THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPOPROTEIN MÁU
ThS Mai Phương Thanh
MỤC TIÊU HỌC TẬP
Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, TDKMM, áp dụng điều trị
Các thuốc ảnh hưởng đến hấp thu lipid
Các thuốc ảnh hưởng đến tổng hợp lipid
Ezetimib
Statin
Dẫn xuất acid fibric
Resin tạo phức với acid mật
ĐẠI CƯƠNG
ĐẠI CƯƠNG
• Rối loạn lipoprotein máu???
Tăng nồng độ
- Cholesterol toàn phần
- LDL-C
- Triglycerid
Giảm nồng độ
- HDL-C
ĐẠI CƯƠNG
• Các nhóm thuốc điều trị RLLPM
Ức chế hấp thu lipid
Giảm tổng hợp lipid
Acid nicotinic
Các resin tạo phức với acid mật
Ezetimib
Dẫn xuất của acid fibric
Các statin
Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT
Thế hệ
Thuốc
Dạng bào chế
Cholestyramin
Thuốc bột
Thế hệ cũ
Colestipol
Thuốc bột Viên nén
Thế hệ mới
Colesevelam
Viên nén
Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT
• Cơ chế tác dụng
– Tạo phức với acid mật → giảm nhũ tương hóa lipid →
giảm hấp thu lipid
– Làm tăng chuyển hóa cholesterol thành acid mật
– Làm tăng số lượng và hoạt tính LDLr ở màng TB gan
Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT
• Tác dụng trên các thông số lipid máu
LDL-C
• Phụ thuộc liều • Bắt đầu có tác dụng sau 4-7 ngày • Tác dụng tối đa sau 2 tuần
TG
• BN có nồng độ TG bình thường có thể tăng TG thoáng qua
sau trở lại bình thường
HDL-C
Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT
• Dược động học
– Đường uống
– Không hấp thu
Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT
• Tác dụng không mong muốn
Thuốc không được hấp thu → tương đối an toàn
– RL tiêu hóa: đầy hơi, khó tiêu, táo bón
– Tăng TG máu
– Làm giảm hấp thu các vitamin tan trong dầu (A, D, E, K)
– Có thể tạo phức với 1 số thuốc (các thiazid, digoxin, warfarin,
tetracyclin) → uống các thuốc khác trước 1h hoặc sau 3-4h uống resin
Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT
CHỈ ĐỊNH
• Hỗ trợ điều trị tăng cholesterol máu không đáp ứng hoàn toàn
với chế độ ăn, đặc biệt RLLPM typ II
• Cholestyramin:
– Dự phòng nguyên phát bệnh mạch vành trên BN nam 35-59 tuổi
có tăng cholesterol máu nguyên phát không đáp ứng với chế độ ăn
và các biện pháp điều trị khác
– Ngứa liên quan đến tắc nghẽn đường mật một phần
– Hỗ trợ điều trị tiêu chảy do phẫu thuật cắt hồi tràng, bệnh Crohn,
do tia xạ
Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid RESIN TẠO PHỨC VỚI ACID MẬT
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
Quá mẫn
Sỏi mật, tắc nghẽn đường mật hoàn toàn
Tăng TG máu nặng (≥ 400 mg/dL)
THẬN TRỌNG
PNCT và cho con bú
THUỐC ỨC CHẾ HẤP THU VÀ TĂNG THẢI TRỪ LIPID
Ezetimib
Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid EZETIMIB
• Cơ chế tác dụng
– Ức chế hoạt động của protein vận chuyển sterol trên
thành ruột non NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) →
giảm hấp thu cholesterol
– Tăng số lượng và hoạt tính LDLr ở màng tế bào gan
Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid EZETIMIB
• Tác dụng trên các thông số lipid máu
LDL-C
• Đơn trị liệu • Phối hợp với statin
TG
• Ít ảnh hưởng
HDL-C
• Ít ảnh hưởng
Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid EZETIMIB
• Dược động học
– Đường uống
– Không tan trong nước, liên hợp với glucuronid tại ruột non
và được vận chuyển về gan thông qua chu trình gan-ruột
– Thải trừ chủ yếu qua phân
– Thời gian bán thải: 22 giờ
– Resin tạo phức với acid mật ức chế hấp thu ezetimib →
không uống đồng thời 2 thuốc này
Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid EZETIMIB
• Tác dụng không mong muốn
Thường gặp
Ít gặp
Rối loạn chung
Mệt mỏi
Khó tiêu, trào ngược DD-TQ Rối loạn dạ dày-ruột Buồn nôn, đầy hơi, đau bụng, tiêu chảy
Đau khớp, co thắt cơ
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
Xét nghiệm
Tăng ALT và/hoặc AST Tăng CPK máu Tăng gamma-glutamyltransferase
Thuốc ức chế hấp thu và tăng thải trừ lipid EZETIMIB
CHỈ ĐỊNH
• Tăng cholesterol máu nguyên phát: phối hợp với statin
hoặc đơn trị liệu khi không dung nạp statin
• Phối hợp với statin trong dự phòng biến cố tim mạch • Hỗ trợ điều trị tăng sitosterol máu có tính chất gia đình
CHỐNG CHỈ ĐỊNH
• Quá mẫn
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT ACID FIBRIC
Fibrat
Bezafibrat
Fenofibrat
Gemfibrozil
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT ACID FIBRIC
• Cơ chế tác dụng: Hoạt hóa PPARα
Triglycerid
HDL-C
LDL-C
Giảm TG máu Cơ chế (1) ↑ hoạt hóa LPL (2) ↑ nồng độ apo A-V (3) ↓ nồng độ apo C-III Tăng HDL-C Cơ chế - ↑ số lượng apo AI và apo AII
Tác dụng thay đổi - Giảm (fenofibrat) - Không thay đổi - Tăng Cơ chế - ↑ vận chuyển thu hồi cholesterol
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT ACID FIBRIC
• Dược động học
– Đường uống
– Hấp thu nhanh, thức ăn làm tăng hấp thu
– Thải trừ qua thận
– Thời gian bán thải có sự khác biệt giữa các fibrat, thay
đổi từ 1,1h (gemfibrozil) tới 20h (fenofibrat)
– Gemfibrozil qua được hàng rào nhau thai
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT ACID FIBRIC
• Tác dụng không mong muốn: dung nạp tốt
– Rối loạn tiêu hóa, mệt mỏi, nhức đầu, thiếu máu
– Phản ứng trên da: phát ban, ngứa, mày đay, phản ứng nhạy cảm
với ánh sáng
– Viêm tụy
• Chức năng thận giảm
• Phối hợp với statin
– Đau cơ, tiêu cơ vân (gemfibrozil):
– Tăng nhẹ transaminase, giảm phosphatase kiềm
– Tăng nguy cơ hình thành sỏi mật (clofibrat)
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT ACID FIBRIC
• Chỉ định
– Tăng TG máu có kèm hoặc không kèm theo giảm HDL
– Tăng lipid máu hỗn hợp trong trường hợp CCĐ hoặc
không dung nạp với statin
– Phối hợp với statin trong dự phòng biến cố tim mạch
trên BN RLLPM máu hỗn hợp có nồng độ TG và HDL
không được kiểm soát đầy đủ
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT ACID FIBRIC
• Chống chỉ định
– Quá mẫn
– Giảm chức năng gan (xơ gan ứ mật tiên phát), thận, sỏi mật
– Viêm tụy cấp hoặc mạn, ngoại trừ viêm tụy cấp do tăng TG
máu nặng
– Có tiền sử dị ứng hoặc tăng nhạy cảm với ánh sáng khi sử
dụng các fibrat hoặc ketoprofen
– PNCT, cho con bú
THUỐC LÀM GIẢM TỔNG HỢP LIPID
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN
Lovastatin
Simvastatin
Pravastatin
Fluvastatin
Atorvastatin
Rosuvastatin
Dẫn xuất STATIN
Pitavastatin
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN
CƠ CHẾ TÁC DỤNG
Ức chế cạnh tranh với HMG-CoA reductase
Giảm tổng hợp cholesterol tại gan
Tăng số lượng và hoạt tính LDL-C receptor
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN
Lipid máu
Cải thiện chức năng nội mạc mạch
↓↓ LDL-C
Ổn định mảng XVĐM
↓ TG
Chống viêm, chống huyết khối, chống oxh
c á h k g n ụ d c á T
Tăng mật độ xương
↑ HDL-C
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN
• Dược động học
– Đường uống, thức ăn làm tăng hấp thu thuốc (trừ
pravastatin và pitavastatin)
– Chuyển hóa qua gan lần đầu
– Thải trừ chủ yếu qua mật → phân
– Thời gian bán thải: 1 – 4h, ngoại trừ atorvastatin và
rosuvastatin là 20h và simvastatin là 12h
Tổng hợp cholesterol tại gan mạnh nhất trong khoảng nửa đêm đến 2h sáng → các statins có t1/2 ≤ 4h nên được uống vào buổi tối
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN
• Tác dụng không mong muốn
Hệ cơ quan Thường gặp
Hệ miễn dịch Phản ứng dị ứng
Tiêu hóa
Đầy hơi, khó tiêu, buồn nôn, tiêu chảy
Chuyển hóa & dinh dưỡng Tăng đường huyết, tăng HbA1C
Cơ xương khớp Đau cơ, đau khớp, đau ở chi, co thắt cơ, sưng khớp, đau lưng
Xét nghiệm Tăng transaminase, tăng CK huyết thanh
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN
Tăng TG máu
Tăng CHO máu
Ị
Tăng lipid máu hỗn hợp
Tăng lipid máu H N Đ
Ỉ
BN có bằng chứng LS của bệnh mạch vành
H C
Dự phòng biến cố tim mạch
Có nhiều yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành (tuổi, hút thuốc lá, THA, ↓ HDL-C, tiền sử gia đình có bệnh lý mạch vành sớm)
BN chưa có bằng chứng LS của bệnh mạch vành
BN ĐTĐ typ 2 có nhiều yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành (bệnh võng mạc, albumin niệu, hút thuốc lá, tăng huyết áp)
Thuốc làm giảm tổng hợp lipid DẪN XUẤT STATIN
• Quá mẫn
Ị
• PNCT và cho con bú
H N Đ
Ỉ
• PN trong độ tuổi sinh đẻ không sử dụng các BPTT thích hợp
• Bệnh gan hoạt động hoặc tăng transaminase huyết thanh > 3 lần
giới hạn trên của bình thường dai dẳng mà không giải thích được
• Sử dụng đồng thời với các thuốc ức chế mạnh CYP450 (VD: azol
chống nấm, KS macrolid, thuốc ức chế protease HIV, gemfibrozil, …)
H C G N Ố H C
NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPOPROTEIN MÁU
• Chế độ ăn thích hợp
• Điều trị nguyên nhân gây tăng lipoprotein máu
• Giảm hoặc chấm dứt các nguy cơ gây tăng lipoprotein máu
• Dùng thuốc riêng rẽ hoặc phối hợp các thuốc có cơ chế
khác nhau
• Thường xuyên theo dõi hiệu quả điều trị và TDKMM do
thuốc gây ra
PHỐI HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM
• Có lợi với BN ↑ lipid máu hỗn hợp
không dung nạp statin
Fibrat + Resin
• ↑ nguy cơ sỏi mật
• Cần đặc biệt theo dõi độc tính trên cơ
và gan
Fibrat + Statin
• Không phối hợp statin với gemfibrozil
• CCĐ với BN có bệnh túi mật
Fibrat + Ezetimib
PHỐI HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ RLLPM
Statin + Resin
• Có lợi trong điều trị tăng CHO tính chất gia đình • Có thể không kiểm soát được nồng độ VLDL ở một số bệnh
nhân tăng LP máu hỗn hợp gia đình
• Statin uống trước 1h hoặc ít nhất 2h sau uống resin để đảm
bảo hấp thu
Statin + Ezetimib
• Có tính hiệp đồng cao trong điều trị tăng CHO máu nguyên phát, và có thể sử dụng trong điều trị bệnh nhân tăng HoFH vẫn còn một số receptor có chức năng
THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM
Chất ức chế PCSK9 (PCSK9 inhibitors)
Chất ức chế microsomal triglyceride transport protein (MTP)
Oligonucleotid vô nghĩa kháng ApoB
THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế PCSK9
PCSK9
• Proprotein convertase
• Enzym điều hòa sự
9 K S C P
subtilisin/kexin type 9
LDLr
biểu hiện của LDLr
trên bề mặt TB gan
THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế PCSK9
Alirocumab Kháng thể đơn dòng
Evolocumab Kháng thể đơn dòng
Bococizumab Kháng thể đơn dòng
LGT-209
Kháng thể đơn dòng
RG7652
Kháng thể đơn dòng
LY3015014
Kháng thể đơn dòng
- Đường dùng: tiêm dưới da - CĐ: tăng CHO máu nguyên phát, bao gồm tăng CHO máu mang tính chất gia đình - Dùng thuốc 1-2 lần/tháng
THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế MTP
• Microsomal tryglyceride transfer protein
• Phân bố: MTP có mặt ở TB gan và TB niêm mạc ruột
• Vai
trò: MTP chuyển TG, phospholipid và
cholesteryl ester tới lưới nội chất, liên kết với ApoB
→ tổng hợp CM tại ruột và VLDL tại gan
THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Chất ức chế MTP
- CĐ: tăng cholesterol máu gia
- FDA cấp phép 12/2012
đình đồng hợp tử
mg/ngày, tối đa 60 mg/ngày
- Uống thuốc hàng ngày: 5
THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Oligonucleotid vô nghĩa kháng ApoB
• ApoB – protein cấu trúc chính của các lipoprotein
gây XVĐM
• Nồng độ ApoB trong huyết tương tỷ lệ thuận với
số lượng lipoprotein gây XVĐM
THUỐC MỚI ĐIỀU TRỊ RLLPM Oligonucleotid vô nghĩa kháng ApoB
- FDA cấp phép 01/2013
- Tăng cholesterol máu gia đình đồng hợp tử
- Tiêm dưới da
- Liều dùng: 200 mg/tuần
- TDKMM nghiêm trọng: tăng enzym gan,
gan nhiễm mỡ
