Tổng hợp 2-(bromometyl)aziridin

T¹p chÝ Hãa häc, T. 45 (§B), Tr. 101 - 104, 2007<br /> <br /> <br /> TæNG HîP 2-(BROMOMETYL)AZIRIDIN<br /> §Õn Tßa so¹n 15-11-2007<br /> NguyÔn V¨n TuyÕn1, TrÇn Thu H ¬ng2, Norbert De Kimpe3<br /> 1<br /> ViÖn Hãa häc, ViÖn Khoa häc v$ C«ng NghÖ ViÖt Nam<br /> 2<br /> Khoa C«ng NghÖ Hãa häc, Tr+êng §¹i Häc B¸ch Khoa H$ Néi<br /> 3<br /> Department of Organic Chemistry, Faculty of Agricultural and Applied Biological Sciences,<br /> Ghent University-Belgium.<br /> <br /> <br /> Summary<br /> The convenient and simple method for the synthesis of 2-(bromomethyl)aziridines was<br /> developed. The condensation of aromatic aldehydes and allylamine gave the N-aryllithene-2-<br /> propenylamines 6a-c and the subsequent bromination of N-aryllidene-2-propenylamines 6a-c<br /> afforded N-(arylidene)-2,3-dibromopropylamines 7a-c. Finally, The reductive and<br /> intramolecular cyclization reaction of N-(arylidene)-2,3-dibromopropylamines 7a-c by treatment<br /> with sodium borohydride obtained the 2-(bromomethyl)aziridines in high yield.<br /> <br /> <br /> I - Më §ÇU ba c¹nh bëi c¸c gèc tù do (s¬ ®å 1), vÝ dô ph¶n<br /> øng më vßng cyclopropan 1a (Z=CR1R2), oxiran<br /> Aziridin l líp chÊt dÞ vßng ba c¹nh cã chøa 1b (Z=O) v aziridin 1c (Z=NH) t¹o th nh gèc<br /> mét nguyªn tö nit¬. Còng gièng nh& c¸c hîp cyclopropylmetyl 2a, gèc 2-oxiranylmetyl 2b<br /> chÊt vßng ba kh¸c nh& cyclopropan v oxiran, (Z=O) v gèc 2-aziridinylmetyl 2c (Z=NH). C¸c<br /> do cã søc c¨ng lín nªn kh¶ n¨ng ph¶n øng cña gèc tù do 2a-c sau ®ã ®&îc chuyÓn vÞ t¹o th nh<br /> aziridin rÊt cao. C¸c aziridin rÊt dÔ bÞ më vßng gèc tù do 3a-c v 4a-c. §©y l nh÷ng chÊt trung<br /> v ph¶n øng n y rÊt chän läc vÒ mÆt lËp thÓ nªn gian quan träng trong tæng hîp h÷u c¬ [2-5]. 2-<br /> c¸c aziridin l nh÷ng nguyªn liÖu rÊt cã gi¸ trÞ (Halogenmetyl)aziridin l nh÷ng hîp chÊt dÔ<br /> trong tæng hîp h÷u c¬ [1]. Ngo i ra, rÊt nhiÒu d ng t¹o ra c¸c gèc 2-aziridinylmetyl 2c v c¸c<br /> hîp chÊt aziridin tù nhiªn v c¸c aziridin tæng gèc n y l nguyªn liÖu ®Ó tæng hîp nhiÒu chÊt<br /> hîp cã ho¹t tÝnh sinh häc lý thó nªn viÖc nghiªn chøa nit¬ [6,7]. V× vËy, nghiªn cøu tæng hîp 2-<br /> cøu c¸c ph&¬ng ph¸p tæng hîp aziridin cã ý (halogenmetyl)aziridin l vÊn ®Ò lý thó. B i b¸o<br /> nghÜa rÊt quan träng vÒ mÆt lý thuyÕt v thùc n y ®Ò cËp ph&¬ng ph¸p ®¬n gi¶n v hiÖu qu¶ ®Ó<br /> tiÔn. C¸c ph¶n øng më vßng cña c¸c chÊt vßng tæng hîp 2-(bromometyl)aziridin.<br /> <br /> <br /> Z Z Z Z<br /> -X +<br /> X R R<br /> R R<br /> <br /> 1 Z = CR1R2, O, NR3 2 3 4<br /> <br /> S¬ ®å 1<br /> <br /> 101<br />  II - THùC NGHIÖM (OCH3); 63,40 (CH2N); 113,92 (2x HC=);<br /> 115,79 (=CH2); 129,14 (C-CH=N); 129,65 (2x<br /> Phæ céng h&ëng tõ proton 1H-NMR (270 =CH); 136,21 (C H=CH2); 161,20 (CH=N);<br /> MHz) v phæ cacbon 13C-NMR (67 MHz) ®&îc 161,63 (C–OCH3). IR (NaCl, cm-1): 1689<br /> ®o trªn m¸y céng h&ëng tõ Jeol JNM EX 270. (C=N); 1648; 1606; 1578; 1512.<br /> Phæ hång ngo¹i IR ®&îc ®o trªn m¸y quang phæ MS (70 eV) m/z (%): 175 (M+, 36).<br /> Perkin Elmer model 983. Phæ khèi l&îng ®&îc<br /> ®o trªn m¸y khèi phæ Varian-MAT 112 (70 eV). N-((4-bromophenyl)metyliden)-N-(2-<br /> propenyl)-amin (6c) ®&îc tæng hîp theo quy<br /> Quy tr×nh chung tæng hîp N-arylliden-2- tr×nh nªu trªn víi hiÖu suÊt 90%; ®s 91oC/1<br /> propenylamin (6a-c): mmHg.<br /> 1<br /> Hçn hîp 0,1 mol cña c¸c andehit th¬m 5a-c H-NMR (270 MHz, CDCl3): 4,22 (2H,<br /> trong 100 ml dichlorometan, 0,11 mol allylamin d, J = 5,6 Hz, NCH2); 5,13 - 5,25 (2H, m,<br /> v 13 g magie sunfat ®&îc khuÊy ë nhiÖt ®é CH=CH2); 5,97 - 6,12 (1H, m, CH=CH2); 7,51<br /> phßng kho¶ng 1 giê, sau ®ã hçn hîp n y ®&îc (2H, d, J = 8,2 Hz, 2xHC=); 7,61 (2H, d, J = 8,2<br /> läc bá magie sunfat. DÞch läc ®&îc cÊt lo¹i dung Hz, 2xHC=); 8,20 (1H, s, CH=N).<br /> m«i nhËn ®&îc s¶n phÈm th«. S¶n phÈm th« sau 13<br /> C- NMR (68 MHz, CDCl3): 63,39<br /> ®ã ®&îc l m s¹ch b»ng cÊt ch©n kh«ng, nhËn (CH2N); 116,15 (=CH2); 125,11 (=C-Br);<br /> ®&îc c¸c hîp chÊt N-aryliden-2-propenylamin. 129,49 (2x HC=); 131,73 (2x HC=); 135,00 (C-<br /> N-(Phenylmethylidene)-N-(2- CH=N); 135,58 (CH=CH2); 160,46 (CH=N).<br /> propenyl)amine (6a) ®&îc tæng hîp theo quy IR (NaCl, cm-1): 1649 (C=N); 1589; 1487.<br /> tr×nh nªu trªn víi hiÖu suÊt 94%; ®s 58oC/0,05<br /> mmHg. MS (70 eV) m/z (%): 224/226 (M+; 100);<br /> 1<br /> 223 (54).<br /> H-NMR (270 MHz, CDCl3): 4,19 - 4,20<br /> (2H, m, NCH2); 5,08 - 5,20 (2H, m, CH=CH2); Quy tr×nh chung tæng hîp N-(aryliden)-2,3-<br /> 5,97 - 6,13 (1H, m, CH=CH2); 7,30 - 7,40 (3H, dibromopropylamin (7a-c)<br /> m, 3x HC=); 7,67 - 7,79 (2H, m, 2x HC=); 8,18 Dung dÞch 0,1 mol N-aryliden-2-<br /> (1H, s, CH=N). propenylamin 6a-c trong 150ml diclorometan<br /> 13<br /> C-NMR (68 MHz, CDCl3): 63,41 ®&îc l m l¹nh ë 0oC. Sau ®ã nhá giät tõ tõ hçn<br /> (N=CH2CH); 115,88 (CH=CH2); 128,08 (HC=); hîp 0,1 mol brom trong 30 ml diclorometan v o<br /> 128,5 (HC=); 130,58 (HC=); 135,90 (C hçn hîp ph¶n øng. Sau khi nhá giät kÕt thóc,<br /> H=CH2); 136,19 (C -CH=N); 167,72 (C=N). ph¶n øng tiÕp tôc ®&îc khuÊy ë nhiÖt ®é 0oC<br /> IR (NaCl, cm-1): 1643 (C=N). trong kho¶ng 30 phót, sau ®ã cÊt lo¹i dung m«i<br /> nhËn ®&îc s¶n phÈm th« N-(aryliden)-2,3-<br /> MS (70 eV) m/z (%): 145 (M+, 61); 144 dibromopropylamin 7a-c cã hiÖu suÊt gÇn nh&<br /> (100). to n l&îng v cã ®é s¹ch > 97%. V× s¶n phÈm<br /> N-((4-Metoxyphenyl)methyliden)-N-(2- kh«ng bÒn nªn ®&îc dïng cho ph¶n øng tiÕp<br /> pro-penyl)amine (6b) ®&îc tæng hîp theo quy theo m kh«ng cÇn tinh chÕ.<br /> tr×nh nªu trªn víi hiÖu suÊt 93%; ®s 78oC/0,05 Quy tr×nh chung tæng hîp<br /> mmHg. 2-(bromometyl)aziridin (8a-c)<br /> 1<br /> H-NMR (270 MHz, CDCl3): 3,83 (3H, s,<br /> Cho tõ tõ 0,2 mol natri bohidrit v o dung<br /> OCH3); 4,22 (2H, d, J = 5,6 Hz, NCH2); 5,11 -<br /> dÞch ph¶n øng chøa 0,1 mol N-(aryliden)-2,3-<br /> 5,25 (2H, m, CH=CH2); 5,98 - 6,10 (1H, m,<br /> CH=CH2); 6,89 (2H, d, J = 8,9 Hz, 2x HC=); dibromopropylamin 7a-c trong 150 ml metanol.<br /> 7,68 (2H, d, J= 8,9 Hz, 2x HC=); 8,21 (1H, s, Sau khi cho hÕt natri bohidrit, ph¶n øng ®&îc<br /> ®un håi l&u 2 giê. Sau ®ã, hçn hîp n y ®&îc l m<br /> CH=N).<br /> l¹nh v xö lý víi n&íc ®¸ v ®&îc chiÕt b»ng<br /> 13<br /> C-NMR (68 MHz, CDCl3): 55,24 diclometan. DÞch chiÕt diclometan ®&îc l m<br /> 102<br /> khan (MgSO4), sau ®ã cÊt lo¹i dung m«i ë ¸p MS (70 eV) m/z (%): 307/305/303 (M+,<br /> suÊt thÊp, nhËn ®&îc s¶n phÈm th« aziridin. L m 20).<br /> s¹ch s¶n phÈm th« trªn cét s¾c ký silica gel nhËn<br /> ®&îc aziridin 8a-c [8]. III - KÕT QU¶ V- TH¶O LUËN<br /> 2-bromometyl-1-benzyl-aziridin ( 8a) ®&îc<br /> tæng hîp theo quy tr×nh nªu trªn víi hiÖu suÊt Benzandehit v c¸c dÉn chÊt cña nã dÔ d ng<br /> 90%, chÊt d¹ng kh«ng m u. Phæ 1H-NMR v tham gia c¸c ph¶n øng ng&ng tô víi c¸c amin<br /> 13<br /> C-NMR trïng hîp nh& trong t i liÖu [8]. bËc mét nªn chóng t«i sö dông chóng l m<br /> nguyªn liÖu ®Çu cho tæng hîp c¸c dÉn chÊt imin.<br /> 2-bromometyl-1-(4-metoxybenzyl)aziridin<br /> Nh& m« t¶ trong s¬ ®å 2, c¸c dÉn chÊt cña<br /> ( 8b) ®&îc tæng hîp theo quy tr×nh nªu trªn víi benzandehit ®&îc ph¶n øng víi allylamin trong<br /> hiÖu suÊt 86%; chÊt láng kh«ng m u. dung m«i diclorometan, khi cã mÆt cña t¸c nh©n<br /> 1<br /> H-NMR (270 MHz, CDCl3): 1,62 (1H, d, lo¹i n&íc MgSO4, ë nhiÖt ®é phßng trong<br /> J = 6,3 Hz, NC(H)Hcis); 1,78 (1H, d, J=3,3 Hz, kho¶ng 2 giê, nhËn ®&îc c¸c dÉn chÊt cña N-<br /> NC(Htrans)H); 1,91 - 1,95 (1H, m, NCH); allylimin 6a-c víi hiÖu suÊt 84 - 92%. CÊu tróc<br /> 3,30 (1H, dd, J = 6,3 v 2,7 Hz, C(Ha)HbBr); cña s¶n phÈm imin ®&îc kh¼ng ®Þnh qua phæ<br /> 3,33 (1H, dd, J=6,3 v 3,3 Hz, C(Hb)HaBr); hång ngo¹i IR v phæ céng h&ëng tõ h¹t nh©n<br /> 1<br /> 3,34 (1H, d, J = 12,9 Hz, C6H4CH2); 3,51 (1H, H-NMR. Trong phæ IR cña c¸c imin cã c¸c tÝn<br /> d, J = 12,9 Hz, C6H4CH2); 3,80 (3H, s, OCH3); hiÖu hÊp thô ë 1643 cm-1 ®Æc tr&ng cho nhãm<br /> 6,87 (2H, d, J = 8,6 Hz, C6H4); 7,25 (2H, d, J = imin (C=N). Trong phæ céng h&ëng tõ proton cã<br /> 8,6 Hz, C6H4). 13C-NMR (68 MHz, CDCl3): tÝn hiÖu ë 8,2 ppm ®Æc tr&ng cho nhãm imin<br /> 35,11 v 35,26 (CH2N v CH2Br); 39,84 (xem phÇn thùc nghiÖm). TiÕp theo, c¸c dÉn<br /> (NCH); 54,97 (OCH3); 63,40 (C6H4CH2); chÊt imin 6a-c ®&îc brom hãa b»ng c¸ch cho t¸c<br /> 113,51 (2xHC=); 129,18 (2xHC=); 130,39 (C- dông víi brom trong dung m«i dichlorometan, ë<br /> CH2); 158,60 (C-OMe). nhiÖt ®é thÊp trong kho¶ng 30 phót, nhËn ®&îc<br /> c¸c dÉn chÊt N-(arylidene)-2,3-<br /> IR (NaCl, cm-1): 1613; 1514; 1274; 1026.<br /> dibromopropylamin 7a-c (hiÖu suÊt to n l&îng).<br /> MS (70 eV) m/z (%): 255/257 (M+, 10); C¸c dÉn chÊt N-(arylidene)-2,3-<br /> 176 (11); 121 (100). dibromopropylamin v× kÐm bÒn nªn kh«ng tinh<br /> 1-(4-bromobenzyl)-2-bromometylaziridin chÕ v ®&îc sö dông ngay cho b&íc tiÕp theo.<br /> (8c) ®&îc tæng hîp theo quy tr×nh nªu trªn víi C¸c N-(arylidene)-2,3-dibromopropylamin 7a-c<br /> hiÖu suÊt 90%; chÊt láng kh«ng mÇu. ®&îc khö hãa b»ng natri bohidrua, trong dung<br /> 1 m«i metanol v ®un håi l&u trong kho¶ng 2 giê,<br /> H-NMR (270 MHz, CDCl3): 1,79 (1H, d, nhËn ®&îc c¸c hîp chÊt 2-(bromometyl)aziridin<br /> J = 6,3 Hz, NC(H)Hcis); 1,82 (1H, d, J = 3,3 8a-c víi hiÖu suÊt kho¶ng 86 - 90%. S¶n phÈm<br /> Hz, N(Htrans)H); 1,89 - 1,96 (1H, m, NCH);<br /> ph¶n øng ®&îc chøng minh b»ng c¸c ph&¬ng<br /> 3,28 (1H, dd, J = 10,1 v 6,9 Hz, C(Ha)HbBr); ph¸p phæ céng h&ëng tõ h¹t nh©n.<br /> 3,33 (1H, dd, J = 10,1 v 6,1 Hz, C(Hb)Ha Br);<br /> 3,36 (1H, d, J = 13,5 Hz, C6H4CH2); 3,50 Tãm l¹i, chóng t«i ®} tæng hîp ®&îc 2-<br /> (1H, d, J = 13,5 Hz, C6H4CH2); 7,23 (2H, d, J (bromometyl)aziridin 8a-c víi hiÖu suÊt tæng 80<br /> = 8,6 Hz, C6H4); 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz, - 85% qua ba b&íc ph¶n øng.<br /> C6H4).<br /> 13 T-I LIÖU THAM KH¶O<br /> C-NMR (68 MHz, CDCl3): 34,95 v<br /> 36,0 (CH2N v CH2Br); 42,0 (NCH); 63,38 1. D. Tanner. Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 33,<br /> (C6H4CH2); 120,94 (=C-CH2); 129,69 599 - 619 (1994).<br /> (2xHC=); 131,30 (2xHC=); 137,41 (=C-Br).<br /> IR (NaCl, cm-1): 1592; 1487; 1404; 1222;<br /> 2. P. Dowd, W. Zhang. Chem. Rev., 93, 2019 -<br /> 2115 (1993).<br /> 1070; 1010; 801.<br /> <br /> 103<br />  CHO<br /> 1 equiv. allylamine, CH2Cl2 R1<br /> N<br /> 2 equiv. MgSO4, tp, 1 h<br /> 6a R1 = H (84%)<br /> R1<br /> 6b R1 = OMe (90%)<br /> 5a R1 = H 6c R1 = Br (92%)<br /> 5b R1 = OMe<br /> 5c R1 = Br 1equiv. Br2<br /> CH2Cl2<br /> 0°C, 30 min<br /> R1<br /> 2 equiv. NaBH4<br /> MeOH, t<br /> R1<br /> N 2h N<br /> Br<br /> Br Br<br /> 1<br /> 8a R1 = H (90%) 7a R = H (100%)<br /> 8b R1 = OMe (90%) 7b R1 = OMe (100%)<br /> 8c R1 = Br (86%) 7c R1 = Br (100%)<br /> S¬ ®å 2<br /> <br /> <br /> 3. D. H. Barton, R. S. H. Motherwell, W. B. Org. Chem., 58, 5574 - 5575 (1993). f) V.<br /> Motherwell. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, Hariharan, M. G. Marc. J. Org. Chem., 60,<br /> 2363 - 2367 (1981). 1053 - 1059 (1995).<br /> 4. A. Johns, A. Murphy. Tetrahedron lett., 29, 6. N. De Kimpe, R. Jolie, D. De Smaele. J.<br /> 837 - 840 (1988). Chem. Soc., Chem. Commun., 121 - 122<br /> 5. a) D. L. J. Clive, S. Deigneault. J. Org. (1994).<br /> Chem., 56, 3801 - 3814 (1991). b) M. 7. N. De Kimpe, D. De Smaele, P. Bogaert.<br /> Newcomb, A. G. Glenn. J. Am. Chem. Soc., Synlett, 4, 287 - 288 (1994).<br /> 111, 275 - 277 (1989). c) C. Destabel, J. D.<br /> 8. N. De Kimpe, D. De Smaele, Z. Zakonyi. J.<br /> Kilburn, J. Knight. Tetrahedron, 50, 11267 -<br /> Org. Chem., 62, 2488 - 2552 (1997).<br /> 11288 (1994). d) W. W. Weng, T. J. Luh. J.<br /> <br /> <br /> <br /> <br /> 104<br />