Bài giảng Cập nhật điều trị viêm khớp dạng thấp, từ điều trị chuẩn đến điều trị Sinh học

PGS TS BS Lê Anh Thư Khoa Nội Cơ Xương Khớp, BVCR Hội Thấp Khớp Học Việt Nam

NỘI DUNG

1. Mở đầu

2. Các quan niệm chung và mới về VKDT

3. Điều trị VKDT bằng thuốc cổ điển, vai trò của Methotrexate,

điều trị chuẩn “Gold standard”

4. Điều trị theo Mục tiêu “Treat to target”, vai trò của các thuốc

sinh học

5. Các hướng dẫn điều trị EULAR 2013, ACR 2015, APLAR và

chọn lựa điều trị sinh học tại Việt Nam

6. Kết luận

Nguyên nhân hàng đầu gây tàn phế Các bệnh lý Xương khớp

Nguyên nhân hàng đầu gây tử vong Các bệnh lý Tim mạch

Reference: Brault, M. Americans with disabilities: 2005, current population reports, P70-117, Washington, DC: US Census Bureau; 2008. Data Source: CDC. Prevalence and Most Common Causes of Disability Among Adults. United States, 2005. MMWR 58(16); 421-426

Tỷ lệ của một số bệnh lý mạn tính Prevalence of selected chronic conditions, expressed in percentages, as a function of age for the US population (2002-2003 dataset).

Thoái hóa khớp (Osteoarthritis) Viêm khớp dạng thấp (RA) –Viêm cột sống dính khớp (AS)

All forms of cancer, arthritis and heart disease are featured.

•

Source: CDC/NCHS, National Vital Statistics System Mortality Data 2006

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP (RA)

Bệnh tự miễn: viêm khớp mạn tính kết hợp với biểu hiện toàn thân

Đề kháng Insulin

Mệt mỏi4

Nhồi máu cơ tim

• Chiếm 1% dân số, nữ/nam 3/1 • Tuổi khởi phát 40 – 60, kéo dài suốt đời • Tổn thương khớp nhỏ, đối xứng • Gây tàn phế • Chi phí lớn : 75 tỷ USD/năm (2011)

Đột quị

Bệnh tim mạch (tăng nguy cơ 4 lần)57

Thiếu máu (lên đến 60% bệnh nhân8

Trầm cảm, stress

• Đau và sưng khớp1 • Viêm màng hoạt dịch2 • Hủy xương tại chỗ3 • Phá hủy sụn (hẹp khe khớp)1 • Bào mòn xương1,3 • Biến dạng khớp, dây chằng,

Loãng xương 10

cứng khớp

Bệnh lý ác tính (gấp 2 lần nguy cơ bị lymphoma)9

• Giới hạn vận động khớp4 • Cứng khớp buổi sáng4

1Smolen J, et al. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473–488. 2Grassi W, et al. Eur J Radiol 1998; 27 (Suppl. 1):S18–24. 3Firestein G. Nature 2003; 423:356–361. 4Smolen J, et al. Lancet 2007; 370:18611874. 5Turesson C, et al. Ann Rheum Dis 2004; 63:952–955. 6del Rincón I, et al. Arthritis Rheum 2001; 44:2737–2745. 7Hochberg M, et al. Curr Med Res Opin 2008; 24:469–480. 8Peeters H, et al. Ann Rheum Dis 1996; 55:162168. 9Smitten A, et al. Arthritis Res Ther 2008; 10:R45. 10Di Munno O & Delle Sedie A. J Endocrinol Invest 2008; 31 (Suppl. 7):43–47.

Triệu chứng lâm sàng điển hình

Tiến triển của bệnh VKDT và “cửa sổ cơ hội” cho điều trị

Các giai đoạn của bệnh

VKDT là bệnh tiến triển (Progressive disease)

Window of Opportunity

1. Mặc dù quá trình viêm có thể được làm

Tối ưu hóa “Cửa sổ cơ hội” trong ĐT

giảm nhẹ, nhưng tiến trình hư hại cấu trúc khớp và mất chức năng vận động vẫn tăng dần theo thời gian

2. 70% BN có tổn thương khớp trên xquang trong 3 năm đầu tiên

3. 60% BN mất khả năng LĐ sau 10 năm

4. “Cửa sổ cơ hội” là giai đoạn sớm, trước khi có các tổn thương hủy hoại trên xquang và ảnh hưởng tới chức năng

Window of Opportunity

Cần ĐT sớm, tích cực ngay từ đầu

Tiến trình phá hủy khớp trong các giai đoạn của VKDT

Trong gđ tiền LS : Các anti CCP được hình thành rất sớm từ các Plasma cells

Các anti CCP có thể kích thích sự biệt hóa của các TB hủy xương và dẫn đến hiện tương mất xương đầu tiên. Sự thay đổi sớm này có thể bắt đầu ở tủy xương sát cạnh khớp.

Trong gđ bắt đầu biểu hiện LS : Viêm màng hoạt dịch sẽ dẫn đến việc sản xuất các cytokines

Các cytokin, RANKL kích thích các TB tiền hủy xương gia tăng hủy xương.

Trong giai đoạn toàn phát : biểu hiện đặc trưng là sự mất xương lan rộng,

Schett, G. & Gravallese, E. (2012) Bone erosion in rheumatoid arthritis: mechanisms, diagnosis and treatment Nat. Rev. Rheumatol. 2012.153

viêm màng hoạt dịch và hình thành các màng mạch, pannus (ACPA: anti-citrullinated protein antibodies; RANKL: receptor activator of nuclear factor κB ligand)

Viêm khớp dạng thấp, bệnh lý viêm hệ thống

Inflammation

Nguyên tắc điều trị Viêm khớp dạng thấp

Characteristic Paradigm

Nguyên tắc: Điều trị lâu dài, toàn thân, phối hợp thuốc trên nền MTX

Điều trị sớm và tích cực, tận dụng tối đa “cửa sổ cơ hội” Phòng ngừa tổn thương cấu trúc Mục tiêu : Lui bệnh hoặc giảm hoạt tính bệnh Kiểm soát các đáp ứng viêm Điều trị theo mục tiêu, chiến lược ĐT bao gồm ngưng thuốc

Thay đổi chiến lược trong điều trị

From the end 1990s to now

From 1960s to the early 1990s

Điều trị bằng nhóm DMARD có thể làm thay đổi diễn tiến của bệnh RA

Start of DMARD sinh học

Điều trị sớm có thể làm cho bệnh lui hoàn toàn Khi bệnh đã tiến triển, khó đạt được lui bệnh hoàn toàn như điều trị sớm Nhóm DMARD sinh học có thể giúp lui bệnh tốt hơn nhóm DMARD cổ điển

Altering the course of RA. Reproduced with permission of the copyright holder, J Smolen 2005.

Sự thay đổi trong trị liệu VKDT theo thời gian

Revoluation “Cách mạng”

Remision

Chiến lược điều trị VKDT (RA treatment strategy)

Tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT 2010 của ACR/EULAR

Dân số mục tiêu : Bệnh nhân

Điểm

1) Có ít nhất 1 khớp được xác định viêm màng hoạt dịch trên lâm sàng (sưng)* 2) Viêm màng hoạt dịch không do các bệnh lý khác †

1 khớp lớn 2−10 khớp lớn 1−3 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn)** 4−10 khớp nhỏ (có hoặc không có biểu hiện tại các khớp lớn) >10 khớp (ít nhất phải có 1 khớp nhỏ)††

0 1 2 3 5

Tiêu chuẩn chản đoán VKDT (score-based algorithm: add score of categories A-D; Số điểm 6/10 đủ để chẩn đoán xác định VKDT)‡ A. Biểu hiện viêm tại khớp

0 2 3

B. Huyết thanh (ít nhất phải có 1 XN)

RF âm tính và Anti CCP âm tính RF dương tính thấp hoặc Anti CCP dương tính thấp RF dương tính cao hoặc Anti CCP dương tính cao C. Các phản ứng xảy ra trong đợt cấp (ít nhất phải có 1 XN) CRP bình thường và Tốc độ lắng máu bình thường CRP tăng hoặc Tốc độ lắng máu tăng

0 1

D. Thời gian của triệu chứng

<6 tuần ≥6 tuần 0 1

Giúp chẩn đoán xác định bệnh sớm hơn

Các tiêu chuẩn chẩn đoán VKDT

Thường chỉ chẩn đoán xác định bệnh sau 1 năm

Giúp chẩn đoán xác định bệnh sớm hơn

The incidence of rheumatoid arthritis in the UK: comparisons using the 2010 ACR/EULAR classification criteria and the 1987 ACR classification criteria.. Ann Rheum Dis doi:10.1136/annrheumdis-2012-201960

Đánh giá giai đoạn, mức độ hoạt động, yếu tố tiên lượng và xác định mục tiêu điều trị

Các thang điểm đánh giá hoạt tính của bệnh VKDT của ACR (ACR RA Clinical Disease Activity Measures)

Jaclyn Anderson,1 Liron Caplan,2 Jinoos Yazdany,3 Mark l. Robbins,4 Tuhina Neogi,5 Kaleb Michaud,6 Kenneth G. Saag,7 James R. O’dell,1 and Salahuddin Kazi 8. Arthritis Care & Research Vol. 64, No. 5, May 2012, pp 640 – 647 © 2012, American College of Rheumatology

Disease Activity Score (DAS 28)

Đánh giá đáp ứng với điều trị

Cải thiện trên chỉ số DAS 28, so với trước điều trị

Chỉ số DAS/thời điểm đánh giá

>1,2

> 0,6 - ≤ 1,2

≤ 0,6

≤ 2,6 Remission Lui bệnh

Good Improvement Tốt

≤ 3,2 Low Activity Hoạt tính thấp

Moderate Improvement Trung bình

No Improvement Kém (Không đáp ứng)

Moderate Improvement Trung bình

> 3,2 – ≤ 5,1 Moderate Activity Hoạt tính vừa

Moderate Improvement Trung bình

No Improvement Kém (Không đáp ứng)

> 5,1 High Activity Hoạt tính cao

Moderate Improvement Trung bình

No Improvement Kém (Không đáp ứng)

AM van Gestel et al. Arthritis Rheum. 1996: 34-40

Các DMARDs cổ điển

van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182

Methotrexate, gold standard in RA treatment

1. Methotrexate là chất kháng folate, được tổng hợp từ

thập niên 1950’s để điểu trị leukemia

2. Đến thập niên 1970’s khám phá vai trò của MTX trong

VKDT, trở thành một DMARDs quan trọng

3. Từ 1975 - nay, trở thành “Gold standard” trong ĐT VKDT

4. Liều dùng 10 – 25mg/tuần, trung bình là 15 mg/tuần

5. Đường dùng : uống hoặc tiêm dưới da

6. Chống chỉ định, thận trọng và theo dõi

7. MTX được sử dụng đơn trị

8. MTX phối hợp với các thuốc DMARDs cổ điển và sinh học

 Phối hợp các DMARDs cổ điển : MTX + SSZ (HCQ)

MTX + SSZ + HCQ

 MTX + non TNF inh : Tocilizumab, Rituximab

 MTX + TNF inh : Etanercept, Infliximab, Adalimumab…

 Phối hợp MTX với các DMARDs sinh học

METHOTREXATE VÀ VKDT

Source: Nat Rev Rheumatol. 2010;6:175-178. Reproduced with permission of Nature Pub. Group. Bruce N. Cronstein. Methotrexate and its mechanism of action. Old Drugs Can Learn New Tricks.

The Rheumatologist November 2011

Probability of Continuation of Disease Modifying Anti Rheumatic Drugs (532 RA patients in 7 rheumatology private pratices in US)

50% of courses were continued over 10 months for oral gold, 20 months for HCQ, 21 months for penicillamine, 25 months for parenteral gold, 27 months for azathioprine & > 60 months for MTX

Các DMARDs cổ điển khác

• Sulphasalazine

Viêm cột sống dính khớp

• Hydroxychloroquine

Lupus ban đỏ hệ thống

• Leflunomide, Cyclosporin A, Azathioprine, Muối vàng…..

Vai trò của Methotrexate trong VKDT: sau hơn 1/3 thế kỷ

1. Methotrexate (MTX) là thuốc được sử dụng nhiều nhất trong điều trị

VKDT, được coi là một tiến bộ chính trong điều trị VKDT và trở thành nền móng của điều trị VKDT.

2. Với liều thấp, mỗi tuần một lần (10 - 25 mg), MTX có thể dùng đơn trị

hoặc phối hợp với các thuốc khác, cho kết quả điều trị vượt trội trong các thử nghiệm lâm sàng so sánh với giả dược, so sánh với các thuốc khác, bao gồm cả các thuốc kháng TNF

3. Tại thời điểm một năm, 1/3 bệnh nhân dùng MTX không có tiến triển trên xquang, kết quả sẽ còn cao hơn, khi kết hợp MTX với thuốc sinh học

4. Thuốc được dung nạp tốt trên đa số BN

5. Các tác dụng phụ có thể theo dõi và kiểm soát được

− Thường gặp : đường tiêu hóa

− Hiếm gặp : gan, thận, tủy xương

Michael E. Weinblatt, Methotrexate in Rheumatoid Arthritis: A Quarter Century of Development Transactions of the American Clinical and Climatological Association, 2013; 124: 16–25.

Otrexup - Methotrexate Self Injection Device Receives FDA Approval to Treat Rheumatoid Arthritis 22/10/2013

Prices for 1 package (4 injections) of Otrexup 15mg/0.4ml : 583 USD Prices for table 2,5mg : 1,5 USD

The Tight Control of Rheumatoid Arthritis (TICORA) study is a single-blind randomised controlled trial in which 111 patients, some with disease duration of up to 5 years, were included between 1999 and 2001.

BEST

BeSt – So sánh hiệu quả lâm sàng và X quang của 4 chiến lược điều trị VKDT

Nhóm 1: Liệu pháp đơn kế tiếp Nhóm 2: Liệu pháp phối hợp ở bước sau Nhóm 4: Phối hợp từ đầu với Biologic Nhóm 3: Phối hợp từ đầu với Prednisone

MTX + SSZ + PRED

MTX MTX MTX + Biologic

MTX + CSA + PRED

MTX + SSZ + HCQ

SSZ MTX + SSZ SSZ

LEF

MTX + Biologic

MTX + SSZ + HCQ + PRED

MTX + CSA+ PRED

MTX + Biologic

508 bệnh nhân được điều trị tăng dần theo lộ trình trong nhóm, dựa vào chỉ số DAS (44) được đánh giá mỗi 3 tháng

LEF: Leflunomide; HCQ: Hydroxychloroquine; CSA: Cyclosporine; MTX: Methotrexate

Goekoop-Ruiterman YPM et al. Arthritis Rheum 2005;52(11):3381-3390

Các rối loạn đáp ứng miễn dịch trong VKDT

và các trị liệu sinh học hay trị liệu nhắm đích (target therapeutics)

Các DMARDs sinh học (Biological DMARDs)

Treatment of Rheumatoid Arthritis with Biological Agents By Hiroaki Matsuno Published: January 2, 2013 DOI: 10.5772/53321

Quá trình khám phá các loại thuốc điều trị VKDT

(tính theo năm được FDA phê duyệt sử dụng)

Tofacitinib (Janus kinase)

‘12

Nhóm DMARDs sinh học (biologic agents)

and US (2010)

Antimicrobial peptide Janus kinases

5 mg PO BID Infections

Tofacitinib Approved in US

2012

van Vollenhoven, R. F. (2009) Treatment of rheumatoid arthritis: state of the art 2009 Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2009.182

KIỂM SOÁT BỆNH VKDT NGÀY NAY

Mục tiêu

Công cụ

Quy trình

1. Tối ưu hóa tác dụng của MTX 2. Phối hợp thuốc (triple therapy) 3. Phối hợp với thuốc sinh học

 

DAS 28 (số khớp sưng, số khớp đau, ESR/CRP, HAQ CDAI, SDAI, RADAI…

ĐT VKDT theo Mục tiêu : Lui bệnh/Giảm hoạt tính

LUI BỆNH VỀ LÂM SÀNG

LUI BỆNH VỀ XQUANG

LUI BỆNH VỀ CHỨC NĂNG

Mục tiêu lâm sàng Clinical outcomes1

Mục tiêu trên Xquang Radiographic outcomes2

Mục tiêu về chức năng Functional outcomes2

Hạn chế tổn thương khớp Inhibit joint damage3

Giảm và chống viêm Reduce/prevent inflammation

Duy trì khả năng lao động, sinh hoạt, hạn chế tàn phế Maintain function, capacity for work and basic activities of daily living4 and prevent disability3

Giảm đau do viêm Alleviate pain resulting from inflammation3

1. Combo B et al Ann Rheum Dis 2007;66:34-45 2. Mader R, Keystone E J Rheum 2007;34 (Suppl 80):16-24 3. American College of Rheumatology (ACR) Arthritis Rheum 2002;46:328-346 4. Kosinski M et al Am J Manag Care 2002;8:231-240

Tối ưu hóa CLS Maximize quality of life3,4 Tối ưu hóa CLS Maximize quality of life3,4

Vai trò trung tâm của các TNF (Central Role of TNF)

• Drives events in the inflammatory cascade • Triggers production of other cytokines, including IL-1 & IL-6

TNF

IL-1

Proinflammatory IL-6, IL-8, IFN-

Anti-inflammatory IL-10, TGF-, sTNFR, IL-1R

Feldmann M, et al. Cell. 1996;85:307-10.

Baumgartner SW. South Med J. 2000;93:753-9.

Vai trò của TNF trong cơ chế gây tổn thương khớp và xương trong các bệnh viêm khớp tự miễn hệ thống

Gia tăng quá trình viêm

Proinflammatory cytokines Chemokines

Adhesion molecules

Các ĐTB Macrophages

Gia tăng thâm nhập các tế bào viêm

Lớp nội mạc Endothelium

Acute phage response

Tăng CRP trong máu

Tế bào gan Hepatocytes

TNFα

Metalloproteinase synthesis

Hư hại sụn khớp

RANKL expression

Tế bào hoạt dịch Synoviocytes

Tổn thương đầu xương

Choy EHS, Panayi GS (2001) Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. NEJM 344, 907–16.

Tiền hủy cốt bào Osteoclast progenitors

Hiện tại đã có 5 loại kháng TNF được FDA chấp nhận cho điều trị VKDT

1. Kháng thể đơn dòng IgG1 hoàn toàn của người

2. Được tổng hợp bởi công nghệ biến đổi gene

3. Thời gian bán hủy

trong HT dài hơn (8 - 12±3 ngày)

4. Tiêm dưới da 1 hoặc

2 lần/tháng.

Infliximab is a chimeric antibody, in which the Fab' (variable) domain is of mouse origin and the Fc (constant) domain is of human origin. Etanercept is a fusion protein between a human IgG1 Fc tail and TNF receptor 2. Certolizumab pegol consists of a humanized Fab' fragment bound to polyethylene glycol. Adalimumab and Golimumab are fully human IgG1 antibodies*.

Permission obtained from Nature Publishing Group © van Vollenhoven, R. F. Nat. Rev. Rheumatol. 7, 205–215 (2011), Translational Research 2015;165:270–282

van Schouwenburg, P. A. et al. (2013) Immunogenicity of anti-TNF biologic therapies for rheumatoid arthritis Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2013.4

Vai trò của IL-6 trong bệnh sinh VKDT

Tác động trên tế bào miễn dịch: Hoạt hoá tế bào B

IL-6

Tác động tại chỗ - Huy động bạch cầu - Hoạt hoá FLS, hình thành màng mạch (pannus) - Hoạt hoá huỷ cốt bào

Tác động toàn thân - Cảm ứng sản xuất protein pha cấp - Thiếu máu, loãng xương - Tăng nguy cơ bệnh tim mạch

FLS: các tế bào màng hoạt dịch khớp dạng nguyên bào sợi (fibroblast-like synoviocyte - FLS)

IL-6 được sản xuất bởi nhiều loại tế bào và liên quan tới nhiều hoạt động sinh học có tác dụng tại khớp & toàn thân của VKDT

Endothelial cells

Mesenchymal cells, fibroblasts/synoviocytes Monocytes/ macrophages

T-cell activation

IL-6

Hepatocytes

Neutrophils

Acute-phase proteins, e.g. hepcidin, CRP

Maturation of megakaryocytes B cells

Osteoclast activation, bone resorption

RF = rheumatoid factor.

Choy E. Rheum Dis Clin N Am 2004; 30:405415. Rose-John S, et al. Expert Opin Ther Targets 2007; 11:613–624.

Thrombocytosis Auto-antibodies (RF) Hyper--globulinaemia

Chất ức chế IL6 (Tocilizumab) là lựa chọn thích hợp cho VKDT khi sử dụng thuốc sinh học đơn trị hoặc phối hợp với MTX

1. Tocilizumab là thuốc sinh học duy nhất khi dùng đơn trị có tác dụng vượt trội hơn

MTX trong các thử nghiệm RCT và thực tế điều trị

2. Tocilizumab đơn trị hoặc phối hợp đều :

Cải thiện các triệu chứng và biểu hiện của VKDT so với MTX

‒

Giảm đáng kể tiến triển trên xquang so với MTX

‒

Có tác dụng trên các biểu hiện hệ thống của bệnh (bao gồm thiếu máu và mệt mỏi)

‒

Giảm nhanh và duy trì CRP ở mức bình thường

‒

Hiệu quả ổn định và tăng theo thời gian

‒

3. Tocilizumab đơn trị hiệu quả vượt trội hơn Adalimumab đơn trị (NC ADACTA )

4. Tocilizumab phối hợp (với MTX) có tác dụng tốt hơn đơn trị liệu

5. Tocilizumab tiêm DD có tác dụng tương đương truyền TM

6. Tocilizumab có tác dung trên VKDT người lớn và trẻ em

7. Tocilizumab là chất ức chế IL 6 đầu tiên / The Next Big Target for RA Treatment

Jones G, et al. Ann Rheum Dis 2010; 69:88–96. 2. Klareskog L, et al. Lancet 2004; 363:675–681. 3. Bathon JM, et al. New Engl J Med 2000; 343:1586–1593. 4. Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:26–37. 5. Emery P, et al. Arthritis Rheum 2009; 60:2272–2283. 6. Jones G, et al. EULAR 2010; Poster FRI0213. 7. Burmester GR et al. ACR 2013 Oral 2767

Vai trò của tế bào lympho B trong sinh bệnh học miễn dịch của VKDT

• Bài tiết cytokines tiền viêm

IL6, IL10, TNFα

Tế bào B

• Trình diện kháng nguyên

Tế bào nhánh

Tương bào

IL-6

IL-10

TNF-

• Hoạt hóa tế bào T

Tế bào T

RF

TNF-

Đại thực bào

RF

RF RF

• Sản xuất tự kháng thể

RF

và tự kích hoạt

Hệ thống bổ thể

IL-1

IL-10

TNF-

IL6

Viêm màng hoạt dịch

Mất sụn

(Dörner & Burmester, 2003; Edwards et al, 1999; Gause & Berek, 2001; Shaw et al, 2003; Takemura et al, 2001; Zhang & Bridges, 1986)

Trên BN VKDT, 3 vị trí kháng thể kháng CD 20

có thể ức chế tế bào B

Sau khi hoạt hóa và biệt

Synovium

CD20

hóa, TB B trở thành tế bào sản xuất KT

Lymphoid organ

B cell

T cell

Cytokines released

B cell

Anti CD20 antibody

CD20

Inflamed synovium

Synovial fluid

Destruction of cartilage and bone

Trên BN VKDT : Một số TB B di chuyển tới màng hoạt dịch viêm và tham gia vào quá trình viêm bởi sản xuất các kháng nguyên và trình diện nó với các TB T, đồng thời sản xuất các cytokines và các tự KT

B cell

AntiCD20 antibody

CD20

Điều trị KT kháng CD20

diệt được các TB B trưởng thành ở trung tâm của tổ chức lympho, màng hoạt dịch và máu ngoại biên. Các TB B ở trung tâm tổ chức lympho vẫn tiếp tục sản xuất các globulin MD

Peripheral artery

Tsokos G.C.N Engl Med 350 – 355. June 2004

Thuốc sinh học đường uống cho VKDT

 Ngày 06 tháng 11 năm 2012, FDA đã chấp thuận tofacitinib để điều trị VKDT (người trưởng thành), mức độ từ trung bình đến nặng không đáp ứng đầy đủ hoặc không dung nạp đối với MTX.

 Thuốc tofacitinib dạng viên 5mg sử dụng hai lần mỗi ngày, ngăn chặn các phân tử “Janus kinase”, mắt xích quan trọng trong cơ chế gây viêm khớp trong bệnh VKDT.

(Cost of $2,055.13 for a 30-day supply or $24,666 per year).

Các thuốc sinh học cho VKDT

Các sản phẩm sinh học có mặt tại Việt Nam

1. Rituximab 2009

2. Etanercept

2011

3. Tocilizumab 2011

4. Infliximab 2012

5. Adalimumab 8/2014

6. Golimumab 1/2015

Khuyến cáo của EULAR 2013 về điều trị VKDT: Phác đồ điều trị (pha I)

Pha I

Không chống CĐ methotrexate

Chống CĐ methotrexate

Chẩn đoán LS VKDT

±

Phối hợp Glucocorticoid liều thấp ngắn hạn

Bắt đầu methotrexate hoặc phối hợp các DMARD tổng hợp cổ điển

Bắt đầu leflunomide hoặc Sulfasalazine, đơn trị hoặc phối hợp

Không

Đạt

Tiếp tục

Thất bại pha I: Chuyển sang pha II

Đạt mục tiêu* Trong vòng 6 tháng

• Giai đoạn I bao gồm các điều trị DMARD đầu tiên khi VKDT được chẩn đoán

DMARDs: Disease-modifying antirheumatic drugs: Thuốc chống thấp cải thiện bệnh

* Mục tiêu : lui bệnh, hoặc hoạt tính bệnh thấp

Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013 Oct 25 [Epub ahead of print]

Khuyến cáo của EULAR 2013 về điều trị VKDT: Phác đồ điều trị (pha II)

Pha II

Có yếu tố tiên lượng bệnh xấu

Không có yếu tố tiên lượng bệnh xấu

Thất bại hoặc kém đáp ứng và/hoặc độc tính pha I

RF/ACPA nồng độ cao; Hoạt tính bệnh rất cao; Tổn thương khớp sớm

Không

Thêm thuốc sinh học: TNF-inhibitor or Abatacept or Tocilizumab

Đạt mục tiêu* Trong vòng 6 tháng

(Rituximab trong một số

Chuyển sang DMARD tổng hợp cổ điển: Leflunomide, sulfasalzine, MTX đơn trị hoặc phối hợp (lý tưởng khi phối hợp với Glucocorticoid ngắn hạn)

trường hợp)

Không

Đạt

Tiếp tục

Thất bại pha II: Chuyển sang pha III

Đạt mục tiêu* Trong vòng 6 tháng

• Giai đoạn II : áp dụng cho những bệnh nhân không đạt được mục tiêu điều trị trong giai đoạn I

– Bệnh nhân được phân tầng theo yếu tố tiên lượng, và chiến lược này có tất cả các bước cho đến

lúc sử dụng thuốc sinh học đầu tiên

RF/ACPA = Yếu tố thấp / kháng thể chống citrullinated peptide

* Mục tiêu : lui bệnh, hoặc hoạt tính bệnh thấp

Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013 Oct 25 [Epub ahead of print]

Khuyến cáo của EULAR 2013 về điều trị VKDT: Phác đồ điều trị (pha III)

Pha III

Thuốc sinh học khác ± DMARD tổng hợp

Thất bại hặc kém đáp ứng và/hoặc độc tính với pha II

Chuyển sang Tofacitinib (±DMARD) (sau ít nhất 1 thuốc sinh học)

Đạt mục tiêu* Trong 6 tháng

Đạt

Chuyển thuốc sinh học: Thay thuốc sinh học đầu bằng bất kỳ thuốc sinh học khác: Abatacept or Rituximab or (Second)TNF-blocking drug or tocilizumab

Đạt mục tiêu* Trong 6 tháng

Tiếp tục

Không

•

Phase III cho những bệnh nhân thất bại với thuốc sinh học đầu tiên

* Mục tiêu : lui bệnh, hoặc hoạt tính bệnh thấp

Smolen JS, et al. Ann Rheum Dis 2013 Oct 25 [Epub ahead of print]

ACR guideline for RA 2015

Early RA

ACR guideline for RA 2015

Establish RA

APLAR recommendations for RA treatment (step-down)

Lau CS et al. IJRD 2015;18:685-713

APLAR recommendations for RA treatment (step-down)

Lau CS et al. IJRD 2015;18:685-713

Tóm tắt các chọn lựa điều trị VKDT

Việt Nam

MTX mono MTX combo (poor prognostic factors)

MTX + bDMARD (Tocilizumab*)

TNFi

Other TNFi

Rheumatoid arthritis therapy reappraisal: strategies, opportunities and challenges

Josef S. Smolen, Daniel Aletaha. Nature Reviews Rheumatology, 11, 276–289 (2015) Published online 17 February 2015

Điều trị theo mục tiêu và theo dõi Implications of the treat-to-target approach for RA trial design

Buch, M. H. et al. (2013) Creative trial design in RA: optimizing patient outcomes Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2013.5

Early RA : ≤ 6 thang

Điều trị VKDT hiện nay

Các thuốc sinh học “Treat to Target” - T2T

Methotrexate (MTX) “gold standard”

• MTX đơn trị có hiệu quả tốt, kể cả khi

• Chỉ định khi không đáp ứng hoặc đáp

bệnh tiến triển nặng, đặc biệt khi mới mắc

• Methotrexate (Rheumatrex, Trexall)

– Là một trong các thuốc hiệu quả và

thường dùng nhất trong điều trị nhiều loại viêm khớp

– Là một thuốc chống thấp có thể làm

ứng không đầy đủ với MTX  Giảm nhanh hoạt tính bệnh  Tăng khả năng lui bệnh  Thay đổi tiên lượng bệnh  Giảm nguy cơ tàn phế  Nâng cao CLS cho người bệnh.

• Có thể dùng đơn trị liệu • Dùng phối hợp với MTX cho kết quả

thay đổi tiến trình của bệnh (DMARD), làm giảm đau, giảm sưng và giảm tổn thương khớp, giảm tàn phế

• Có thể dùng kết hợp Sulfasalazine,

tốt nhất

• Điều trị sớm và tích cực, có thể đạt

Lui bệnh

• Khi đạt lui bệnh bền vững (> 6 tháng)

có thể giảm hoặc giãn liều

Hydroxychloroquine để tăng hiệu quả • Tuy nhiên, hiệu quả thường bị giảm đi theo thời gian và có nhiều bn, không đáp ứng hoặc đáp ứng không đầy đủ

Debra Goldschmidt 06/06/2013 Michael Cannon, MD, and reviewed by the American College of Rheumatology Communications and Marketing Committee. American College of Rheumatology Updated May 2012

LƯU ĐỒ TÓM TẮT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ VKDT TẠI VN

Viêm khớp ngoại biên, đối xứng, kéo dài > 6 tuần (đặc biệt nữ, trung niên) Ức chế COX2 hoặc NSAIDs

Chẩn đoán xác định VKDT (Tiêu chuẩn ACR 1987, ACR/EULAR 2010)

Corticosteroid ngắn hạn (khi cần)

Phối hợp các DMARDs # 6 tháng (MTX + SSZ) hoặc (MTX + SSZ + HCQ) Methotrexate (MTX) 10-20mg/tuần # 6 tháng

Nếu không đáp ứng

Chọn một thuốc trong 3 nhóm sau : 1. Thuốc ức chế IL6:

MTX + THUỐC SINH HỌC 1st # 3 - 6 tháng, nếu đáp ứng, tiếp tục ĐT Tocilizumab-ACTEMRA®

2. Thuốc ức chế TNF α

Nếu không đáp ứng

‒ Remicade - INFLIXIMAB ® ‒ Adalimumab - HUMIRA ® ‒ Golimumab – SIMPONI ® ‒ Etanercept- ENBREL®

MTX + THUỐC SINH HỌC 2nd # 3 - 6 tháng, nếu đáp ứng, tiếp tục ĐT

3. Thuốc ức chế tế bào B:

Nếu không đáp ứng

 Rituximab-MABTHERA®

MTX + THUỐC SINH HỌC 3rd

VRA expert meeting, tháng 8 năm 2013

Nguyên tắc chung điều trị VKDT

• Chẩn đoán sớm với tiêu chuẩn phân loại mới ACR/EULAR 2010

• Chiến lược điều trị bao gồm thuốc chống thấp khớp làm thay đổi diễn tiến bệnh (DMARD) cả thông thường và sinh học, ngày càng có thêm thuốc mới hiệu quả, an toàn và tiện dụng

• Sử dụng các thang điểm đánh giá hoạt tính và lui bệnh: DAS 28 (VS/CRP),

CDAI, SDAI, RADAI….

• Kiểm soát người bệnh toàn diện (Comprehensive disease control - CDC):

– Điều trị phải dựa trên quyết định chung của BN và BS CK Thấp khớp học

– Mục tiêu chính của việc điều trị VKDT là tối đa hóa chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khỏe dài hạn thông qua việc kiểm soát sớm các triệu chứng (viêm, đau), phòng ngừa tổn thương cấu trúc, bình thường hóa chức năng và giúp BN hoà nhập cuộc sống xã hội

– Quy trình chẩn đoán, điều trị và theo dõi chặt chẽ

– Đánh giá hoạt động của bệnh và điều chỉnh trị liệu cho phù hợp để có thể tối

ưu hóa kết quả ĐT, giảm tối đa độc tính và tác dụng phụ