđộthuốctrongmáu
rõ hơn nhiều so với sandimmune. Vì vậy, không
thểcoihoàn toàntươngđươngvề hiệuquảđiều
trị.Càngcónhiềusảnphẩmtươngđươngtrênthị
trường,nguycơchuyểnđổitừthuốctươngđương
nàysangthuốctươngđươngkháccàngcao,trong
khikếtquảxaởbệnhnhânnhiềukhikhôngđược
làmrõ[22].Cầnxemxétmộtcáchthậntrọngcác
thuốcứcchếmiễndịchcócửasổđiềutrịhẹp,vìchỉ
cầnmộtbiếnđổinhỏvềnồngđộthuốctrongmáulà
đủgâyratìnhtrạngứcchếmiễndịchdướingưỡng
mụctiêuhoặctăngtínhđộc,điềunàyluôntiềmẩn
nguycơảnhhưởngđếnkếtquảđiềutrịdàihạncủa
bệnhnhân.Cầnlưuý,chỉsốđánhgiátínhtương
đươngsinhhọclà dựa vào giátrịtrungbìnhcủa
cácbiếnsốtrongquầnthểnghiêncứu,nhưngtrên
thựctếgiátrịcủacáthểcóthểnằmngoàikhoảng
tươngđương.
Mộtphântíchhồicứutrênbệnhnhânghép
thận từ cơ sở dữ liệu hợp tác nghiên cứu ghép
tạngchothấytỉlệsống1nămcủathậnghépgiảm
ở nhóm dùng thuốc tương đương so với thuốc
gốcneoral(80%sovới90%,trênquầnthể16.801
ngườidùngneoralvà397ngườidùngthuốctương
đươngcyclosporin)[23].Tươngtự,vớitacrolimus,
saukhi chuyển từ thuốc gốc prograf sang thuốc
tương đương tacrolimus adoport, bệnh nhân có
thayđổilớnvềnồngđộthuốctốithiểutrongmáu.
Tần suất điều chỉnh liều tăng đáng kể sau khi
chuyển đổi sang thuốc tương đương. Hơn nữa,
việc đạt nồng độ tối thiểu tương đương không
đảmbảoAUCsẽtươngđương.Vìvậy, ngaycả
khicácdạngbàochếchokếtquảvềtươngđương
sinhhọcsovớithuốcgốcđạtyêucầu,khôngthể
chuyểnđổithuốcmàkhôngtheodõisátnồngđộ
thuốctrongmáu[14].
KẾT LUN
Tùythuộcvàochỉđịnhlâmsàngcụthể,nhu
cầuđiềutrịvàtìnhtrạngcóthểcânnhắcưutiên
hơnvềantoànhayhiệuquả,tuynhiênphảiđảm
bảocânbằngtổngthểgiữahaiđặctínhnày. Để
đánhgiáđặctínhvềdượchọcvàđộchọc,nênsử
dụngcáctiêuchíliênquanđếnphơinhiễmcủamô
vớithuốcởtìnhtrạngổnđịnhsaukhidùngliềulặp
lại,thayvìdùngchỉsốvềliềuđơngiảnvàsaumột
liềuđơn.Cácthuốctươngđươnghiệnnayđượcsử
dụngphổbiếnđểgiảmthiểuáplựcvềtàichínhcho
NgànhYtế.Tuynhiên,việcphêduyệtvàsửdụng
cácthuốcnàykhácbiệtvớiquytrìnhthựchiệncho
thuốcphátminh.Cácthuốctươngđươngvớithuốc
phát minh không chắc chắn sẽ tương đương với
nhau.Thuốccócửasổđiềutrịhẹp,đặcbiệtcác
thuốctimmạch,ungthư,thảighépcóthểdễdàng
vượtrakhỏigiớihạncửasổđiềutrịvớithayđổiliều
rấtnhỏ.Vìvậy,cầnthậntrọngcânnhắcviệcchuyển
đổi các sản phẩm thuốc tương đương cùng hoạt
chấtvàtheodõisátnồngđộthuốcđểđạtlợiíchtối
ưu.Cầntínhđếnchiphítheodõibổsungnàybên
cạnhchiphíthôngthườngkhithaythếthuốcphát
minhbằngcácthuốctươngđương.
Abstract
NARROW THERAPEUTIC INDEX DRUGS-WHAT GENERAL CLINICIANS NEED TO KNOW?
Thesafeandeffectiveuseofdrugsforoptimalpatientbenefitisamatterofconstantconcern.Inorder
toachieveabalancebetweensafetyandefficacy,athoroughunderstandingofthepharmacokinetics,
pharmacodynamics,andtoolsformaintainingtargetdruglevelssuchastherapeuticdrugmonitoringis