CHẨN ĐOÁN VÀ XỬ TRÍ TĂNG CHOLESTEROL MÁU GIA ĐÌNH
• PGS.TS. TRƯƠNG THANH HƯƠNG • Trưởng khoa C5 - Viện Tim mạch Quốc Gia –
Bệnh Viện Bạch Mai
Smith et al. Eur Heart J. 2012;33:372-83
Nội dung
1. Đại cương
2. Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”: sàng lọc
FH
3. Sàng lọc theo trình tự (cascade screening):
khai báo nguy cơ của gia đình
4. Chẩn đoán FH ở người lớn 5. Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên 6. Vai trò của xét nghiệm di truyền 7. Kết luận
Đại cương
Đại cương
Tăng cholesterol máu gia đình (FH) là bệnh lý di truyền
Nguyên nhân thường gặp nhất gây FH là do đột biến trội gây mất chức năng của gen làm ảnh hưởng tới thụ thể của lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C R), thụ thể này có vai trò trong thanh lọc LDL-C ra khỏi huyết tương, và do đó nồng độ LDL-C tăng lên đáng kể ngay từ lúc đứa trẻ mới sinh ra.
trội hay gặp nhất ở người.
Đại cương
FH làm tăng tốc độ phát triển các bệnh lý tim mạch do xơ vữa động mạch (CVD) , đặc biệt là bệnh động mạch vành (CHD), với các biểu hiện lâm sàng thường xuất hiện sau 10 -40 tuổi.
Sàng lọc để phát hiện bệnh sớm, để can thiệp phòng bệnh bao gồm các biện pháp không dùng thuốc (vận động và chế độ ăn uống sinh hoạt hợp lý, bỏ thói quen và hành vi bất lợi), sử dụng các thuốc hạ cholesterol máu và xử trí các yếu tố nguy cơ tim mạch khác.
FH gây XVĐM (BMV)
Có khoảng trên 15 triệu người mắc FH trên toàn thế giới, nhưng chỉ dưới 10% số bệnh nhân được phát hiện và chỉ 5 % được điều trị đầy đủ.
Hội đồng EAS khuyến cáo Trẻ em, người lớn, gia đình nên được sàng lọc tăng cholesterol có tính chất gia đình nếu - Thành viên trong gia đình có tăng cholesterol có
tính chất gia đình
- Cholesterol ở người trưởng thành ≥ 8 mmol/l
(310 mg/dl)
- Cholesterol ở trẻ em ≥ 6 mmol/l (230 mg/dl) - Bệnh mạch vành sớm - U vàng ở gân cơ - Tử vong tim mạch sớm
Nodestgaard et al EurHeart J 2013:34:3478-3490
Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”: sàng lọc FH
Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”: sàng lọc FH Tìm các ca nghi là bị FH theo tiêu chí trong các bệnh nhân mắc XVĐM (BMV) dưới 60 tuổi tại các đơn vị mạch máu và các đơn vị tim mạch-lồng ngực, đơn vị đột quị, đơn vị chăm sóc bệnh động mạch vành, cũng như là trong các chương trình phục hồi chức năng tim mạch.
Sàng lọc FH trong chăm sóc sức khỏe ban đầu (xét
nghiệm mỡ máu khi đói) dựa trên tiền sử gia đình có tăng cholesterol máu và có bệnh tim mạch sớm (<60 tuổi).
Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”: sàng lọc FH Sàng lọc FH cũng nên dành cho tất cả các bệnh nhân có u vàng ở gân cơ (xanthomata tendon) và các bệnh nhân có lắng đọng cholesterol quanh giác mạc sớm (arcus conealis).
Sàng lọc tất cả các trường hợp trước 20 tuổi và lý tưởng là trước tuổi dậy thì, dựa trên mức LDL-C huyết tương đặc hiệu theo tuổi và giới,
Phát hiện các ca bệnh theo tiêu chí “case index”: sàng lọc FH
Vai trò của các phòng xét nghiệm tại cộng đồng là cảnh báo cho các bác sĩ chăm sóc sức khỏe ban đầu về FH dựa trên sự tăng cao của LDL-C huyết tương (> 5 mmol/L) hoặc CT tăng cao (> 7 mmol/L).
Tất cả các bệnh nhân FH đồng hợp tử (mức LDL-C khi chưa điều trị > 13 mmol/L; mức LDL-C đã điều trị > 7,5 mmol/L) phải được chuyển tới trung tâm chuyên khoa FH gần nhất để xử trí.
Sàng lọc theo trình tự (cascade screening)
Cascade screening preferred method, but you need an index case to start with
Nodestgaard et al EurHeart J 2013:34:3478-3490
Sàng lọc theo trình tự (cascade screening): Lập cây phả hệ có giá trị trong việc lập kế hoạch cho quá trình sàng lọc. Sàng lọc theo trình tự bắt đầu từ họ hàng bậc 1 (cha mẹ, anh em, con đẻ) rồi sau đó , sàng lọc rộng ra tới họ hàng bậc 2 (ông, bà, cô, dì, chú, bác) và bậc 3 (anh chị em họ). Sử dụng các đánh giá về kiểu gen hoặc kiểu hình.
Tuy nhiên chẩn đoán dựa trên có đột biến bệnh lý thì chính xác hơn việc chỉ sử dụng kiểu hình. Nếu không có xét nghiệm DNA thì việc sàng lọc chỉ dựa vào mức LDL-C huyết tương theo tuổi, giới và đặc hiệu cho từng quốc gia.
Chẩn đoán FH ở người lớn
Tiêu chuẩn chẩn đoán FH của Trung Quốc
Tiêu chuẩn
Điểm
1
Tiền sử gia đình
Họ hàng bậc 1 có người BMV sớm (nam/nữ < 60t)
1
Họ hàng bậc 1 có người BMM sớm (nam/nữ < 60t) TS BMV sớm (nam < 55t, nữ < 60t)
2
Tiền sử bản thân
TS BMM sớm (nam < 55t, nữ < 60t)
1
LDL-C
> 6 mmol/l
8
5,0 – 5,9
5
3,5 – 4,9 2,5 – 3,4
3 1
Definite FH: > 8 đ; Probable: 6-8 đ; Possible: 3-5đ; Không FH: < 3đ
Shi Z et al Int J Cardiol (2014)
Chẩn đoán FH ở người lớn Có một số tiêu chuẩn chẩn đoán kiểu hình FH nhưng không
Tiêu chuẩn Hà lan (Dutch Lipid Network Criteria) được sử
có tiêu chuẩn nào được quốc tế nhất trí.
dụng để tính toán chỉ số dự báo khả năng mắc FH.
Tiêu chuẩn này ngày càng được chấp nhận vì đơn giản và dễ hiểu; chỉ số này không quá lệ thuộc vào mức LDL-C huyết tương và nhạy hơn trong phát hiện FH (index cases), chỉ số >5 là chẩn đoán có độ chính xác cao.
Chẩn đoán FH ở người lớn
Hệ thống Simon Broome tương đương với DLCNC trong dự báo đột biến FH, nhưng hệ thống này không sử dụng arcus cornealis và cũng có thể bỏ sót bệnh nhân FH những người không có tăng cholesterol máu quá nhiều.
Hệ thống MEDPED dựa trên LDL-C và cholesterol toàn phần trong huyết tương và có yêu cầu rất chặt chẽ là phải định lượng ngay cholesterol máu cho các thành viên khác trong gia đình, hệ thống này cũng có thể kém đặc hiệu hơn các phương pháp khác trong việc dự báo đột biến.
Chẩn đoán FH ở người lớn
Cần thiết phải có thêm các nghiên cứu quốc tế để xác lập một tiêu chuẩn thống nhất và đơn giản để chẩn đoán FH trên lâm sàng.
Tiêu Chuẩn Nhật Bản tương đương với hệ thống Simon Broome, tiêu chuẩn Nhật bản này sử dụng LDL-C đặc hiệu đại diện cho dân chúng (>4.7 mmol/L) và cho phép sử dụng dấu hiệu XQ của u vàng gân Achilles (Achilles tendon xanthomata) để chẩn đoán.
Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên
Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên
Sử dụng 3 chiến lược để phát hiện FH ở trẻ em: sàng lọc
theo trình tự (cascade screening), sàng lọc tất cả (universal screening), hoặc sàng lọc có chọn lựa (selective screening) dựa trên tiền sử gia đình.
nhau dựa trên các nguồn lực chăm sóc sức khỏe (health care resources) và dựa trên các khuyến cáo của nhóm chuyên gia địa phương.
Các nước khác nhau sẽ sử dụng chiến lược sàng lọc khác
Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên
FH nên được phát hiện ở người trẻ tuổi, chắc chắn là trước
18 tuổi và trẻ hơn nếu có chỉ định và khả thi.
Nếu bệnh nhân có nguy cơ là FH thể đồng hợp tử, thời
điểm phát hiện tốt nhất cho thể này là vào lúc 2 tuổi, thậm chí có thể sớm hơn.
Các trẻ trai và trẻ gái nghi FH thể dị hợp tử cũng cần được
sàng lọc trước 10 tuổi, nên vào tầm từ 5-10 tuổi.
Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên
Tuy vậy nên sàng lọc sớm hơn với các gia đình có
tiền sử bệnh động mạch vành sớm (trước 55 tuổi), đặc biệt là có tiền sử bệnh ĐMV sớm trong số họ hàng bậc 1 hoặc khi có yêu cầu đặc biệt của cha mẹ mong muốn áp dụng rất sớm cho con các phương pháp trị liệu bằng phong cách sống khỏe mạnh.
Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên
xét nghiệm di truyền đã được tán thành,
Châu Âu và ở Australia: sàng lọc theo trình tự dựa trên
Mỹ: sàng lọc có chọn lựa bắt đầu từ 2 tuổi và sàng lọc tất
Slovania : sàng lọc tất cả vào lúc 20 tuổi, lý tưởng là trước
cả khi 9-11 tuổi.
tuổi dậy thì .
làm ở một số trường đại học tại, nhưng hiệu quả và tỷ lệ hiệu quả so với chi phí vẫn còn chưa rõ ràng.
Nhật bản: sàng lọc tất cả được thực hành ở và được thử
Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên
đứa trẻ có thể là cách tiếp cận hiệu quả hơn để phát hiện FH trong dân chúng hơn là chỉ sàng lọc theo qui trình.
Sàng lọc toàn bộ cho trẻ em, tiếp đó kiểm tra cha mẹ của
Điều quan trọng cần biết là cho đến nay chưa có một chiến lược sàng lọc FH cho trẻ em nào trong các chiến lược sàng lọc được liệt kê ở trên đây được đánh giá về hiệu quả, về lợi ích/nguy cơ và về hiệu quả/chi phí.
Chẩn đoán FH ở trẻ em và thanh niên
Mức LDL-C huyết tương đặc hiệu theo tuổi và giới cần được
sử dụng để chẩn đoán lần đầu cho FH.
Chẩn đoán rất chắc chắn (highly likely) là FH thể dị hợp tử ở trẻ em trên 2 tuổi khi mức LDL-C ≥ 5 mmol/L, ngay cả khi không có tiền sử gia đình về tăng lipid máu và bệnh ĐMV sớm.
FH thể dị hợp tử cũng được chẩn đoán ở mức chắc chắn
(probable) với mức LDL-C trước điều trị từ 4-5 mmol/L, đặc biệt khi có tiền sử gia đình kèm theo.
FH thể đồng hợp tử cần được xem xét khi mức LDL-C trước điều trị > 13 mmol/L, đặc biệt khi có u vàng (xanthomata) xuất hiện trước 10 tuổi.
Vai trò của xét nghiệm di truyền
Vai trò của xét nghiệm di truyền FH là tình trạng bệnh lý di truyền trội nhiễm sắc thể thường,
các cá thể nhiễm bệnh có 50% cơ hội di truyền đột biến gây bệnh cho con.
Đại đa số các ca FH là do đột biến các gen thụ thể LDL-C
(LDLR), apolipoprotein B-100 (APOB) và protein biến đổi subtilixin/kexin (PCSK9). Khoảng 95 % đột biến phát hiện được là đột biến trên gen LDLR, 4-5% là đột biến gen APOB, <1% là đột biến gen PCSK9.
Đột biến bệnh lý của một trong các gen này được phát hiện ở khoảng 70% các bệnh nhân được chẩn đoán xác định FH (definite FH) dựa vào kiểu hình và 20% ở các bệnh nhân được chẩn đoán rất có khả năng FH (probable FH) và có khả năng FH (posible FH).
Vai trò của xét nghiệm di truyền
DNA chỉ dành cho các bệnh nhân index với DLCNS > 5 hoặc các bệnh nhân phù hợp với tiêu chuẩn posible trong hệ thống phát hiện FH Simon Broom, đặc biệt những bệnh nhân có tiền sử bản thân mắc bệnh tim mạch sớm (< 60 tuổi) hoặc có bằng chứng rõ ràng trên chẩn đoán hình ảnh là vữa xơ động mạch tiền lâm sàng.
Phát hiện đột biến ở 1 thành viên trong gia đình cho phép chẩn đoán xác định FH (definite FH). Tuy nhiên, không phát hiện được đột biến không loại trừ chẩn đoán FH, đặc biệt khi kiểu hình trên lâm sàng rất gợi ý là FH. Để việc sử dụng nguồn lực được tốt nhất, các xét nghiệm
Vai trò của xét nghiệm di truyền
Trẻ em có thể được xét nghiệm về di truyền ngay ban đầu khi cha mẹ chúng hoặc họ hàng bậc 1 là vô danh hoặc đã chết hoặc cha mẹ làm cam kết như thực hành sàng lọc đã được chấp thuận ở một số nước như Hà lan.
Việc xét nghiệm di truyền trong gia đình cho FH nên được tiến hành đồng thời với các dịch vụ chuyên khoa như giáo dục và tư vấn thích hợp cho mọi thành viên trong gia đình.
Xét nghiệm di truyền cho trẻ em có thể được tiến hành
bằng phương pháp không xâm nhập với mẫu bệnh phẩm là nước bọt.
Vai trò của xét nghiệm di truyền
Các phòng xét nghiệm uy tín đánh giá và phân loại các
biến thể vừa được phát hiện thành 1 đột biến bệnh lý rõ ràng, đột biến không rõ bệnh lý (biến thể lành tính), hoặc đột biến không chắc là có ý nghĩa (biến thể không chắc có ý nghĩa); trên 1200 biến thể di truyền của LDLR đã được mô tả đâu đó, nhưng chỉ có 79% được ghi nhận là các biến thể bệnh lý.
Quá trình sàng lọc các đột biến gen, xác định các biến thể di truyền vừa phát hiện, đánh giá đặc tính bệnh lý và lập báo cáo chính thức lý tưởng là nên được tiến hành với thời gian không quá 3 tháng.
Vai trò của xét nghiệm di truyền Tuy vậy, các đột biến di truyền có thể không thấy ở 30% bệnh nhân đã được chẩn đoán xác định là FH dựa vào các tiêu chuẩn lâm sàng.
Ở các bệnh nhân này, các biến thể đa gen ảnh hưởng tới
chuyển hóa cholesterol tạo nên kiểu hình FH, nhưng việc sàng lọc di truyền cho các thành viên trong gia đình sẽ là không hữu ích. Vì vậy mà một tỷ lệ thấp hơn các gia đình, xét nghiệm chẩn đoán nên được tiến hành theo kiểu hình sử dụng LDL-C.
Quản lý lâm sàng các bệnh nhân rõ ràng là nên dựa trên kiểu hình lipid huyết tương và dựa vào tình trạng nguy cơ tim mạch tổng thể mà không chỉ dựa vào kết quả xét nghiệm di truyền.
Kết luận
FH là một bệnh di truyền trội, bệnh biểu hiện từ khi mới sinh bởi LDL-C
tăng cao gây BMV sớm.
Có ít nhất 20 triệu BN FH trên toàn TG, đa só chưa được phát hiện và
điều trị hiện nay chưa tốt
Chẩn đoán FH theo kiểu hình bằng công cụ lâm sàng đặc hiệu cho từng quốc gia: Dutch Lipid Clinic Network, Simon Broome, MED-PED, Tiêu chuẩn chẩn đoán FH của Nhật bản.
Sàng lọc có mục tiêu từ Người bị BMV sớm, BMV tiên phát và người có tiền sử cá nhân và gia đình tăng cholesterol máu để phát hiện Các ca bệnh FH theo tiêu chí (case index).
Sàng lọc theo cơ hội khi chăm sóc sức khỏe ban đầu cho TE và người lớn
dựa trên mức cholesterol huyết tương đặc hiệu cho tuổi và giới.
Sàng lọc toàn bộ dựa trên mức cholesterol huyết tương đặc hiệu cho
tuổi và giới nên làm trước tuổi 20 (lý tưởng là trước dậy thì)
