Dự phòng biến cố tim mạch và tử vong ở người đái đường có bệnh mạch vành

DỰ PHÒNG BIẾN CỐ VÀ TỬ VONG TIM MẠCH Ở BN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG CÓ BỆNH MẠCH VÀNH

BS TRẦN BÁ HIẾU

VIỆN TIM MẠCH VIỆT NAM BỆNH VIỆN BẠCH MAI

năm

Tuổi thọ

Mặc dù có nhiều tiến bộ, tử vong ở bệnh nhân ĐTĐ vẫn cao và tuổi thọ vẫn bị giảm một cách đáng kể1 60

Không ĐTĐ

ĐTĐ

−6 năm

ĐTĐ + NMCT hoặc TBMN

−12 năm

ĐTĐ + NMCT + TBMN

−15 năm

NMCT; Nhồi máu cơ tim; ĐTĐ: Đái tháo đường; TBMN; Tai biến mạch não.

1. The Emerging Risk Factors Collaboration. JAMA 2015;314:52–60.

Tổn thương Tim Mạch ở BN ĐTĐ2 có thể bị sớm hơn so với ước tính

Tại sao NMCT, Suy tim, đột tử thường xảy ra đột ngột, hoặc không triệu chứng báo trước ở bệnh nhân ĐTĐ2?

Bởi nguy cơ NMCT thầm lặng thường xảy ra trên những BN này, tổn thương TM thường không được chẩn đoán sớm cho đến khi họ đã bị các biến cố tim mạch1

1. Nesto et al. Ann Intern Med 1988;108:170–75. 2. Ruttter et al. JACC 2002;40:56–61.

Thiếu máu cơ tim cục bộ thầm lặng so với có triệu chứng: vấn đề như bề nổi của tảng bang chìm1

Total Ischaemic Burden

Symptomatic angina Silent ischemia

More recent studies suggest the prevalence of silent ischaemia in patients with T2D ranges from

~12% up to ~34%

depending on various risk factors

1. Sargin et al. Tohoku J Exp Med 2005;205(4):351-5. 2. DeLuca et al. Am J Cardiol 2005;95(12):1472-4

Atherosclerosis

Chuỗi bệnh lý Tim Mạch

• Dyslipidemia • Hypertension • Diabetes • Smoking • Obesity (visceral

adiposity)

Stroke

Risk factors

MI

Arrhythmias

CAD

Sudden Cardiac Arrest

End stage heart disease

AFIB

CHF

Adapted from Dzau et al. Circulation. 2006.

AFIB, atrial fibrillation; CAD, coronary artery disease; CHF, congestive heart failure

1. Dzau et al. Circulation. 2006.

Tiến bộ trong điều trị ĐTĐ

Đã có tiến bộ đáng kể trong điều trị ĐTĐ2

1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2017;40(Suppl.1):S1-S2;doi:10.2337/dc17-S001. 2. Kirby Br J Diabetes Vasc Dis 2012;12:315–20.

Các NC kinh điển về Kiểm soát đường huyết tích cực so với điều trị chuẩn: Tác động trên nguy cơ biến cố tim mạch chưa rõ Giảm HbA1c có thể phòng ngừa bệnh mạch máu lớn nếu khởi trị sớm, nhưng hiệu quả có thể không rõ khi thời gian mắc rất dài

Nghiên cứu

Thuốc hạ đường huyếta

Tử vong

Theo dõi (trung vị)

BC vi mạch

Bệnh lý tim mạch

HbA1c: Ban đầu, Khác biệt giữa 2 nhánh

Thời gian mắc ĐTĐ (TB)

UKPDS1

10 năm

↓ ↔ ↔

7.1% (tất cả các BN)b, –0.9%c

Mới chẩn đoán

SU/insulin hoặc metformina so với chế độ ăn

↓

10 năm sau can thiệp

Không khác biệt HbA1c giữa 2 nhánh ĐTd

UKPDS Theo dõi kéo dài2

ADVANCE3

5 năm

8 năm

↓ ↔ ↔

7.5% (cả 2 nhánh)b, –0.8%d

KSĐH tích cực bao gồm gliclazide so với ĐT thường quy

ACCORD4,5

3.4 năm

10 năm

↓ ↔

↑

Các thuốc ĐT hạ ĐH ở cả 2 nhánh

8.1% (cả 2 nhánh)e, –1.1%c

VADT6

5.6 năm

11.5 năm

↔ ↔ ↔

Các thuốc ĐT hạ ĐH ở cả 2 nhánh

9.4% ( cả 2 nhánh)b, –1.5%d

aObese patients; bMean baseline HbA1c; cMedian between-arm difference; dMean between-arm difference; eMedian baseline HbA1c. CV = cardiovascular; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS); ADVANCE = Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation; ACCORD = Action to Control Cardiovascular

Risk in Diabetes; VADT = Veterans Affairs Diabetes Trial.

1. UKPDS Group. Lancet. 1998;352:837–853. 2. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577–1589. 3. ADVANCE Collaborative Group et al. N Engl J Med. 2008;358:2560–2572. 4. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559. 5. Ismail-Beigi

F et al. Lancet. 2010;376:419–430. 6. Duckworth W et al. N Engl J Med. 2009;360:129–139.

Những thử nghiệm về thuốc ĐTĐ2 trên nền bệnh lý tim mạch

Kết quả N/C của các thuốc ĐTĐ thế hệ mới về kết cục Tim mạch rất khác nhau

DPP-4 Inhibitors

GLP-1 Receptor Agonists

SGLT2 Inhibitors

SUSTAIN-67 Semaglutide

ELIXA5 Lixisenatide • No increase in rate of major CV

• Significant reduction in 3P-

SAVOR-TIMI 531 Saxagliptin • No increase or decrease in rate

•

all-cause mortality or HHF

LEADER6

events or other SAE MACE: 26% • No increase in risk of CV events, of ischaemic events Increased hospitalization for HF

EMPA-REG OUTCOME8,9 Empagliflozin • Significant reduction in • 3P-MACE: 14% • CV death: 38% • All-cause mortality: 32% • HHF: 35% • composite renal outcomes: 39%

EXAMINE2 Alogliptin

EXSCEL11 Exenatide ER • No sig.reduction in 3P-MACE: 9% • No increase in risk of CV events,

• Rates of major adverse CV events were not increased all-cause mortality or HHF

CANVAS-Studies10 Canagliflozin

Liraglutide • Significant reduction in • 3P-MACE: 13% • CV death: 22% • All-cause mortality: 15% • HHF: 13% • composite renal outcomes: 22%

TECOS3,4 Sitagliptin

• No increase in risk of CV

• Significant reduction in • 3P-MACE: 14% • CV death: 13% ns • All-cause mortality:

events, hospitalization for HF, or other adverse events 13% ns • HHF: 33% • composite renal outcomes: 40%*

* Exploratory value only

Scirica et al. N Engl J Med. 2013. 2. White et al. N Engl J Med 2013. 3. Green et al. N Engl J Med 2015. 4. Son and Kim. Diabetes Metab J 2015. 5. Chen et al. Int J Clin Pathol 2015. 5. Pfeffer et al. N Engl J Med. 2015. 6. Marso et al. Am Heart J 2013. 7. Marso et al. N Engl J Med. 2016 [Epub ahead of print]. 8. Zinman et al. N Engl J Med 2015. 9. Wanner et al. N Engl J Med. 2016. 10. Bruce N. et al. NEJM June 12, 2017DOI: 10.1056/NEJMoa1611925; 11. NEJM 2017

DPP-4 inhibitors không cải thiện kết cục tim mạch

Hospitalisation for HF

3P-MACE

All-cause death

Non-fatal stroke

CV death

SAVOR Saxagliptin

EXAMINE Alogliptin

TECOS Sitagliptin

DPP4 inhibitors have a neutral effect on CV outcomes1–5

3P-MACE, 3-point major adverse CV event; CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4; HF, heart failure

1. Scirica et al. N Engl J Med 2013;369:1317–26. 2. White et al. N Engl J Med 2013;369:1327–35. 3. Green et al. N Engl J Med 2015;373:232–42. 4. Bethel et al. Diabetes Obes Metab 2015;17:1395–402. 5. Son & Kim. Diabetes Metab J 2015;39:373–83.

GLP-1 RAs: Hiệu quả trên Tim mạch rất khác nhau1–3

3P-MACE

Hospitalisation for HF

All-cause death

Non-fatal stroke

CV death

LEADER® Liraglutide

✔

SUSTAINTM Semaglutide

✔

EXSCEL Exenatide

GLP-1 receptor agonists seem to have a mixed effect on CV outcomes1,2

3P-MACE, 3-point major adverse CV event; CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; GLP-1, glucagon-like peptide-1. 1. Marso et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375:311–22. 2. Marso et al. N Engl J Med 2016;375:1834–44. 3. Mentz et al. Am J Heart 2017;187:1.

,

SGLT2 inhibitors:

nhưng có sự khác biệt các biến và loại thuốc

3P-MACE

All-cause death

CV death

Non-fatal stroke

Hospitalisation for HF

CANVAS/CANVAS-R1 Canagliflozin

✔

EMPA-REG-OUTCOME®2 Empagliflozin

SGLT2 inhibitors, particularly empagliflozin, seem to have a beneficial effect on CV risk1,2

3P-MACE, 3-point major adverse CV event; CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; HF, heart failure; SGLT2, sodium–glucose transporter 2. 1. Zinman et al. N Engl J Med 2015;373:2117–28. 2. Neal et al. N Engl J Med 2017;377:644–57. .

Ba thuốc được phê chuẩn ở Châu ÂU để cải thiện được biến cố TM: empagliflozin, liraglutide và canagliflozin

3P-MACE

CV death

HHF

All-cause mortality

Doubling of serum creatinine

Empagliflozin1,2

↓14%*

↓38%*

↓32%*

↓35%*

↓44%*

Liraglutide3,4

NS

↓13%*

↓22%*

↓15%*

NS

Canagliflozin5

NS

↓14%*

NS

↓33%*

↓50%*

*P<0.05

1. Zinman et al. N Engl J Med 2015;373:2117–28. 2. Wanner et al. N Engl J Med 2016;375:323-34. 3. Marso et al. N Engl J Med 2016;375:311–22. 4. Mann et al. N Engl J Med 2017;377:839-48. 5. N Engl J Med 2017;377:644-57.. 6. Holman et al. N Engl J Med 2017;377:1228–39.

3P-MACE, 3-point major adverse CV events; CV, cardiovascular; CVOT, CV outcomes trial; HHF, hospitalisation for heart failure; NS, not significant.

Kết cục tim mạch qua các thử nghiệm các nhóm thuốc ĐTĐ 2 mới

Empagliflozin – Thuốc hạ ĐH ĐẦU TIÊN chứng minh lợi ích bảo vệ tim mạch

Placebo + Điều trị nền tối ưu (n=2333)

Empagliflozin 10 mg + Điều trị nền tối ưu (n=2345)

Sàng lọc (N=11,531)

Phân ngẫu nhiên và điều trị (n=7020)

Empagliflozin 25 mg + Điều trị nền tối ưu (n=2342)

Nghiên cứu RCT

Bệnh nhân

Quốc gia

năm

7020

3.1

Tiêu chí chính:

Tiêu chí phụ:

3-point MACE: thời gian để xuất hiện lần đầu tiên biến cố tử vong tim mạch, đột quị không tử vong hoặc nhồi máu cơ tim không tử vong.

Tử vong tim mạch, đột quị không tử vong, nhồi máu cơ tim không tử vong, nhập viện do suy tim, tử vong do mọi nguyên nhân.

1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2. Zinman B et al. Cardiovasc Diabetol 2014;13:102

Tiêu chuẩn lựa chọn, loại trừ

Inclusion criteria

• Adults (≥18 years of age) with T2D

• HbA1c ≥7% and ≤10%*

• Established CV disease

– Prior MI, coronary artery disease, stroke, unstable angina or

occlusive peripheral arterial disease

• eGFR ≥ 30 ml/min/1.73 m2 (MDRD) • BMI ≤45 kg/m2

Exclusion criteria

• eGFR <30 ml/min/1.73 m2 (MDRD)

• Acute coronary syndrome, stroke or transient ischaemic attack within 2 months prior to

informed consent

*Stable background therapy for ≥12 weeks before randomisation: for insulin, dose was to remain unchanged by >10% from the dose received 12 weeks before randomisation; for drug-naïve: HbA1c ≥7% and ≤9% BMI, body mass index; CV, cardiovascular; eGFR, estimated glomerular filtration rate; HbA1c, glycated haemoglobin; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; MI, myocardial infarction; T2D, type 2 diabetes Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117

Baseline characteristics: CV complications

Placebo (n=2333)

Empagliflozin 10 mg (n=2345)

Empagliflozin 25 mg (n=2342)

2307 (98.9%)

2333 (99.5%)

2324 (99.2%)

Any CV risk factor

1763 (75.6%)

1782 (76.0%)

1763 (75.3%)

Coronary artery disease

1100 (47.1%)

1078 (46.0%)

1101 (47.0%)

Multi-vessel coronary artery disease

1083 (46.4%)

1107 (47.2%)

1083 (46.2%)

History of MI

563 (24.1%)

594 (25.3%)

581 (24.8%)

553 (23.7%)

535 (22.8%)

549 (23.4%)

Coronary artery bypass graft History of stroke*

479 (20.5%)

465 (19.8%)

517 (22.1%)

238 (10.2%)

258 (11.0%)

240 (10.2%)

Peripheral artery disease Single vessel coronary artery disease*

244 (10.5%)

240 (10.2%)

222 (9.5%)

Cardiac failure†

*Information was not available for one patient in the placebo group. †Based on narrow standard MedDRA query “cardiac failure”. CV: cardiovascular; MI: myocardial infarction.

Zinman B et al. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128. Supplementary Appendix.

Data are n (%) in patients treated with ≥1 dose of study drug

Giảm biến cố mạch máu lớn và mạch máu nhỏ

Biến cố tim mạch

Tử vong tim mạch

Tử vong do mọi nguyên nhân

Nhập viện do suy tim

Tiến triển bệnh thận do ĐTĐ

↓14%

↓38%

↓32%

↓39%

↓35%

NNT 3y: 63

NNT 3y: 46

NNT 3y: 39

NNT 3y: 17

NNT 3y: 72

Quản lý tối ưu nguy cơ tim mạch

Empagliflozin is not indicated in all countries for CV risk reduction, and is not indicated for the treatment of HF or kidney disease 3P-MACE, 3-point major adverse cardiovascular events; CV, cardiovascular; HF, heart failure; HHF, hospitalisation for heart failure; T2D, type 2 diabetes 1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2. Wanner C et al. N Engl J Med 2016;375:323

Giảm nguy cơ tử vong do TM với empagliflozin được ghi nhận xuất hiện sớm và bền vững suốt quá trình theo dõi nghiên cứu

Placebo

HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p<0.0001

38%

Empagliflozin

Patients treated with ≥1 dose of study drug. HR and 95% CIs based on Cox regression analysis Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; van de Borne P et al. ESC-HF 2016; poster P2231; Fitchett D et al. J Am Coll Cardiol 2018;23:71:364

Hiệu quả Empagliflozin trên tử vong tim mạch đồng nhất qua các nguyên nhân tử vong tim mạch1−4

Patients with event, %

p-value

Empagliflozin (n=4687)

Placebo (n=2333)

HR (95% CI)

All CV death

<0.001

3.7

0.62 (0.49, 0.77)

5.9

Fatal MI

0.3

0.68 (0.31, 1.48)

0.5

Fatal stroke

0.3

0.72 (0.33, 1.55)

0.5

Death due to HF*

0.3

0.32 (0.16, 0.62)

0.9

Sudden death

1.1

0.69 (0.45, 1.04)

1.6

Other CV causes†

2.4

0.66 (0.47, 0.94)

1.6

1.5

0.66 (0.46, 0.94)

2.3

Presumed CV death‡

0.125

0.25

0.5

Favours empagliflozin Favours placebo

*Death due to worsening of HF or cardiogenic shock; †Due to CV causes other than MI, stroke, HF or sudden death; ‡Insufficient data for adjudication committee to categorise cause of death. CV, cardiovascular; HF, heart failure; MI, myocardial infarction 1. Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117; 2. Fitchett D. ACC 2016; oral presentation; 3. Zinman B et al. Stroke 2017;48:1218; 4. Inzucchi S et al. ACC 2017; oral presentation

Hiệu quả của empagliflozin trên tử vong TM là đồng nhất trên các phân nhóm bệnh dựa vào các bệnh lý đi kèm ban đầu

Bệnh một nhánh ĐMV

Bệnh đa nhánh ĐMV

Tiền sử CABG

Bệnh ĐM ngoại vi

The effect on CV death was consistent across different types of baseline CV disease:1−3

Tiền sử NMCT

Tiền sử TBMN

Tiền sử Suy tim

Tiền sử Rung nhĩ*

*Based on one MedDRA preferred term CAD, coronary artery disease; CABG, coronary artery bypass graft; CV, cardiovascular; HF, heart failure; MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities; MI, myocardial infarction; PAD, peripheral artery disease 1. Zinman B et al. AHA 2016; poster S2044; 2. Inzucchi S et al. ACC 2017; oral presentation; 3. Fitchett D et al. J Am Coll Cardiol 2018;71:364

Giảm biến cố TM đồng nhất ở tất cả các phân nhóm Nguy cơ bệnh TM lúc ban đầu

n event/n analysed

p-value for interaction Empagliflozin Placebo HR (95% CI)

0.39*

172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) All patients

CV risk

Only cerebrovascular disease 21/635 15/325 0.72 (0.37, 1.39)

Only coronary artery disease 90/2732 63/1340 0.69 (0.50, 0.95)

Only peripheral artery disease 13/412 7/191 0.85 (0.34, 2.13)

0.25

0.50

1.00

2.00

2 or 3 CV high-risk categories 46/878 50/451 0.47 (0.31, 0.70)

Favours placebo Favours empagliflozin

2 or 3 high CV risk categories: 5.2% vs.11.1% NNT=17 (to prevent 1 CV Death over 3 yrs)

•

Post-hoc analysis; Cox regression analysis in the treated set; p<0.05 for test of homogeneity of treatment group difference among subgroups (test for group by covariate interaction) with no adjustment for multiple tests *Nominal p-value Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117

Giảm biến cố TM đồng nhất ở tất cả các phân nhóm Tuổi, giới, Mức lọc cầu thận

n event/n analysed

HR (95% CI) Empagliflozin Placebo p-value for interaction

All patients 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77)

Age (years) 0.21*

<65 85/2596 59/1297 0.72 (0.52, 1.01)

≥65 87/2091 78/1036 0.54 (0.40, 0.73)

Sex 0.32*

Female

47/1351

30/653

0.76

(0.48, 1.20)

Male 125/3336 107/1680 0.58 (0.45, 0.75)

eGFR (ml/min/1.73 m2) 0.15*

≥90 28/1050 19/488 0.70 (0.39, 1.25)

60 to <90 69/2425 70/1238 0.49 (0.35, 0.68)

0.25

0.50

1.00

2.00

<60 75/1212 40/607 0.78 (0.54, 1.12)

Post-hoc analysis; Cox regression analysis in the treated set; eGFR is based on the MDRD equation *Nominal p-value eGFR, estimated glomerular filtration rate; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease; p<0.05 for test of homogeneity of treatment group difference among subgroups (test for group by covariate interaction) with no adjustment for multiple tests Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117

Favours placebo Favours empagliflozin

Giảm biến cố TM đồng nhất ở tất cả các phân nhóm Chủng tộc, địa lý

n event/n analysed

Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value for interaction

All patients

172/4687

137/2333

0.62

(0.49, 0.77)

0.43* Race

White 134/3403 102/1678 0.64 (0.50, 0.83)

Asian 22/1006 25/511 0.44 (0.25, 0.78)

Black/African American 13/237 9/120 0.77 (0.33, 1.79)

0.49*

Ethnicity Not Hispanic/Latino Hispanic/Latino 141/3835 31/847 109/1912 28/418 0.64 0.53 (0.50, 0.83) (0.32, 0.88)

0.15* Region

80/1926 56/959 0.72 (0.51, 1.01)

40/932 25/462 0.81 (0.49, 1.33)

Europe North America† Asia 18/897 25/450 0.35 (0.19, 0.65)

0.13

0.25

0.50

1.00

2.00

4.00

Latin America Africa 22/721 12/211 24/360 7/102 0.43 0.80 (0.24, 0.77) (0.31, 2.03)

•

Favours placebo Favours empagliflozin

Giảm biến cố TM đồng nhất ở tất cả các phân nhóm BMI, Huyết Áp, Protein niệu

•

Giảm biến cố TM đồng nhất ở tất cả các phân nhóm Các thuốc điều trị ĐTĐ ban đầu

n event/n analysed

0.07*

p-value for interaction Empagliflozin 172/4687 Placebo 137/2333 HR 0.62 (95% CI) (0.49, 0.77)

53/599 84/1734 54/1228 118/3459 0.46 0.71 (0.32, 0.68) (0.54, 0.94)

86/1341 51/992

105/2673 67/2014

0.61 0.64

(0.46, 0.81) (0.44, 0.92)

0.85*

0.92*

All patients Metformin No Yes Sulphonylurea No Yes Insulin No 63/1198 79/2435 0.61 (0.44, 0.85)

74/1135 93/2252 0.63 (0.46, 0.85)

131/2232 6/101 165/4489 7/198 - - - -

0.11*

0.25

0.50

1.00

2.00

4.00

Favours placebo

Yes Thiazolidinediones† No Yes DPP-4 inhibitor No Yes 156/4158 16/529 130/2066 7/267 0.59 1.23 (0.46, 0.74) (0.51, 2.99)

Favours empagliflozin

Giảm biến cố TM đồng nhất ở tất cả các phân nhóm Các thuốc điều trị TM ban đầu

n event/n analysed

p-value for interaction

Empagliflozin 172/4687

Placebo 137/2333

HR 0.62

(95% CI) (0.49, 0.77)

0.23*

43/551 94/1782

0.50 0.68

(0.32, 0.76) (0.52, 0.88)

41/1029 131/3658

0.41*

5/112 132/2221

0.97 0.61

(0.33, 2.83) (0.48, 0.76)

10/241 162/4446

0.86*

28/465 109/1868

0.65 0.61

(0.39, 1.06) (0.48, 0.79)

35/889 137/3798

0.29*

87/1545 50/788

0.67 0.52

(0.51, 0.89) (0.35, 0.77)

120/3158 52/1529

0.99*

49/835 88/1498

0.62 0.62

(0.43, 0.90) (0.47, 0.82)

61/1631 111/3056

0.46*

57/1345 80/988

0.68 0.57

(0.48, 0.95) (0.42, 0.77)

76/2640 96/2047

0.99*

All patients Statins/ezetimibe No Yes Antihypertensive therapy No Yes ACE inhibitor/ARB No Yes Calcium channel blockers No Yes Beta-blockers No Yes Diuretics No Yes Acetylsalicylic acid No Yes

31/406 106/1927

0.62 0.62

(0.39, 0.99) (0.48, 0.80)

40/811 132/3876

0.25

0.50

1.00

2.00

4.00

Favours empagliflozin

Favours placebo

Giảm biến cố TM đồng nhất ở tất cả các phân nhóm Các Yếu tố Nguy cơ TM truyền thống

Empagliflozin

Placebo

HR (95% CI)

n with event/ N analysed (%)

Main analysis

172/4687 (3.7)

137/2333 (5.9)

0.62 (0.49, 0.77)

172/4687 (3.7)

137/2333 (5.9)

0.61 (0.49, 0.76)

Adjusted for control* of blood pressure

167/4615 (3.6)

136/2308 (5.9)

0.59 (0.47, 0.75)

Adjusted for control* of LDL- cholesterol

Adjusted for control* of HbA1c

172/4685 (3.7)

137/2333 (5.9)

0.62 (0.49, 0.78)

167/4614 (3.6)

136/2308 (5.9)

0.61 (0.48, 0.76) 28

Adjusted for control* of blood pressure, LDL-cholesterol and HbA1c

0.25

0.5

Cox regression analysis in patients treated with ≥1 dose of study drug. *Adjusted for control at baseline and during the trial as time-dependent covariates. LDL, low-density lipoprotein.

Favours empa Favours placebo

Liêu hiệu quả bảo vệ Tim mạch của empagliflozin có phụ thuộc mức độ đường huyết không?

“

Giảm biến cố Tim mạch bất kể mức HbA1c ban đầu

n with event/analysed (%)

Empagliflozin Placebo HR (95% CI) P-value for interaction

All patients 172/4,687 (3.7) 137/2,333 (5.9) 0.62 (0.49, 0.77)

HbA1c at baseline 0.41

7/297 (2.4) 10/127 (7.9) 0.30 (0.12, 0.80) <7.0%

75/2,042 (3.7) 63/1,029 (6.1) 0.59 (0.42, 0.83) 7.0% to <8.0%

56/1,534 (3.7) 43/795 (5.4) 0.67 (0.45, 0.99) 8.0% to <9.0%

34/812 (4.2) 21/382 (5.5) 0.76 (0.44, 1.31) ≥9.0% 0.125 0.25 0.5 1 2 4

CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio.

1. Inzucchi. EASD 2017. 2. Wanner et al. Circulation 2017;117:119–29. 3. Hüttner. EASD 2017. 4. George. EASD 2017. 5. Inzucchi et al. ADA 2017:1174-P.

Favours empagliflozin Favours placebo

… kể cả thay đổi mức HbA1c trong quá trình N/C1–5

n with event/analysed (%)

Empagliflozin Placebo HR (95% CI) P-value for interaction

All patients 172/4,687 (3.7) 137/2,333 (5.9) 0.62 (0.49, 0.77)

Change from baseline in HbA1c at the last value in the trial

Increase or no change

63/1,728 (3.6)

63/1,175 (5.4)

0.64 (0.45, 0.91)

Any reduction 109/2,957 (3.7) 74/1,158 (6.4) 0.60 (0.44, 0.80) 0.7744

Reduction of ≥0.3% 97/2,614 (3.7) 65/974 (6.7) 0.58 (0.42, 0.79) 0.5996 Reduction of <0.3% or increase 75/2071 (3.6) 72/1,359 (5.3) 0.65 (0.47, 0.90)

0.25 1 4

1. Inzucchi. EASD 2017. 2. Wanner et al. Circulation 2017;117:119–29. 3. Hüttner. EASD 2017. 4. George. EASD 2017. 5. Inzucchi et al. ADA 2017:1174-P.

CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HR, hazard ratio.

Rất nhiều BN ĐTĐ2 có bệnh Tim mạch diễn tiến một cách thầm lặng cho đến khi có biến cố TM nặng mới phát hiện?

CV - cardiovascular. MI – myocardial infarction

Tử vong do TM và Tử nong do mọi nguyên nhân đều giảm đáng kể với empagliflozin bất kể đã có hay không bệnh TM trước đó

Patients with event/analysed (%)

P-value for interaction

Empagliflozin

Placebo

HR (95% CI)

CV death

172/4,687 (3.7)

137/2,333 (5.9)

0.62 (0.49, 0.77)

All patients

History of CV events at baseline

P=0.62

131/3,048 (4.3)

107/1,518 (7.0)

0.60 (0.46, 0.77)

Yes

41/1,639 (2.5)

30/815 (3.7)

0.69 (0.43, 1.10)

All-cause mortality

All patients

269/4,687 (5.7)

194/2,333 (8.3)

0.68 (0.57, 0.82)

History of CV events at baseline

P=0.38

Yes

190/3,048 (6.2)

143/1,518 (9.4)

0.65 (0.52, 0.80)

79/1,639 (4.8)

51/815 (6.3)

0.78 (0.55, 1.11)

0.125

0.25

0.5

CV, cardiovascular.

Zinman et al. AHA 2016. Poster S2044.

Favours empagliflozin Favours placebo

Các khuyến cáo lâm sàng phát triển dựa trên nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME®

2016–2018 updates

56

Total number of guidelines incorporating EMPA-REG OUTCOME® data

European guidelines

Diabetes (n=39)

CVD (n=8)

Heart failure (n=4)

Primary care (n=5)

Some guidelines have been developed across specialities

Các khuyến cáo lớn hiện nay dựa trên kết quả nghiên cứu EMPA-REG OUTCOME®

Guideline

Latest update

Recommendations on empagliflozin use in adult patients with T2D and CVD

Diabetes

Jan 2018

To reduce the risk of MACE and CV mortality for patients with T2D and established atherosclerotic CVD1

Jan 2018

To reduce CV death in patients with T2D and established CVD2

Apr 2018

To reduce the risk of major CV events in adults with T2D with clinical CVD in whom glycaemic targets are not met3

Cardiovascular disease

Aug 2016

To be considered early in the course of the disease to reduce CV and total mortality in patients with T2D and CVD4

Heart failure

May 2016

To prevent or delay the onset of HF and prolong life in patients with T2D5

Nov 2017

To prevent HF-related outcomes in patients with T2D and established CVD6

NOTE: this overview is for CV disease-related guidance only and does not discuss recommendations for glucose control. This is not an exhaustive list. Wording has been paraphrased and/or abridged. Please refer to the original documents for full details CV, cardiovascular; CVD, cardiovascular disease; HF, heart failure; MACE, major adverse cardiovascular events; T2D, type 2 diabetes 1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2018;41:S1; 2. Garber AJ et al. Endocr Pract 2018;24:91; 3. Diabetes Canada. Can J Diabetes 2018;42:S162; 4. Piepoli MF et al. Eur Heart J 2016;37:2315; 5. Ponikowski P et al. Eur Heart J 2016;37:2129; 6. Ezekowitz JA et al. Can J Cardiol 2017;33:1342