Bài giảng Hóa sinh: Sinh tổng hợp Lipid

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Sinh tổng hợp Lipid

1.Tổng hợp Acid béo 2.Tổng hợp lipid 3. Tổng hợp Cholesterol 4. Tổng hợp Acid mật 5. Vận chuyển qua phức hợp Lipoprotein

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Tổng hợp Acid Béo

• Tổng hợp và thoái hoá acid béo theo 2

con đường và 2 cách khác nhau

Nguồn Acetyl-CoA trong bào tương

• Thoái hoá Amino acid tạo acetyl-CoA bào

tương

• Oxy hoá AB tạo acetyl-CoA ty thể • Pyruvate bào tương, sản phẩm của thoái hoá G chuyển thành acetyl-CoA trong ty thể

• Chuỗi pư Citrate-malate-pyruvate cung cấp acetate bào tương và giảm tổng hợp AB

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Hoạt hoá bởi Malonyl-CoA

Nhóm Acetate được hoạt hoá để đi vào con đường tổng hợp acid béo nhờ Malonyl-CoA

• AB được tổng hợp từ những mẩu 2-Carbon:

acetyl-CoA

• Acetate được hoạt hoá bằng cách chuyển sang

malonyl-CoA

• Khử carboxyl của malonyl-CoA và sử dụng năng

lượng của NADPH

• Chuỗi carbon kéo dài đến 16C • Một số enzyme xúc tác cho chuỗi C có liên kết đôi

và kéo dài thêm chuỗi C

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Acetyl-CoA Carboxylase

"ACC enzyme" chuyển acetate thành AB • Carboxyl hoá acetyl-CoA để tạo thành dạng malonyl-CoA không đảo ngược được. Bước chuyển quan trọng trong tổng hợp AB

• ACC sử dụng bicarbonate and ATP (và biotin) • Enzyme động vật là một polypeptide có 3 chức năng - mang biotin carboxyl, biotin carboxylase và transcarboxylase

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Acetyl-CoA Carboxylase II

• ACC được kiểm soát chặt chẽ • Sản phẩm Palmitoyl-CoA thiên về

monomers

• Phosphoryl hoá điều chỉnh hoạt hoá citrate và sự ức chế palmitoyl-CoA

Ảnh hưởng của sự phosphoryl hoá

• Enz không phosphoryl hoá có ái lực thấp với citrate và được hoạt hoá với nồng độ citrate thấp

• Enz không phosphoryl hoá có ái lực cao với palm-CoA và cần nồng độ cao palm-CoA ức chế

• E Phosphoryl hoá có ái lực cao với citrate và

cần nống độ cao citrate để hoạt hoá

• Enz Phosphoryl hoá có ái lực thấp với palm- CoA và bị ức chế ở nồng độ thấp palm-CoA

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Tổng hợp AB

Tổng hợp AB nhờ một phức hợp enzym-

multienzyme

• Dimer của 250 kD polypeptides đa chức năng • Vai trò của vị trí hoạt đông serin trên AT & MT • Cơ chế xúc tác và vai trò của ACP • Bước 3-6 được nhăc lại để kéo dài chuỗi

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Sự khác nhau

(Tổng hợp và thoái hoá)

• Sự tổng hợp gián tiếp thông qua liên kết với nhóm -SH của acyl carrier proteins (so với -SH của CoA)

• Tổng hợp tại cytosol; thoái hoá tại ty thể • Enzymes tổng hợp là một polypeptide • Sinh tổng hợp cần NADPH/NADP+; thoái

hoá cần NADH/NAD+

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Protein mang Acyl

Là chất vận chuyển trung gian trong quá

trình tổng hợp AB-ACP

• Phát hiện bởi P. Roy Vagelos – là 1 protein 77aa tìm thấy ở E.coli – có 1 phosphopantetheine

• Là một phân tử CoA lớn • Hình so sánh ACP và CoA

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Kéo dài chuỗi AB

• QUá trình kéo dài AB xảy ra trong ty thể

và ER

• Eukaryotes thêm liên kêt đôi vào giữa

chuỗi C và cần O2

• AB nhiều liên kết đôi có trong thực vật hơn

là ở động vật

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Kéo dài acid béo

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham Kéo dài AB chưa bão hoà

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Điều hoà tổng hợp AB

• Malonyl-CoA bất hoạt carnitine

acyltransferase và vì vậy ức chế beta-oxi hoá

• Citrate hoạt hoá acetyl-CoA carboxylase • Acyl-CoAs ưc chế acetyl-CoA carboxylase • Hormones điều hòa ACC • Glucagon hoạt hoá lipases/ức chế ACC • Insulin ức chế lipases/hoạt hoá ACC

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Sinh tổng hợp Lipid

Con đường tổng hợp phụ thuộc loài

• Sphingolipids và triacylglycerols chỉ

được tổng hợp ở eukaryotes

• Không tổng hợp PC, PI, sphingolipids,

cholesterol ở E.coli

• Một số loài vi khuẩn sản xuất PC

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

TH Triacylglycerol

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Tổng hợp Glycerolipid

• Phosphatidic acid là chất tiền thân để tổng hợp các loại glycerolipids trong tế bào có nhân

• PA được tạo thành từ DAG và CDP-

DAG

• Vai trò của CDP-choline và CDP-

ethanolamine trong tổng hợp PC và PE ở hình sau

• Sự trao đổi ethanolamine cho serine (*)

TH phosphatidic acid

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham TH PTethanolamin TH PT Choline

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Tổng hợp Cholesterol

• Tổng hợp Cholesterol bắt đầu bằng phản ứng TH mevalonate từ acetyl- CoA trong bào tương

• Bước 1: Pư thiolase • Bước 2: tạo HMG-CoA • Bứơc 3: HMG-CoA reductase • HMG-CoA reductase biến 6 đơn vị

isopren thành squalen

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

ức chế tổng hợp Cholesterol Merck và câu chuyện Lovastatin • HMG-CoA reductase có vai trò quan trong

trong TH cholesterol

• Lovastatin (mevinolin) khoá HMG-CoA

reductase và TH cholesterol

• Lovastatin là 1 lactone • Trong cơ thể, lactone bị thuỷ phân thành

mevinolinic acid, 1 chất cạnh tranh, ức chế Enz reductase

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Lipid vận chuyển & Lipoproteins

Lipoproteins là các chất mang lipids của cơ thể

• Lipoprotein – là một cụm lipids, thường ở

dạng màng monolayer, kết hợp với apolipoprotein

• HDL, VLDL tạo thành ở ER của tế bào gan • Dạng Chylomicrons ở ruột non • LDL Không tạo thành trực tiếp mà từ VLDL

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Chức năng của Lipoproteins

• Chylomicrons chủ yếu mang triglycerides • LDLs chất mang ester • Tương quan lượng HDL và LDL ảnh

hưởng đến cholesterol và sự hình thành mảng cholesterol và cholesterol vữa xơ động mạch

• Tỷ lệ cholesterol/HDL rất quan trọng: nếu lớn hơn 4.5 là yếy tố nguy cơ cho bệnh tim mạch

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham

Giá trị for HDL, LDL

• Cholesterol: Nữ 157-167, nam 150-174 • HDL: nữ 52-55, nam 45 • LDL: Nữ 100-106, nam 97-116 • Tuy nhiên tuỳ theo tuổi,lượng cholesterol toàn phần tăng và HDLs có thể giảm, Ví vậy thể dục và ăn kiêng là cần thiết ys

• Tập thể dục thường xuyên làm tằng HDLs và chế độ ăn giảm béo tránh thịt đỏ làm giảm cholesterol huyết thanh

Biochemistry 2/e - Garrett & Grisham