ĐIỀU TRỊ SUY TIM Tác dụng sớm của nhóm ARNI. Minh họa lâm sàng
GS HUỲNH VĂN MINH, MD. PhD., FACC, FAsCC, MISH
Phó Chủ tịch Hội Tim mạch Việt nam
VN1907004579
GS.TS. Huỳnh văn Minh, ĐHYD Huế
ĐẶT VẤN ĐỀ
GS.TS. Huỳnh văn Minh, ĐHYD Huế
Ca lâm sàng
•Nguyễn thị Th., 63 tuổi, Quãng Trị •Bệnh mạch vành đã đặt stent DES/ LAD ( 2010) và cấy máy CRT ( 2016). •NYHA III. •Sinh hóa: bình thường. •ECG: nhịp máy dẫn tốt
Sau 2 năm điều trị nội khoa tích cực, triệu chứng và chỉ số EF cải thiện nhưng chậm ( EF: 20-35%)
Quyết định thay UCMC bằng Sacubitril/Valsartan 100mg ngày 1 viên
( sáng ½ viên chiều ½) từ tháng 10/6/2018.
Sau 3 tháng, ngày 28/9/2018 triệu chứng cải thiện nhanh: bênh nhân khỏe hơn, NYHA III giảm độ, chỉ số EF tăng 46%.
ARNI & ĐIỀU TRỊ SUY TIM
GS.TS. Huỳnh văn Minh, ĐHYD Huế
Suy tim là một bệnh lý phổ biến
Tần suất:
• 1-2% dân số trưởng thành ở các nước phát triển, >10% ở những
người hơn 70 tuổi 1
Tỷ lệ mới mắc:
• Toàn cầu – 2 triệu ca mới/năm, HK: 650,000 ca mới/năm2
Tử suất:
• Tử vong trong 30 ngày đầu, năm đầu và 5 năm sau nhập viện do suy
tim cấp là 10.4%, 22%, and 42.3%,3
Nhập viện:
• Hơn 1 triệu nhập viện mỗi năm tại Mỹ3
• Tái nhập viện do mọi nguyên nhân trong tháng đầu khoảng 24.4%4
Tại Việt Nam:
• Tuy chưa có con số thống kê chính xác nhưng ước tính có 320.000 đến 1.6 triệu
người suy tim cần điều trị
1. McMurray et al. European Heart Journal 2012;33:1787–1847; 2. Yancy et al. JACC 2013;62:e147–239; 3. Go AS, et al. Circulation 2013;127:e6–e245; 4. Krumholz HM et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2009;2:407-413.
Tỉ
lệ tử vong do suy tim vẫn còn cao mặc dù có nhiều
phương pháp điều trị nhằm cải thiện tử vong
▪ Tỷ lệ sống còn của ST mạn được cải thiện với các thuốc điều trị 1
ARB*
β- blocker*
i
ACEI *
MRA *
ó v o s
g n o v ử
t
i
c ợ ư d ả g
ơ c
ị r t
i
y u g n
u ề đ
16% (4.5% ARR; mean follow up of 41.4 months) SOLVD-T1,2
i
m ả G
17% (3.0% ARR; median follow-up of 33.7 months) CHARM- Alternativ e5
30% (11.0% ARR; mean follow up of 24 months) RALES4
34% (5.5% ARR; mean follow up of 1.3 years) CIBIS-II3
▪ Tuy nhiên, tỉ lệ tử vong vẫn cao đáng kể: ~50% bệnh nhân chết trong ▪ vòng 5 năm sau khi được chẩn đoán6–8
1. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:1787–847; 2. SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325:293–302; 3. CIBIS-II Investigators. Lancet 1999;353:9–13; 4. Pitt et al. N Engl J Med 1999;341:709-17;–50; 5. Granger et al. Lancet 2003;362:772–6; 6. Go et al. Circulation 2014;129:e28-e292; 7. Yancy et al. Circulation 2013;128:e240–327; 8. Levy et al. N Engl J Med 2002;347:1397–402
(R)evolution of Heart Failure Treatment
Devices
ARNI
Palliative Drugs
Neurohormonal Drugs
Pre-1980
1980s
1990s
2000s
2010s
2016
Sensing Devices
LVAD
ACE-I
CRT, CRT-D
ICDs
ARNI
Digitalis Diuretics
b-Blockers
MR-Antagonists Ivabradine
Transplantation
Ruschitzka HFA 2016
Quá trình phát triển điều trị Suy tim
Tác dụng có lợi của natriuretic peptides trong điều trị suy tim
ANP và BNP được phóng thích từ tim, CNP được phóng thích từ mạch máu 1,2
ANP/BNP2 Giảm kích thích giao cảm2 Vasopressin2 Nhu cầu muối và nước2
CNP (endothelium)3
Dãn mạch; độ cứng thành mạch4
Mất Na+/H2O 2 Aldosterone2 Renin2
ANP=atrial natriuretic peptide; natriuretic BNP=B-type CNP=C-type peptide; natriuretic peptide; NP=natriuretic peptide
1. Mangiafico et al. Eur Heart J 2013;34:886–93; 2. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8; 3. Lumsden et al. Curr Pharm Des 2010;16:4080–8; 4. Langenickel & Dole. Drug Discovery Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; 5. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; 6. Tokudome et al. Circulation 2008;117;2329–39; 7. Horio et al. Hypertension 2000;35:19–24; 8. D'Souza et al. Pharmacol Ther 2004 ;101:113–29; 9. Cao & Gardner. Hypertension 1995;25:227–34;
Phì đại2,5–7 Tăng sinh nguyên bào sợi 4,8,9 Dãn mạch2,3,4 Kháng lực mạch hệ thống4 Áp lực động mạch phổi4 Áp lực giường mao mạch phổi4 Áp lực trong nhĩ P 4
Natriuretic peptides bị thoái giáng bởi men protease là neprilysin
Cardiomyocytes1
Endothelial cells1
ANP and BNP
CNP
ANP BNP CNP
Inactive cleavage products
NPR-C
NPR-B
NPR-A
NEP Neprilysin
GTP
GTP
Receptor recycling
cGMP
cGMP
Endocytosis
Inactivation of NPs7
⚫ Vasodilation1,2 ⚫ Antihypertrophy1,2 ⚫ Antiproliferation2 ⚫ Vascular
regeneration1 ⚫ Venodilation1 ⚫ Antifibrosis1
Natriuretic peptide degradation and clearance
⚫ Vasodilation1,2 ⚫ Antihypertrophy1,2 ⚫ Antiproliferation2 ⚫ Vascular regeneration3 ⚫ Myocardial relaxation4,5 ⚫ Diuresis, natriuresis1,2 ⚫ Antiapoptosis6 ⚫ Anti-aldosterone1,2 ⚫ Renin secretion inhibition7 ⚫ Reduced sympathetic tone8 ⚫ Lipolysis7
Natriuretic peptide signaling and effects
ANP=atrial natriuretic peptide; BNP=B-type natriuretic peptide; CNP=C-type natriuretic peptide; cGMP=cyclic guanosine monophosphate; GTP=guanosine triphosphate; NPR=neprilysin receptor
1. Mangiafico et al. Eur Heart J 2013;34:886–93; 2. Gardner et al. Hypertension 2007;49:419–26; 3. Yamahara et al., PNAS, 2003, 100:3404-09. 4. Yamamoto et al. ,AJP, 1997, 273: H2406-14. 5. Clarkson et al., Clin Science 1995: 88: 159-64. 6. Kasama et al., Eur. Heart. J. 2008: 29:1485-94. 7.Volpe et al., Clin Science, 2016: 130:57-77. 8. Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321–8;.
Sacubitril/Valsartan ức chế đồng thời NEP (qua hoạt tính của LBQ657) và ức chế thụ thể AT1 (qua hoạt tính của valsartan)
Sacubitr il/Valsa rtan
RAAS
ANP, BNP, CNP, các peptides vận mạch khác*
Angiotensinogen (tổng hợp ở gan)
Ang I
Ang II
Sacubitril (AHU377; tiền chất)
Valsartan
Inactive fragments
O
O
N
LBQ657 (Ức chế NEP)
OH
O
HN
N
OH
O
N
NH
HO
N
O
AT1 Receptor Tăng tác dụng Ức chế tác dụng
*Neprilysin substrates listed in order of relative affinity for NEP: ANP, CNP, Ang II, Ang I, adrenomedullin, substance P, bradykinin, endothelin-1, BNP Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321–8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27–42; Schrier & Abraham N Engl J Med 1999;341:577–85; Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131–9; Feng et al. Tetrahedron Letters 2012;53:275–6
Giãn mạch Huyết áp Hoạt tính giao cảm Mức Aldosterone Xơ hóa Phì đại Lợi niệu Co mạch Huyết áp Hoạt tính giao cảm Mức Aldosterone Xơ hóa Phì đại
Burnett et al. Circ HF 2017
Tóm tắt cập nhật khuyến cáo của ESC và ACC về vai trò ARNI trong điều trị suy tim
ESC Guideline Recommendations1
Mức I B
Sacubitril/valsartan được khuyến cáo thay thế UCMC để giảm thêm tỉ lệ tử vong và nhập viện do suy tim ở bệnh nhân suy tim ngoại trú còn triệu chứng bất kể đã được tối ưu điều trị với UCMC, chẹn bê- ta và kháng aldosteroned
US Focused Update Recommendations8
Mức I BR
Chiến lược điều trị ức chế renin-angiotensin với UCMC (mức độ bằng chứng: A), hoặc ARB(mức độ bằng chứng: A), hoặc ARNI (mức độ bằng chứng: B-R) phối hợp với chẹn bêta và kháng aldosterone – được khuyến cáo cho những bệnh nhân suy tim mạn với EF giảm để làm giảm bệnh suất và tử suất.
Mức I BR
Ở những bệnh nhân suy tim EF giảm còn triệu chứng có thể dung nạp được ƯCMC hoặc ARB, khuyến cáo thay thế bằng ARNI để giảm thêm bệnh suất và tử suất.
ACC, trường môn tim mạch học Hoa Kì; AHA, Hội tim mạch Hoa Kì; ARB, chẹn thụ thể angiotensin II, ARNI, ức chế thụ thể angiotensin và neprilysin; ESC, Hội tim mạch Châu Âu; NYHA, Hội tim mạch thành phố New York
1) Ponikowski et al. Eur Heart J. 21 May 2016. doi:10.1093/eurheartj/ehw128; 5) Entresto (sacubitril/valsartan) [Summary of Product Characteristics]; 8) Yancy et al. J Am Coll Cardiol. Published 21 May 2016. doi:10.1016/j.jacc.2016.05.011; 11) Entresto (sacubitril/valsartan) [Full Prescribing Information]
Khuyến cáo điều trị ESC 2016 : khởi trị với ƯCMC và chẹn bêta
ƯCMC làm giảm tử vong, nhập viện và triệu chứng
Chẹn thụ thể AGII: thường được xử dụng khi không dung nạp ƯCMC do bị ho
Chẹn bêta giảm tử vong mọi nguyên do và nhập viện trong Suy tim EF giảm
Kháng lợi tiểu trong điều trị suy tim
Khuyến cáo điều trị ESC 2016 : Phối hợp với MRA
Hạn chế sử dụng của MRAs trong Suy tim EF giảm: phối hợp SThM và Tăng Kali máu
Nghiên cứu SHIFT: Tăng nguy cơ TV tim mạch và nhập viện ST có gia tăng nhịp tim trong ST nhịp xoang
Tần sô tim càng cao phối hợp giảm sống còn trong nhịp xoang nhưng không giảm trong Rung nhĩ ( trừ phi > 110 lần / phút )
Chẹn bêta cải thiện sống còn ở bệnh nhân ST EF giảm có nhịp xoang nhưng có thể không cải thiện trong Rung nhĩ
Ích lợi của ARNi trong Suy tim EF giảm
2017 Australian Heart Failure Guidelines
University Medical Center Groningen
ARNI có tác dụng sớm trong điều trị không?
Tác dụng LCZ696 từ khi nhập viện đến 30 ngày sau
Ích lợi sớm của ARNi trong suy tim EF giảm sau 30 ngày đối với việc giảm thời gian nhập viện đầu tiên do suy tim
Nghiên cứu PIONEER HF: An toàn xử dụng ARNi – bao gồm ƯCMC và UCTT đã dùng ở bệnh nhân STEF giảm
Ca lâm sàng 2
•Bệnh nhân Cao văn S., 52 tuổi, Quãng Ngãi •Bệnh cơ tim thiếu máu cục bộ- Đái tháo đường typ II. •NYHA III •Đặt stent ĐMV 2016. •Điều trị nội khoa tích cực ( UCMC, MRA…). •EF: 42-43%
Hình ảnh siêu âm và điện tim
Triệu chứng cơ năng tồn tại, thay UCTT bằng Sacubitril/Valsartan 100 mg ngày 1 viên. Sau 2 tháng điều trị triệu chứng cải thiện rõ, cảm giác dễ chịu, NYHA cải thiện tuy EF chưa thay đổi.
Sildenafil không có tác dụng trong HFpEF
NEAT-HFpEF: không có sự khác biệt với mục tiêu tiên phát và dự phát với IDNT
(including 6 min walk, QOL, NT-proBNP)
Isosorbide Mononitrate with dose up-titration (30 to 120 mg/day over 4 weeks) vs. placebo in crossover design
EDIFY: không cải thiện với ivabradine
• 179 patients NYHA class II and III, in sinus rhythm, with HR of ≥ 70b.p.m. • NT-proBNP of ≥ 220pg/mL (BNP ≥80pg/mL) and left ventricular ejection
• • Patients were followed for 8 months on the change and assessed for three co- primary endpoints: echo-Doppler E/e′ratio, distance on the 6-min walking test (6MWT), and plasma NT-proBNP concentration.
fraction of ≥45%. Ivabradine (or placebo) was titrated to 7.5 mg b.i.d.
Thuốc RAAS có thể có thể có ích trong suy tim“ giới hạn”
Lund. CHARM Invest. ESC-HF 2017
Solomon SD et al. Eur Heart J. 2015
PARAMOUNT: cải thiện có ý nghĩa một số lĩnh vực với Sacubitril/Valsartan
Improvement in NT-proBNP
Improvement in Left Atrial Size
Improvement in NYHA Class
Solomon et al. Lancet 2012
NGHIÊN CỨU PARAGON-HF
Active run-in period
Target patient population: 4,800 patients with symptomatic HF (NYHA Class II–IV) and LVEF 45% Randomization 1:1 Double-blind treatment period
LCZ696
Screening
Valsartan 80 mg BID* 100 mg BID
LCZ696 200 mg BID
On top of optimal background medications for co-morbidities (excluding ACEIs and ARBs)
Valsartan 160 mg BID
Primary outcome: CV death and total (first and recurrent) HF hospitalizations (anticipated ~1,721 primary events)
up to 2 weeks 3–8 weeks ~240 weeks
Steering Cmt: S. Solomon, co-Chair, J. McMurray, Co-Chair, I. Anand, F. Zannad, A. Maggioni, M. Packer, M. Zile, B. Pieske, J. Rouleau, M. Redfield, C. Lam, D. Van Veldhuisen, F. Martinez, J. Ge, H. Krum, M. Pfeffer
Kết quả bước đầu tác dụng sớm của nhóm ARNI trong điều trị suy tim Huỳnh văn Minh & cs. 2018
• 20 bênh nhân, 14 nam , 6 nữ. • Tuổi: 58.65 ± 12.29. • Bệnh khi vào: Bệnh cơ tim dãn: 14 . Bệnh cơ tim
thiếu máu cục bộ: 6
• Bệnh kèm: THA: 1. ĐTĐ: 3, cấy CRT: 1, BMV đã đặt stent: 8, Tạo nhịp vĩnh viễn: 1, Rối loạn lipid:1
• Thời gian điều trị: 3.2 ± 2.1
Biến đổi mạch, HATT, HATTr sau 3 tháng
101.61±19.36***
120
66.15±8.83***
115.23±18.09**
100
80.57±10.72**
80
60
80.86±12.80*
HATTr
71.92±10.16*
40
HATT 20
0 Mạch
TRƯỚC
SAU
Mạch
HATT
HATTr *: p>0.05 , **: p< 0,001, ***: P< 0.001
Biến đổi LVED và EF, NYHA sau 3 tháng
70
61.61±9.77* 61.31±8.21*
60
50
41.53±9.51**
34.16±7.54**
40
30
20
10
2,85±0,37***
2,3±0,57***
0
LVED
EF
NYHA
TRƯỚC
SAU
*: p>0.05 , **: p< 0,001, ***: P< 0.01
KẾT LUẬN
thiện sớm tình
• Suy tim là biến chứng thường gặp và là nguy cơ làm gia tăng tỷ lệ tử vong tim mạch ĐTĐ. • Điều trị suy tim có nhiều tiến bộ về cơ chế bệnh sinh, thuốc và phương tiện mới. • Việc ra đời nhóm thuốc ARNI trong điều trị suy tim đặc biệt với suy tim EF giảm là bước ngoặc lớn. • Đáng lưu ý là tác dụng cải trạng suy tim của nhóm thuốc mới này./.
Chân thành cám ơn quí Đại biểu.
GS Huynh van Minh - DHYD Hue-2018
51
