Tr
ườ
ộ
ng Đ i h c Bách Khoa Hà N i Vi n K thu t Hóa H c ọ
ệ
ậ
Công ngh Hóa d
c
ượ BVTV
ạ ọ ỹ ệ
ự
Xây d ng quy trình công ngh ệ t ng h p Ethosuximide ổ
ợ
M c l c ụ ụ
ổ
ầ
c lý c a ethosuximide
ấ
ủ
ụ
ượ
ổ
ươ
ệ
ệ
Ph n 1: T ng quan 1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d ng pháp t ng h p ethosuximide 1.2. Các ph ợ Ph n 2: Quy trình công ngh ệ ầ 2.1. S đ ph n ng ả ứ ơ ồ 2.2. S đ kh i ố ơ ồ 2.3. S đ quy trình công ngh ơ ồ 2.4. Thuy t minh quy trình công ngh ế 2.5. Tính ch t các nguyên li u ch y u s d ng trong công ngh
ủ ế ư ụ
ệ
ấ
ệ
Ph n 1: T ng quan ổ
ầ
ộ ầ ộ ệ
l c, t ả ướ
Th gi
ầ ấ ổ ế trong và ngoài n ế ả Theo T ch c Y t ổ ứ ạ ế ớ ề ộ ệ
ư
ệ
Đ ng kinh (ĐK) là m t b nh th n kinh - tâm th n r t ph bi n. Theo nhi u ề b nh tác gi ỷ ệ ệ này chi m kho ng 0,5-0,8% dân s . ố i, ĐK là ế m t b nh m n tính, do nhi u nguyên nhân khác nhau gây ra, đ c tr ng là s ặ ự i c a các c n do s phóng l p đi l p l ự ơ ặ ạ ủ ặ bào th n kinh đi n quá m c c a các t ầ ế ứ ủ não b , m c dù tri u ch ng lâm sàng ứ ệ ặ và c n lâm sàng có th khác nhau.
ộ
ể ậ
Phân lo i đ ng kinh ạ ộ
ộ ạ
Các c n đ ng kinh có th phân thành ba lo i chính sau: ể + C n đ ng kinh th l n ( grand mal ) ể ớ + C n đ ng kinh th nh ( petit mal ): ể + C n đ ng kinh th tâm th n v n đ ng ( psychomotor epilepsia ) ộ ậ ể
ỏ
ơ ộ ộ ộ ơ ơ ơ ầ
C n đ ng kinh th nh ( petit mal ): ể ộ ỏ ơ
1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d
c lý c a ethosuximide
ụ
ấ
ượ
ủ
1.1.1. Tên: +Ethosuximide - C7H11NO2 +IUPAC: 3-ethyl-3-methylpyrrolidine-2,5-dione +alpha-ethyl-alpha-methyl-succinimide
ng m i khác nh : Zarontin, ạ ươ ư
+1 s tên th ố Etosuximida, Petnidan, Suxinutin, Emeside, Ethymal, Suxilep, Ethosuccimide
1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d
c lý c a ethosuximide
ụ
ấ
ượ
ủ
1.1.2. Tính ch t v t lý +Màu s c, hình d ng: D ng b t tinh th màu ạ
ấ ậ ạ ể ắ ộ
4
ệ ố ướ
i 25oC ( mg/l ) = 3,922.10
ng riêng=1,056g/cm3 tr ng ho c sáp r n. ặ ắ ắ ng: 141,1677 g/mol +Kh i l ố ượ + t-s = 45-50oC +H s phân tán octanol-n c: +Log Kow(est)=0,51 ( exper=0,38 ) +Đ hòa tan n c t ướ ạ ộ +Kh i l ố ượ
1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d
c lý c a ethosuximide
ụ
ấ
ượ
ủ
ấ ấ ớ
1.1.3. Tính ch t hóa h c ọ Có nh ng tính ch t hóa h c g n gi ng v i succimide ọ ầ (1)- Ph n ng c ng m vòng d ộ
O
O
NuH
H N
Nu
N-R
R
O
O
ố i tác nhân nucleophin ữ ả ứ ướ ở
1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d
c lý c a ethosuximide
ụ
ấ
ượ
ủ
(2)- Ph n ng c Magie ả ứ
O
O
C2H5MgX
N-H
N-MgX
O
O
O
R3MgX
NH2
R3
O
ơ
1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d
c lý c a ethosuximide
ụ
ấ
ượ
ủ
ả ứ
ấ ủ ề
(3)- Ph n ng kh Succinimide có th b kh t o hydroxyl lactam , là ti n ch t c a mu i α- ố acyliminium. Trong đi u ki n nh t đ nh hydroxyl lactam có th b kh ể ị ử ấ ị ti p m vòng t o ω-hydroxy amide.
ử ể ị ử ạ ệ ề
NaBH4
O
O
O
N
O
OH
N+
N
R
O
R
OH
N H
ế ạ ở
1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d
c lý c a ethosuximide
ụ
ấ
ượ
ủ
1.1.4. Tác d ng d Ethosuximid là m t sucinimid có
c lý ụ
ố ặ
ỏ ể
ụ
ộ
ả ố ộ ỏ
ớ
ớ
ố ớ ơ
ượ ộ tác d ng ch ng đ ng kinh đ c hi u ệ ộ ụ đ i v i đ ng kinh th nh ( petit ố ớ ộ mal ). Tác d ng làm gi m t n s ầ ố c n đ ng kinh c a thu c là do c ứ ủ ơ ch vùng v não v n đ ng và nâng ế ậ ng c a h th n kinh trung ng ủ ệ ầ ưỡ ng v i các kích thích gây co ươ t. So sánh v i các sucinimid gi ậ t khác, ethosuximid có ch ng co gi ậ ố tác d ng đ c hi u h n đ i v i các ụ ệ ặ c n đ n thu n. ơ ơ ầ
1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d
c lý c a ethosuximide
ụ
ấ
ượ
ủ
c h p thu t ọ D c đ ng h c ượ ộ Ethosuximid đ ượ ấ ố
ng tiêu hóa. Ethosuximid chuy n
ấ
d ng t ụ ướ ở ạ
ng
i l n và tr em. Thu c qua hàng rào
t qua đ ể ườ hóa trong gan thành 3 ch t chuy n ể hóa không có tác d ng. Thu c bài ố c ti u d t ch y u qua n ti i ể ướ ủ ế ế do và d ng chuy n hóa, ự ể ạ k t h p, nh ng cũng có kho ng 20% ả ư ế ợ i d ng không đ i. N a đ i c a d ử ờ ủ ổ ướ ạ thu c kho ng 60 gi ờ ở ườ ớ ả ố 30 gi ố ờ ở ẻ c bài ti nhau - thai và đ t qua s a. ượ ữ ế
1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d
c lý c a ethosuximide
ụ
ấ
ượ
ủ
ể ượ ẩ ượ c đi n: D c đi n châu Âu-2005 ể
ặ
ắ ụ ộ ặ ể ạ
ắ c, tan nhi u trong ethanol ( 96% ) và trong ộ ạ ướ ắ ề
t đ nóng ch y: 45oC đ n 50oC ế
i b c sóng 248nm, đ h p th riêng ụ ự ạ ạ ướ ả ộ ấ ộ ấ ụ
t ừ ạ
HO2C
CO2H
i đa 10ppm 8-9. ố
CH3
ả
CH3
1.1.5. Tiêu chu n d Đ c đi m: Hình d ng: d ng b t ho c sáp r n, tr ng ho c tr ng đ c. ặ ạ Đ tan: tan vô h n trong n methylene chloride. i đa c u hình. T n t ấ ồ ạ Nh n bi t: ế ậ A. nhi ệ ộ B. Dung d ch có đ h p th c c đ i t ị i λmax t Kim lo i n ng: t ạ ặ B o qu n : tránh ánh sáng ả Ch t không tinh khi t: T p ch t: (2RS)- 2- ethyl- 2- methylbutanedioic acid. ấ
ế ấ
ạ
1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d
c lý c a ethosuximide
ụ
ấ
ượ
ủ
ụ
ứ ắ ơ ơ ộ ị
tr ươ t c . ậ ơ
ộ ớ ỏ ố ư
Ph i h p v i các thu c ch ng đ ng kinh khác nh phenobarbital, ặ
1.1.6. ng d ng Ứ Ethosuximide dùng đ đi u tr các c n đ ng kinh v ng ý th c, c n m t ấ ộ ộ phenytoin, primidon ho c natri valproat khi có đ ng kinh c n l n ho c các th khác c a đ ng kinh. ủ ộ Ch ng ch đ nh đ i v i các tr ị ỉ
ể ề ng l c (đ ng kinh c n nh ), đ ng kinh gi ơ ự ố ố ợ ặ ơ ớ ộ
ng h p quá m n v i sucinimid ẫ ố ớ ể ố ườ ớ ợ
1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d
c lý c a ethosuximide
ụ
ấ
ượ
ủ
ọ
ặ ườ ệ i b nh có b nh gan ho c ệ ặ
Th n tr ng: ậ Ph n có thai ho c cho con bú Ng ụ ữ th nậ
1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d
c lý c a ethosuximide
ụ
ấ
ượ
ủ
ờ ề
Th i kỳ mang thai: Có m t s b ng ch ng v nguy c d t
ố
t ệ ở ơ ị ậ ẩ ụ ữ ộ ầ ủ ố ố
ơ Thu c ch ng đ ng kinh th c ch đ nh trong th i kỳ có thai, t b m sinh ứ ộ ố ằ tăng lên sau khi dùng các thu c ch ng đ ng kinh cho ph n có thai, đ c ặ ộ ố 3 tháng đ u c a thai kỳ. Ph i h p các thu c ch ng đ ng kinh càng bi ố ợ tăng nguy c này. ộ ờ ố ố ỉ ị
ườ ậ ư ế ầ ạ ọ
ng v n đ ẫ ượ nh ng c n ph i h t s c th n tr ng đ tránh và h n ch các nguy c . ơ ể Nên cho ng ả ế ứ i b nh dùng b sung acid folic. ổ
ờ
c bài ti ữ ế ồ
ề
ườ ệ Th i kỳ cho con bú Ethosuximid đ ượ ẻ ế ươ ệ t qua s a và n ng đ ethosuximid trong ộ ể ạ ế ả ệ ị ầ ủ ả ấ ọ
huy t t ng c a tr bú có th đ t đ n g n kho ng đi u tr , m t s tr ộ ố ẻ ầ ủ nh có th bi u hi n d u hi u ng gà ho c h t ho ng. C n th n tr ng ậ ặ ố ể ể ỏ v i bà m cho con bú. ẹ ớ
1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d
c lý c a ethosuximide
ụ
ấ
ượ
ủ
1.1.7. Các lo i phạ
ổ
1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d
c lý c a ethosuximide
ụ
ấ
ượ
ủ
0.90
7
8 1.38
6
1.53
3
2.77;2.52 4
2
5
O
O
1 N H
8
7
4
6
3
2
1
0
PPM
Ph ổ 1H
6.7
7
8 22.5
6
31.9
3
44.8
34.4 4
5
187.4
178.9
2 O
O
1 N H
8
7
5
64
3
2
200
180
160
140
120
80
60
40
20
0
100 PPM
Ph ổ 13C
1.1. Tên, tính ch t lý, hóa, tác d ng d
c lý c a ethosuximide
ụ
ấ
ượ
ủ
1.1.8. Giá thành
$52.00 $61.99
Australia, Canada, India, NZ, Singapore, Turkey, UK, USA
$54.99 $64.99
Canada, Mauritius, Singapore, Turkey, UK, USA
$60.00 $70.00
Canada, India, Mauritius, Singapore, Turkey, UK
$48.60 $57.60
Canada, India, NZ, Singapore, Turkey, UK, USA
1.2. Các ph
ươ
ng pháp t ng h p ethosuximide ợ
ổ
Ph
CN
H3C
C
C
O + H2C
C2H5
CN COOC2H5
BAZO (AMIN) C2H5 CH3
CN COOC2H5
C2H5
C2H5
dun nong
H2O/H+
CN
COOH
C
CH
C
CH
-CO2
COOH
H3C
CH3
COOC2H5
CN
COOH
O
CH2COOH
C2H5
NH
NH3/nóng
C2H5
CH
H3C
H3C
COOH
O
ng pháp 1 ươ
Ph n 2: Quy trình công ngh
ầ
ệ
2.1. S đ ph n ng ơ ồ
ả ứ
Et
CO2Et
Et
CO2Et
KCN
O +
CN
NC
H3C
CN
EtOH HOAc
H
CH3
O
Et
Et
CO2Et
NH3/ nong
NH
aq HCln
H3C
HO2C
CH2CO2H
NC
CN
C2H5
CH3
H
O
CH3
2.2. S đ kh i ố ơ ồ
KCN C2H5OH 95%
Khu yấ
2CN
EtOCOCH ư ư ụ
EtCOCH3 P ng ng t CH3COOH băng
2, C2H5Cl(ít)
HCl đ P decacboxyl HCl, CO ư
CH3COOC2H5 Làm mát
Ete Chi t tách Lo i pha n ế ạ c ướ
Ch ng c t Tách lo i Ete ư ạ ấ
oC
HCl Ch ng c t đên 108 ư ấ
Làm mát
V y li tâm ả
ư NH3 nóng P đóng vòng
Ete Chi t Pha ete ế
2O, NH3
Cô đ c Lo i H ặ ạ
S yấ
Ethosuximide
2.3.S đ quy trình công ngh
ơ ồ
ệ
2.5. Tính ch t các nguyên li u ch y u s d ng trong công ngh
ủ ế ử ụ
ệ
ấ
ệ
2.5.1. Butanone +Tên: methyl ethyl ketone hay MEK
2.5. Tính ch t các nguyên li u ch y u s d ng trong công ngh
ủ ế ử ụ
ệ
ấ
ệ
ấ ậ
ng phân t :72,11g/mol ử
ị ậ ộ
ả
t đ nóng ch y: -86oC t đ sôi: 79.64oC
+Tính ch t v t lý: CTPT: C4H8O Kh i l ố ượ Dung d ch không màu M t đ : 0.8050g/cm3 Nhi ệ ộ Nhi ệ ộ Đ tan trong n ộ +Đi u ch : ế ề Oxi hóa 2-butanol là m t trong nh ng cách s n xu t butanone, xúc tác :
c: 27.5g/100ml ướ
ữ ả ấ ộ
Cu,Zn,…
CH3CH(OH)CH2CH3 → CH3C(O)CH2CH3 + H2
2.5. Tính ch t các nguyên li u ch y u s d ng trong công ngh
ủ ế ử ụ
ệ
ấ
ệ
+Tính ch t hóa h c: ấ -Ph n ng kh ả ứ
ọ
H2, Ni, Pt or Pd
C OH
C O
LiAlH4 or NaBH4
ử
ả ứ
-Ph n ng oxh Xeton ph n ng oxh khó khăn b i tâc nhân oxh m nh, quá trình oxh làm gãy ả ứ ạ ở
O
2 CH3
CH3
COOH + H2O
C
CH2 CH3
O
m ch cacbon ạ
ợ ợ ộ
- Ph n ng c ng h p: ch y u c ng h p nucleophyl -Ph n ng hóa h c có s tham gia c a liên k t C-H cacbon Cα ủ ế ộ ự ả ứ ả ứ ủ ế ọ ở
2.5. Tính ch t các nguyên li u ch y u s d ng trong công ngh
ủ ế ử ụ
ệ
ấ
ệ
ỏ c ơ ướ ặ
ả
2.5.2. ethyl cyanoacetate +Tính ch t v t lý ấ ậ L ng không màu, n ng h n n t đ nóng ch y: -22oC Nhi t đ sôi: 208-210oC Nhi M t đ : 1,063g/ml Áp su t hóa h i:1mmHg ( 67.8oC )
ệ ộ ệ ộ
ậ ộ ấ ơ
2.5. Tính ch t các nguyên li u ch y u s d ng trong công ngh
ủ ế ử ụ
ệ
ấ
ệ
Đi u chề
O
O
NaCN
OH
ONa
H2O, T
CN
Cl
O
O
H2SO4
OEt
OH
EtOH, T
CN
CN
ế
Tính ch t hóa hoc ấ
ữ ấ ủ
ủ
ethyl cyanoacetate: có nh ng tính ch t c a nhóm este và nhóm nitryl Ph n ng th y phân Ph n ng xà phòng hóa H+
R
C
R
C
NH
NH2
H2O
R
C
N +
OH
O
H2O
+
RCOOH
NH3
RCOONH4
Ph n ng kh ả ứ
ả ứ ả ứ
Na/R-OH
+
H2
R
CN
R-CH2-NH2
ử
