Giáo trình Miễn dịch bệnh lý học (giáo trình đào tạo sau đại học): Phần 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC HUẾ MIỄN DỊCH BỆNH LÝ HỌC

GIÁO TRÌNH ĐÀO TẠO SAU ĐẠI HỌC HUẾ

Chương 1 LÂM SÀNG VÀ SINH HỌC PHẢN ỨNG VIÊM

I. Định nghĩa Phản ứng viêm là quá trình đáp ứng sinh lý đề kháng của cơ thể chống lại sự xâm nhập dẫn đến sự thay đổi tổ chức. Nhiệm vụ đầu tiên của phản ứng viêm là loại bỏ các tác nhân xâm nhập (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng, tổ chức tổn thương) và cho phép sự sửa chữa hồi phục tổ chức tổn thương. Đáp ứng này gọi là phản ứng viêm cấp, là hiện tượng thuận lợi cho sinh vật có thể tìm thấy sự dung nạp sinh lý. Trường hợp phản ứng âm tính khi phản ứng tồn tại và trở nên mạn tính. Trong trường hợp này phản ứng viêm không thuận lợi và chỉ được kềm chế với tác dụng điều trị của thuốc.

Phản ứng viêm là yếu tố đầu tiên của miễn dịch không đặc hiệu, cho phép sự đề kháng diện rộng. Thực tế, các vi sinh vật gây bệnh có thể tiếp xúc hằng ngày nhưng chỉ có thể gây bệnh trong một số trường hợp do cơ chế miễn dịch tự nhiên không cần sự tham dự của các dòng tế bào lympho đặc hiệu. Tuy nhiên, phản ứng viêm cấp cũng là yếu tố khởi phát và điều hoà đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.

Cơ chế loại bỏ các vi sinh vật gồm đáp ứng miễn dịch tự nhiên xảy ra lập tức sau khi vi snh vật xâm nhập vào cơ thể. Sau vài giờ, pha đầu tiên nhanh chóng tiếp tục bởi đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm. Những pha sớm này cho phép khống chế nhiễm trùng trước khi tế bào lympho T của đáp ứng miễn dịch có khả năng can thiệp

II. Yếu tố khởi động viêm Yếu tố vật lý: nhiệt (bỏng), lạnh giá, tia xạ ion hoá dẫn đến tổn thương tổ chức và giải phóng các dẫn xuất thoái hoá như collagen Các yếu tố ngoại sinh và nội sinh khác: vi sinh vật gây bệnh, nọc độc côn trùng, tinh thể (urat), sản phẩm (toan, kiềm, chất độc), sản phẩm

sinh học (độc tố, thoái hoá tổ chức), các cấu trúc có nguồn gốc từ phản ứng miễn dịch (phức hợp miễn dịch, kháng thể, cytokin).

Mặc dầu khác nhau về bản chất của yếu tố khởi động nhưng phản ứng viêm là như nhau. Mức độ lm sàng của phản ứng viêm và thời gian

sẽ thay đổi và điều kiện cho những hậu quả thuận lợi hay làm mất phản ứng viêm.

III. Phản ứng viêm cấp Đặc trưng bởi tứ chứng kinh điển: sưng, nóng, đỏ, đau của Celsius. Phản ứng này kèm theo tổn thương chức năng cục bộ tuỳ theo mức độ

tấn công của tác nhân gây bệnh.

Phản ứng viêm cấp có thể chia làm ba giai đoạn: Pha mạch máu: xảy ra lập tức, đặc trưng bởi sự thay đổi của vi tuần hoàn tại chổ Pha tế bào: xảy ra tiếp theo với sự xâm nhập của nhiều tế bào, sự di chuyển tế bào sẽ cho phép loại bỏ các tác nhân gây bệnh và tổ chức

tổn thương.

Pha tái tạo và lên sẹo: xảy ra trong vài ngày và tái tạo tổ chức 1. Pha mạch máu 1.1. Sự đông máu Bao gồm sự co các tiểu động mạch cực kỳ ngắn, có thể xảy ra trong vài giây, theo cung phản xạ dưới sự điều khiển của hệ giao cảm. Sự co mạch sẽ làm rối loạn sự di chuyển của tiểu cầu trong tuần hoàn và dẫn đến hoạt hoá tiểu cầu. Hiện tuợng này là yếu tố quyết định vì các tiểu cầu tham gia làm bít các lỗ hổng tự nhiên hay khởi động và đảm bảo sự co mạch hiệu quả bằng sự tụ tập tại chổ, của adrenalin, nor adrenalin và serotonin. Các tiểu cầu hoạt hoá có thể tổng hợp thromboxan A2 có khả năng ngưng tập và co mạch rất mạnh. Vai trò khác là đông máu tiên phát, pha mạch tức thì này cũng làm tách biệt các tác nhân gây bệnh có khả năng xâm nhập qua vết thương. Hoạt hoá yếu tố đông máu XII bởi các yếu tố hữu hình hay hoà tan (tinh thể, collagen), sản phẩm sinh học (LPS vi khuẩn, plasmin, phức hợp miễn dịch) khởi động đông máu và dẫn đến hình thành sợi fibrin củng cố cục máu đông tiên phát. Sợi fibrin tạo nên cũng là yếu tố hoá hướng động các bạch cầu hạt trung tính nhưng nó cũng tham gia vào tính thấm mạch bằng cách tác động lên hệ kinin

1.2. Hệ thống kinin Các kininogen tiền thân bất hoạt của kinin, tạo ra dưới tác động của các kallicrein, một số peptid hoạt mạch làm tăng nhiệt độ tại chổ và gây đau. Những chất này dễ bị phá huỷ bởi các kininase. Bradykinin là sản phẩm tiêu biểu của họ kinin, là một peptid có 9 axit amin tăng tính thấm mạch máu. Bradykinin gây đau do có khả năng liên kết với các thụ thể đặc hiệu trên các tế bào thần kinh cảm giác, và tác động với plasmin bằng cách hoạt hoá con đường tắt bổ thể và khuếch đại đáp ứng miễn dịch

1.3. Những dẫn xuất của axit arachidonic Bradykinin làm tăng tiềm lực của prostaglandin và kích thích phospholipase A2. Phosphalipase A2 sẽ chuyển hoá phospholipid màng tiểu cầu và tế bào nội mạc mạch máu thành axit arachidonic. Chuyển hoá axit arachidonic thực hiện bằng con đường cyclo-oxygenase tạo các prostaglandin và con đường lipo-oxygenase tạo các leucotrien, các phân tử này có khả năng hoạt hoá các chất trung gian khác. Những sản phẩm của cyclo-oxygenase (PGE2, PGF2α, PGD2, PGI2, TxA2) là những tác nhân gây giãn mạch và đóng góp vào sưng, nóng, đau và gây sốt. Những sản phẩm của lipo-oxygenase (LTB4, LTC4, LTD4) có hoạt tính hóa hướng động mạnh trên bạch cầu hạt trung tính.

1.4. PAF-acether (platelet activating factor): là sản phẩm trong quá trình hoạt hoá tiểu cầu. Đây là sản phẩm của phospholipid màng được tạo ra từ bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu đơn nhân/đại thực bào, tế bào nội mạc, có khả năng ngưng tập tiểu cầu, nó cũng có tính hoá hướng động đối với bạch cầu hạt trung tính, nó hoạt hoá đại thực bào và tác động trên tế bào xơ non, và tế bào sợi cơ.

1.5. Diễn tiến của pha mạch máu Sự giải phóng các hóa chất trung gian dẫn đến sự sự giãn mạch với lưu lượng máu tăng cục bộ, sự thay đổi tính thấm mạch và sự tăng kích thước các khe hở giữa các tế bào nội mạc sẽ cho phép các protein huyết tương và các tế bào đến chổ viêm. Sự tăng lưu lượng vi tuần hoàn giải thích tính chất nóng và đỏ của ổ viêm. Sự xuất tiết huyết tương dẫn đến phù nề tổ chức và tăng áp lực tại các đoạn cuối thần kinh tại chổ, giải thích cảm giác sưng và đau. Bổ thể là thành phần protein chủ yếu tại tổ chức tổn thương. Hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển (phức hợp miễn dịch) hoặc con đường tắt (độc tố vi khuẩn) tạo thuận cho sự giãn mạch và tăng tính thấm mạch (C3a, C5a), tăng hoá hướng động bạch cầu hạt trung tính và tế bào đơn nhân (C2b, C4a, C3b, C5b-7), sự opsonin hoá và giải phóng histamin từ tiểu cầu. Histamin làm tăng co các sợi cơ trơn và tính thấm của mạch bằng cách co các tế bào nội mạc

Sự thay đổi thành mạch dẫn đến sự hiện diện của các thụ thể mới của tế bào nội mạc như ELAM-1 (endothelial leucocyte adhesion molecule -1) VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule -1), ICAM-1 (intercellular adhesion molecule -1) càng làm mạnh thêm sự thoát mạch và di tản tế bào đến tổ chức tổn thương. Hiện tượng này được khuếch đại dưới tác động của các hoá chất do tế bào nội mạc tiết ra.

2. Pha tế bào Pha tế bào tiếp theo pha mạch máu, đặc trưng bởi dòng bạch cầu thoát khỏi mạch máu vào gian bào diễn tiến 3 giai đoạn (1) tế bào của

miễn dịch không đặc hiệu gồm bạch cầu hạt trung tính và tế bào đơn nhân /đại thực bào, xảy ra trong vài phút đầu tiên và có chức năng loại bỏ các tác nhân gây bệnh và tổ chức tổn thương; (2) tiếp theo là pha đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm, liên quan các tế bào lympho có các thụ thể kháng nguyên ít thay đổi nhằm tham gia vào sự loại bỏ kháng nguyên. Cuối cùng, khi 2 giai đoạn này không đủ loại bỏ tác nhân gây bệnh thì cơ thể sẽ chuyển sang đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với sự tham gia của tế bào lympho B và T đặc hiệu

2.1. Miễn dịch không đặc hiệu

Hình 1.1. Các bạch cầu hoá hướng động đến ổ viêm Khởi đầu của pha tế bào là sự di tản của tế bào từ tuần hoàn vào ổ viêm trong khoảng 30-60 phút sau khi tác nhân gây bệnh xâm nhập. Bạch cầu hạt trung tính bám rìa dọc theo vách mạch và thoát mạch nhờ tác dụng của các phân tử hoá hướng động như IL-8, MCP-1, IP-10. Giai đoạn đầu sự liên kết giữa các bạch cầu và tế bào nội mạc nhờ các phân tử selectin của nội mạc và các phối tử (ligand) hiện diện trên bạch cầu: kháng nguyên sialyl-Lewis. Sự tương tác này không cố định bạch cầu mà tạo nên sự chuyển động lăn trên bề mặt tế bào vách mạch. Sự liên kết cố định cần sự tương tác mạnh hơn với sự tham gia của cặp ICAM-1 trên tế bào nội mạc và phối tử trên bạch cầu. Sự tương tác giữa hai phân tử sẽ ngăn cản bạch cầu và cho phép di tản bạch cầu ra khỏi lòng mạch. Sự di tản bạch cầu trong tổ chức liên kết tuỳ thuộc vào sự chênh lệch nồng độ các hoá chất hướng động do các đại thực bào và tế bào nội mạc tại ổ viêm tiết ra. Tại ổ viêm, bạch cầu hạt trung tính có thể loại bỏ tác nhân gây bệnh bằng cơ chế thực bào. Sự thực bào có thể trực tiếp qua các thụ thể đặc hiệu cấu trúc bề mặt vi khuẩn, hay gián tiếp sau khi được opsonin hoá bởi các kháng thể hoặc các bổ thể. Các bạch cầu hạt trung tính sau khi nuốt các vật lạ, sản xuất các chuyển hoá độc oxy, NO, protease, phospholipase cũng như các peptid kháng khuẩn có thể loại bỏ các vi khuẩn Gr (+) và Gr (-), nấm…Nếu các bạch cầu hạt trung tính không đủ sức phá huỷ tác nhân gây bệnh, các đại thực bào bị hấp dẫn bởi các chất hoá hướng động do các bạch cầu hạt trung tính tiết ra, sẽ đến ổ viêm (2-4 giờ sau đó), thực bào các bạch cầu hạt trung tính già cổi, và tất cả những vật lạ, và sản xuất các gốc hoạt hoá oxy và cytokin.

2.1.1.Hóa chất trung gian do đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu -Dạng hoạt động của oxy: trong số các phân tử tiết ra bởi các đại thực bào, các gốc oxy hoạt hoá có vai trò quan trọng trong việc phá huỷ nhanh các vi sinh vật. Nhằm chống trả nhiễm trùng, các thực bào, đặc biệt là các bạch cầu hạt trung tính , tăng khr năng tiêu thụ oxy. Sự gia tăng tiêu thụ oxy (burst oxydatif) dẫn đến tạo thành CO2 và H2O). Đôi khi, sự tạo thành các chất sau này không trực tiếp, gồm một loạt các phản ứng cho phép sản xuất oxy và dẫn đến sự tạo thành các chất độc ( anion superoxyde: O2, peroxyde hydrogen H2O2, gốc hydroxyde OH). Những dạng oxy hoá khuếch tán tự do và có thể gây độc ở các mức độ khác nhau: phá vỡ cấu trúc màng tế bào bằng cơ chế peroxy hoá lipid, biến đổi các protein và các enzym, tác động với các DNA. Những tế bào sản xuất các gốc tự do này sẽ được bảo vệ bởi những hậu quả độc hại này qua hai cơ chế (1) sản xuất các enzym có vai trò chống oxy hóa như superoxyde dimutase và catalase khử độc lần lượt anion superoxyde và peroxyde hydrogen. Mặt khác tổng hợp các protein stress như HSP (heat shock protein) khi có sự tấn công vật lý như tăng nhiệt độ. Những protein “chaperon” sẽ tác động như chất vận chuyển ức chế hiệu ứng sinh học của những yếu tố được vận chuyển, chúng có vai trò điều hoà tinh tế vì chúng can thiệp cùng lúc vào cơ chế điều khiển sự sao mã một số gen.

-Cytokin: có chức năng trong đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu thông qua khả năng chiêu mộ các tế bào thực bào và các phân tử hiệu ứng tại nơi nhiễm trùng. Sự chiêu mộ tăng cường nhờ vào vai trò của các cytokin và các chimiokin từ các tế bào miễn dịch không đặc hiệu. Những cytokin đáp ứng nhiễm trùng như IL-1, IL-6, IL-8, IL-12 và TNF-α. Chúng tác dụng tại chổ và toàn thân, có vai trò dẫn truyền tín hiệu giữa các tế bào và cho phép hoạt hoá các hệ thống khác nhau. Các cytokin tiền viêm như IL-1, IL-6, TNF-α có vai trò ưu thế trong điều hoà các đại thực bào, chúng cũng tham gia vào khả năng dính với tế bào nội mạc, di tản đến ổ viêm, thực bào, hoạt hoá các hệ thống ly giải phụ thuộc và không phụ thuộc

Bảng 1.1. Các cytokin do đại thực bào hoạt hoá sản xuất

Hiệu quả tại chổ

Hiệu quả toàn thân

Cytokin

IL-1

Sốt Sản xuất IL-6

Hoạt hóa tế bào nội mạc Hoạt hóa tế bào lympho Phá huỷ tổ chức

IL-8

Hoá hướng động và hoạt hóa bạch cầu hạt trung tính

TNF-α

Bảng 1.2. Vai trò của các cytokin tiền viêm

IL-1/IL-6/TNF-α

Sốt Mệt mỏi Chán ăn

Hoạt hóa tế bào nội mạc Hoạt hóa tế bào lympho Tăng tính thấm mạch

Gan

Tuỷ xương

Vùng dưới đồi

Tế bào tua

Cơ Tổ chức mỡ

Protein pha cấp

Sốt

Huy động bạch cầu hạt trung tính

Tăng dị hoá protein và lipid

Trưởng thành Di tản

Opsonin hoá

Thực bào

Khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu

Giảm nhân lên của virus và vi khuẩn

-IL-1: chất trung gian polypeptid do nhiều loại tế bào tiết ra, chủ yếu là đại thực bào , tế bào keratin, tế bào xơ non, và tế bào lympho B. Ngược lại với nhiều cytokin khác, IL-1 được dự trữ tại tế bào, do đó tác dụng của nó xảy ra lập tức. IL-1 có vai trò chủ yếu gây ra đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu và khởi động cho đáp ứng miễn dịch của tế bào lympho T. Nó có thể xem như một hormon viêm thực sự, có tác dụng trên hệ thần kinh trung ương (sốt, buồn ngủ, chán ăn), tế bào gan tổng hợp các protein viêm pha cấp, huỷ cốt bào làm tăng huỷ xương, tế bào cơ trơn và bạch cầu hạt trung tính. Sự sản xuất IL-1 đôi khi xảy ra tự nhiên, đa số trường hợp nó được kích thích bởi các vi khuẩn, virus, phần tử (tinh thể urat), tổn thương tổ chức.

-TNF-α: sản xuất bởi đại thực bào và tế bào đơn nhân dưới tác dụng kích thích của nhiều nguyên nhân khác nhau (sản phẩm của virus, vi khuẩn). Bản thân TNF-α kích thích tổng hợp Il-6 và IL-1, nó có hầu hết các tính chất của IL-1 như tiền viêm, chống ung thư, chống virus, chống ký sinh trùng. Hoạt tính gây sốt có thể trực tiếp hoặc thông qua IL-1, có hoạt tính chống đông và gây ra tiết leucotrien và PAF. TNF-α do đại thực bào tiết ra trong phản ứng viêm tác dụng trực tiếp tế bào nội mạc, làm tăng dòng máu, tính thấm của mạch, dẫn đến sự dính giữa tế bào nội mạc và bạch cầu. Hiện tượng tạo thuận sự đông máu ở các mạch máu nhỏ tiếp xúc trực tiếp ổ viêm, sẽ tránh sư lan toả nguyên nhân gây bệnh và qua tuần hoàn.

Trong trường hợp nhiễm trùng toàn thân, TNF có thể có những hậu quả nguy hiểm. Trong trường hợp nhiễm trùng máu, lượng TNF do đại thực bào ở gan và lách tiết ra ồ ạt dẫn đến sự tăng tính thấm gây phù toàn thân và truỵ tim mạch. Sốc nhiễm trùng, sự sản xuất TNF quá mức gây đông máu trong mạch lan toả với sự tiêu thụ ồ ạt các yếu tố đông máu, tình trạng xuất huyết dẫn đến suy sụp đa phủ tạng và tử vong.

-IL-6: do nhiều loại tế bào tiết ra (tế bào biểu mô, tế bào nội mạc, tế bào đơn nhân, đại thực bào , tế bào keratin, tế bào gan, tế bào sao) dưới tác dụng của nhiều kích thích khác nhau. Trong quá trình viêm, IL-6 hoạt động như một chất gây sốt nội sinh, tương tự như IL-1 và TNF. IL-6 cũng là cytokin kích thích gan sản xuất protein pha viêm cấp. Ngoài ra, IL-6 còn do tế bào lympho TCD4+ sản xuất và có ảnh hưởng qúa trình chín của tế bào lympho B trở thành tương bào bài tiết kháng thể khởi động đáp ứng miễn dịch đặchiệu.

Hình 1.2. Cơ chế thoát mạch của bạch cầu – vai trò của các phân tử dính

-Một số cytokin khác: IL-2, IL-3, IL-4, IFN-γ và CSF (colony stimulating factor) tham gia vào phản ứng viêm nhưng hoạt động của chúng giới hạn và ít rõ ràng ở in vivo. Một trong những chức năng đó là tăng dự trữ bạch cầu hạt. Những cytokin do đại thực bào sản xuất có tác dụng toàn thân đóng góp vào việc loại bỏ các tác nhân gây bệnh: trong đó có tình trạng tăng thân nhiệt, tăng bạch cầu, nhất là tăng bạch cầu hạt trung tính. Tăng bạch cầu từ tuỷ xương và do huy động các bạch cầu hạt trung tính bám rìa vách mạch đi vào máu.

-Chimiokin: những peptid nhỏ giống như cytokin, tổng hợp bởi các đại thực bào. Những cytokin khác nhau có cấu trúc peptid gần giống nhau và có tất cả những tính chất hoá hướng động bạch cầu, cho phép chiêu mộ các tế bào đơn nhân, bạch cầu hạt trung tính từ máu đến ổ viêm. Một số chimiokin cũng có vai trò trong sự phát triển tế bào lympho và tăng sinh mạch. Các đại thực bào tổ chức khởi động đáp ứng miễn dịch và số lượng của chúng tăng nhanh do tác dụng của chimiokin và tập trung tại ổ viêm. Ba chimiokin do tế bào nội mạc sản xuất là IL-8, MCP-1 và IP-1, IL-8 thuộc họ chimiokin CXC, do nhiều loại tế bào sản xuất (tế bào biểu mô, tế bào nội mạc, tế bào đơn nhân, tế bào keratin, tế bào gan, tế bào xơ non, tế bào NK, tế bào lympho T) dưới tác dụng của IL-1, TNF-α, PAF-acether hay LPS. Nó thu hút và kích thích sự dính các bạch cầu hạt trung tính với tế bào nội mạc bằng cách tăng biểu lộ intergrin trên bạch cầu hạt trung tính. IL-8 tăng vỡ hạt bạch cầu hạt trung tính, tăng hoạt tính enzym và thực bào. Ngoài ra, IL-8 tăng tính thấm mạch và đồng kích thích tiết LTB4.

2.1.2. Protein pha viêm cấp: IL-1, IL-6 và TNF-α hoạt hoá tế bào gan tổng hợp các protein viêm cấp. Trong số các loại protein viêm này có hai loại hoạt động có cơ chế như hiệu ứng của kháng thể nhưng không có tính đặc hiệu là CRP và MBL.

C – reactive protein: thuộc họ pentraxin, CRP gắn lên phosphorylcholin hiện diện ở bề mặt của một số vi khuẩn. Khi CRP gắn với vi khuẩn, chúng có thể tác dụng theo hai cách. Thứ nhất là opsonin hoá đơn giản các vi sinh vật tạo thuận cho hiện tượng thực bào và thứ hai là hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển bằng cách gắn CRP lên mảnh C1q.

Mannan binding lectin (MBL): hiện diện lượng ít trong huyết thanh nhưng lại sản xuất rất nhiều trong phản ứng viêm. MBL gắn với cặn

mannose hiện diện trên bề mặt của nhiều loại vi khuẩn và có cơ chế tác dụng như CRP.

Hình 1.3. Cơ chế hoạt hoá đại thực bào bằng con đường tắt hoặc qua MBL

2.2. Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm Hoạt hoá bổ thể bằng con đường tắt, thực bào, hay phá huỷ các tác nhân gây bệnh bới các đại thực bào của hệ thống miễn dịch không đặc hiệu xảy ra trong vài giờ đầu sau khi xảy ra nhiễm trùng. Nếu các vi sinh vật thoát khỏi sự đề kháng không đặc hiệu, thì quá trình chống đỡ của cơ thể sẽ liên quan đến hoạt động của nhiều cơ chế hiệu ứng miễn dịch đặc hiệu khác nhau.

Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu nhận biết kháng nguyên với các thụ thể ít thay đổi và không đặc hiệu. Hoạt động của các cơ chế này

không có trí nhớ miễn dịch có khả năng bảo vệ cơ thể chống lại sự tái xâm nhập của vi sinh vật.

Đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm có vai trò quyết định trong sự đề kháng của cơ thể, và cũng đinh hướng cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu sau này. Trước hết là nó khống chế tình trạng nhiễm trùng trước khi có đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Sau đó, nhờ vào các cytokin, tạo thuận cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu dịch thể hay tế bào.

2.2.1. Các tế bào liên quan đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm - Tế bào NK: kiểm soát sớm một số nhiễm trùng đối với vi sinh vật nội bào như Herpes, Leishmania, Listeria). Hoạt tính độc của tế bào NK tăng bởi IFN-α và IL-12, là hai cytokin khởi động của đáp ứng miễn dịch không đặc hiệu sớm. Tế bào NK nhận biết các tế bào nhiễm nhờ vào hai loại thụ thể bề mặt.

+Thụ thể lectin: có hoạt tính hoạt hoá có khả năng nhận biết một số phân tử bề mặt của tế bào bị nhiễm vi sinh vật và sẽ hoạt hoá độc tính

ở tế bào NK.

+Thụ thể ức chế (KIR: killer inhibiting receptor) nhận biết phân tử MHC lớp I ở bề mặt tế bào đích. Nếu tế bào biểu lộ MHC lớp I với số lượng bình thường, thì KIR sẽ được hoạt hoá và tế bào NK không phá huỷ tế bào đích. Ngược lại, trong khi nhiễm virus thì số lượng MHC giảm, tế bào NK không còn nhận biết tín hiệu ức chế và có thể hoạt hoá cơ chế phá huỷ tế bào đích.

-Tế bào lympho Tγd hiện diện một lượng ít ở các tế bào tuần hoàn. Chúng được tìm thấy ở tế bào biểu mô bề mặt như da, niêm mạc, chúng còn được gọi là các tế bào lympho trong biểu mô. Các tế bào này nhận diện hết sức đặc biệt các kháng nguyên rất giới hạn như các protein sốc nhiệt (HSP). Sự nhận biết này trực tiếp không cần MHC.

-Tế bào lympho B1a. Tế bào lympho B sản xuất kháng thể theo lý thuyết là ưu tiên cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Tuy nhiên, tồn tại một dòng tế bào lympho B phân biệt được nhờ biểu lộ CD5 trên màng, gọi là tế bào lympho B1a và có tính chất khác với tế bào lympho B kinh điển. Chúng sản xuất các kháng thể tự nhiên lớp IgM chống lại các kháng nguyên lipid và polysaccharide. Sự sản xuất các kháng thể này đòi hỏi sự hiện diện của IL-5, chúng được sản xuất 48 giờ sau khi nhiễm trùng và liên kết với polysaccharide hiện diện trên bề mặt của vi khuẩn. Một khi gắn được với bề mặt vi khuẩn thì chúng hoạt hoá bổ thể.

2.3. Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu Đáp ứng miễn dịch đặc hiệu khởi động sau vài ngày khi các cơ chế liên quan đáp ứng miễn dịch tự nhiên và không đặc hiệu sớm bị xâm

chiếm bởi các vi sinh vật gây bệnh, dẫn đến sự hoạt hoá tế bào lympho B và T hiệu ứng đặc hiệu với tác nhân gây bệnh.

Ngược với đáp ứng miễn dịch tự nhiên và không đặc hiệu sớm, thì đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không khởi động ở nơi xâm nhập của vi sinh vật trong cơ thể. Chúng phát trển ở tổ chức lympho ngoại vi là nơi các vi sinh vật hay các sản phẩm của chúng đi qua bởi hệ thống mạch lympho. Trong các hạch, các tế bào trình diện kháng nguyên như các đại thực bào hay tế bào lympho B có thể bắt giữ các kháng nguyên và trình diện cho tế bào lympho T trinh có các thụ thể kháng nguyên. Một số tế bào như tế bào tua, có khả năng bắt giữ tại chổ kháng nguyên và vận chuyển kháng nguyên trong các hạch lympho. Những tế bào tua ở ngoại vi có kiểu hình chưa trưởng thành đặc trưng bởi sự biểu lộ yếu MHC lớp II và vắng mặt các phân tử đồng kích thích ở bề mặt, những tế bào tua chưa chín này không thể hoạt hoá tế bàolympho T trinh. Ngược lại, chúng rất có hiệu quả khi bắt giữ các kháng nguyên bằng cách nuốt (endocytose, macropinocytose). Một khi kháng nguyên ngoại sinh xâm nhập vào tổ chức, các tế bào tua nuốt các kháng nguyên và được hoạt hoá bởi các cytokin sản xuất tại chổ do các tế bào miễn dịch tự nhiên và không đặc hiệu sớm. Toàn bộ các tín hiệu này sẽ thay đổi kiểu hình của tế bào tua và làm mất khả năng nuốt kháng nguyên theo kiểu endocytose và pinocytose và biểu lộ đầy đủ MHC lớp II, phân tử dính và các phân tử đồng kích thích. Các tế bào tua trưởng thành sẽ di chuyển đến các hạch ở các vùng lân cận và

chúng sẽ tiết ra lượng lớn chimiokin như DC-CK1 thu hút các tế bào lympho T trinh. Trong số các kháng nguyên nhạy cảm được trình diện bởi tế bào tua, người ta thấy có các protein môi trường, virus, vi khuẩn, và ngay cả các kháng nguyên ghép allograff

Sự hoạt hoá tế bào lympho T trinh cần thiết sự nhận biết mảnh peptid lạ neo vào phân tử MHC tự thân và sự hiện diện đồng thời các tín hiệu đồng kích thích chuyển cho tế bào lympho T bởi tế bào trình diện kháng nguyên. Chỉ có những tế bào trình diện kháng nguyên biểu lộ đồng thời trên bề mặt phân tử MHC-peptid kháng nguyên và các tín hiệu đồng kích thích cần cho sự nhân dòng tế bào lympho T trinh và sự biệt hoá chúng thành những tế bào hiệu quả. Ngay sau pha nhân dòng tế bào lympho T là sự biệt hoá của các tế bào lympho T thành Th1 và Th2. Các tế bào lympho Th1 là điều kiện của đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào: hoạt hoá tế bào đơn nhân / đại thực bào, tế bào NK, tế bào lympho TCD8+. Các tế bào lympho Th2, sau khi hợp tác với tế bào lympho B đặc hiệu, tạo thuận cho sự sản xuất các Ig đặc hiệu đáp ứng miễn dịch dịch thể. Sự tiếp xúc đầu tiên với kháng nguyên hiện diện trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên và tế bào lympho T dẫn đến đáp ứng miễn dịch tiên phát và đồng thời tạo được trí nhớ miễn dịch. Những tế bào trí nhớ miễn dịch giúp cho cơ thể không bị tái nhiễm lần sau đối với cùng typ vi sinh vật.

3. Pha hồi phục Pha hồi phục hay pha sửa chữa tuỳ thuộc vào mức độ tổn thương tế bào. Trong điều kiện thuận lợi, các tác nhân gây bệnh bị loại bỏ bởi các bạch cầu hạt trung tính và các sản phẩm thoái hoá cũng như các xác tế bào được thực bào. Các đại thực bào tiết các cytokin và các hoá chất trung gian để tạo pha sẹo và hồi phục tổ chức, bao gồm sửa chữa các tế bào nội mạc bởi chính chúng, các tế bào này có khả năng sản xuất và làm mới chất nền (collagen typ I và III) hay các lớp cơ bản (collagen typ IV, V và laminin). Nếu tổn thương quá nặng và dẫn đến tổn thương tổ chức, các tế bào khác sẽ tham gia sửa chữa.Các đại thực bào tham gia tân sinh mạch máu, nhưng chủ yếu là tế bào sợi và tế bào xơ non sẽ sản xuất các protein nền của tổ chức liên kết như collagen, fibronectin, laminin cho phép tái tạo lại cấu trúc của mô và sự tân sinh mạch sẽ được kết thúc và phản ứng viêm được dập tắt .

IV. Phản ứng viêm mạn tính Những biểu hiện khởi đầu giống như ở phản ứng viêm cấp nhưng sự pha shuỷ tổ chức nặng hơn và có những hậu quả chức năng nặng nề. Định nghĩa về phản ứng viêm mạn tính không phải luôn luôn dễ dàng: tiêu chuẩn về thời gian là trên 6 tuần. Trong nhiều trường hợp viêm có vẻ mạn tính ngay lập tức, có pha tân tạo tổ chức liên kết, phá huỷ và sửa chữa. cơ chế về viêm không rõ ràng, trong một số trường hợp do tồn tại các tác nhân gây bệnh mà cơ thể không loại bỏ được, phản ứng viêm bị đẩy đến trong mục đích nhằm duy trì sự dung nạp của cơ thể . Một số trường hợp khác, người ta cho rằng đó là sự bảo vệ tự thân, các cơ chế trung gian tiếp tục khởi động cho đến khi tác nhân gây bệnh được loại bỏ.

1. Hiện tượng mạch và tế bào: tồn tại trong suốt quá trình tiến triển như trong phản ứng viêm cấp 2. Thay đổi về các mạch máu chức năng và phản ứng viêm cấp không hồi phục (hiện tượng co mạch và tăng thẩm thấu mạch) xảy ra ở đây đã làm tăng thêm sự thay đổi về cấu trúc mạch máu: phì đại các tế bào nội mạc và sợi cơ trơn, thẩm nhuận bạch cầu hạt ở vách mạch, làm dày màng cơ bản rồi tăng sinh mạch. Sự biến đổi này xảy ra cực mạnh ở một số mạch có tình trạng hoại tử (viêm mach hoại tử), có sự gián đoạn các sợi elastin, lắng đọng quanh mạch các sợi fibrin và giả fibrin và các bạch cầu hạt trung tính

3. Tế bào đơn nhân và nhất là các đại thực bào tham gia trước hết trong viêm mạn, trong khi bạch cầu hạt trung tính ở phản ứng viêm cấp. Đại thực bào nhân lên và biệt hoá tại tuỷ xương, sau đó di chuyển đến ổ viêm. Có nhiều loại đại thực bào với những tên gọi khác nhau như tế bào giả biểu mô, tế bào đa nhân khổng lồ do nhiều đại thực bào liên kết với nhau. Các tế bào giả biểu mô thường gặp ở tổn thương u hạt nhiễm trùng như nhiễm mycobacterium và sarcoidosis. Các tế bào đa nhân khổng lồ có ở u hạt. Các bạch cầu hạt trung tính có vai trò phá huỷ tổ chức, bạch cầu hạt ái toan gặp trong quá mẫn typ I.

4. Hiện diện của tế bào lympho B và T, tương bào: đặc biêt trong phản ứng viêm mạn với sự tham gia của đáp ứng miễn dịch đăc hiệu. Các

đại thực bào và tế bào lympho xâm nhập tại ổ viêm.

5. Sự tân tạo sớm của tổ chức liên kết: dẫn đến sự thay thế các tổ chức sợi giàu collagen. Sự làm mới phụ thuộc đại thực bào và tế bào xơ non, những can thiệp đầu tiên được thể hiện bởi các enzym ly giải vào môi trường ngoại bào tác động trên các protein và polysaccharid của chất nền, sau đó sản xuất các collagen và các chất khác thay thế.

6.Pha sửa chữa tiếp theo sự phá huỷ tổ chức. Các tế bào xơ non và các tế bào nội mô chịu trách nhiệm về sự tăng sinh mạch máu dẫn đến các tổ chức sẹo thay thế là các tổ chức sợi, có thể không có chức năng như ban đầu. Ví dụ như trong viêm gan mạn tính thì sửa chữa tổn thương có thể dẫn đến xơ gan.

Chương 2

ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH CHỐNG NHIỄM KHUẨN

Đáp ứng miễn dịch chống vi khuẩn và nấm gồm đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể; diễn tiến phức tạp do sự tiến hoá của vi sinh vật và tác động hổ tương giữa môi trường vi sinh vật và vật chủ. Trong số những cơ chế này quan trọng nhất là cơ chế miễn dịch không đặc hiệu với vai trò của bổ thể, thực bào, cytokin.v.v. nhằm ngăn chặn sự xâm nhập của vi sinh vật bằng phản ứng viêm và đáp ứng miễn dịch nhớ.v.v. Trong thực tế, người ta đã sử dụng biện pháp phòng nhiễm khuẩn bằng cách chủng ngừa các vắc xin. Các vi khuẩn không gây bệnh có thể do hệ thống miễn dịch của cơ thể vật chủ kiểm soát được; nhưng nếu các vi khuẩn thoát khỏi sự kiểm soát này thì sẽ gây bệnh. Vi khuẩn gây bệnh có thể chia làm hai nhóm dựa trên vị trí ở trong tế bào hay ngoài tế bào (vi khuẩn nội bào và vi khuẩn ngoại bào)

Vi khuẩn phát triển ngoại bào dưới sự kiểm soát của bổ thể, thực bào, kháng thể. Vi khuẩn và nấm phát triển nội bào chỉ có thể bị phá huỷ do tác động của thực bào thường được kích thích bởi cytokin do tế bào lympho T hoạt hoá tiết ra trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu.

Cách phân loại này và cơ chế đề kháng tuỳ thuộc vào khía cạnh suy giảm miễn dịch: hoặc suy giảm tế bào lympho T (suy giảm miễn dịch tế bào) điển hình bởi nhiễm trùng các ký sinh vật nội bào; hoặc suy giảm tạo globulin miễn dịch, điển hình bởi nhiễm trùng sinh mủ phát triển ngoài tế bào. Tuy nhiên có thể suy giảm kết hợp cả miễn dịch dịch thể và tế bào.

I. Hệ thống sinh thái vi sinh vật và sự thích nghi của vi sinh vật với vật chủ

Các vi sinh vật thích nghi môi trường sống bằng cách điều chỉnh sự biểu lộ hệ gen và bởi quá trình đột biến

cũng như thay đổi trao đổi vật liệu di truyền DNA giữa các nhiễm sắc thể và plasmid và ngay giữa các vi khuẩn.

Cơ chế chọn lọc phụ thuộc vào môi trường sinh thái vi sinh vật. Đối với vi khuẩn sống trong nước và đất, sự chọn lọc chủ yếu theo chu kỳ sinh học trong vật chủ, đặc biệt bởi sự cân bằng giữa các quần thể vi sinh vật trong môi trường, nhất là đối với cơ chế đề kháng miễn dịch của vật chủ. Mặt khác, yếu tố chọn lọc xảy ra với kháng sinh được sử dụng điều trị ở người và động vật (ví dụ sự đề kháng của tụ cầu vàng ).

Ngoài ra, có một số vi sinh vật vô hại với vật chủ, chúng sống trong cơ thể vật chủ và tồn tại ở những vị trí đặc biệt như vi khuẩn cộng sinh ở ruột, âm đạo, tai mũi họng; có vai trò chuyển hoá, dinh dưỡng, và chống độc tố của vi khuẩn gây bệnh, kích thích đáp ứng miễn dịch.

II. Hậu quả trực tiếp và gián tiếp của vi sinh vật

Trong số những vi khuẩn có những vi khuẩn xâm nhập vào cơ thể con người và gây ra bệnh lý, một số khác

có thể phát hiện tình cờ do tìm thấy kháng thể đặc hiệu trong huyết thanh (nghiên cứu dịch tễ huyết thanh học)

Khi vi khuẩn gây bệnh, các triệu chứng lâm sàng và diễn tiến bệnh tuỳ thuộc hiệu quả gây bệnh trực tiếp (độc tố, sự xâm nhập, sự nhân lên) và đáp ứng miễn dịch của vật chủ liên quan cơ chế đề kháng và miễn dịch bệnh lý. Các triệu chứng như sốt, rét run, mệt mỏi, gầy yếu, phản ứng viêm do đáp ứng miễn dịch. Điều trị corticoid làm giảm phản ứng viêm nhưng ngăn cản đáp ứng miễn dịch bảo vệ.

Một số vi khuẩn có thể bám vào các thụ bào biểu mô (liên cầu khuẩn nhóm A ở họn qua trung gian độc tố tiết ra như ngoại độc hầu, uốn ván, tả. Sự bảo vệ tuỳ thuộc v kháng thể đặc hiệu trung hoà độc tố. Do đó ta đã ứng dụng sản xuất vắc xin với những độ được khử độc nhưng còn tính kháng (anatoxin).

Ngược lại, một số vi khuẩn có khả năn nhập thì phức tạp hơn. Vi khuẩn gắn lên bề bào vật chủ hay mô đệm và nội bào hoá, n và khuếch tán tổ chức nhờ những độc tố và làm tổn thương tổ chức (Shigella). Các vi kh dụng khả năng xâm nhập và tiết các độc tố c (S. aureus, C perfringen.v.v.). Sự đẩy lùi vi s đòi hỏi khả năng tiêu diệt vi khuẩn của hệ miễn dịch. Tuy nhiên, khó khăn đối với hệ miễn dịch là vách vi khuẩn có thể đã có s lọc, đa dạng: ví dụ tiêm mao và lông mao, đường đa (polyoside) của nội độc tố vi khuẩn âm và vỏ ngoài của xoắn khuẩn.

Hình 2.1. Cấu trúc của Escherie coli

III. Cơ chế miễn dịch tự nhiên (không dặc hiệu)

1. Da: Lớp da ngoài giúp loại bỏ vi khuẩn bằng hiện tượng bong vảy, rất dễ ở pH hơi acid, nếu băng kín da sẽ tạo điều kiện ẩm làm tăng số lượng vi khuẩn (bình thường < 1000 vk / cm2 đối với S aureus, S epidermidis, vi khuẩn Gr (-). Những vết cắn côn trùng, bỏng, vết thương da và đặt catheter làm vi khuẩn dễ xâm nhập.

Các nang lông, lỗ bài tiết, tuyến bài tiết sẽ cung cấp những điều kiện cho sự phát triển vi khuẩn. Tuy nhiên, ở đây có những lysozym và những peptid kháng khuẩn bảo vệ da. Vi khuẩn chí và mồ hôi cũng là cơ chế loại bỏ vi khuẩn. Mụn trứng cá là phản ứng viêm do tắt nghẽn ống tuyến mồ hôi dẫn đến xâm nhập bạch cầu và vi khuẩn nhân lên.

2. Niêm mạc: biểu mô niêm mạc có cấu trúc nhiều tầng (niêm mạc miệng, thực quản, đường tiểu, âm đạo) hoặc có thể một lớp làm dễ tổn thương như ở biểu mô phế quản và ruột.

Lớp nhầy sản xuất bởi các tế bào nhầy là loại gel tạo nên bởi các đa đường trùng phân và protein. Nó như là chất bôi trơn mục đích chống sự tổn thương (dessication) khi tiếp xúc không khí, chứa chất kháng khuẩn như surfactant ở bề mặt phế quản và IgA tiết. Sự thay đổi chất nhầy liên tục dẫn đến nhiễm trùng phổi tái diễn trong bệnh nhầy (mucoviscidose). Suy giảm khả năng chuyển động một chiều của lớp nhầy tiêm mao do nhiễm vi rút

(cúm, hợp bào, sởi, .v.v.) hay bởi ô nhiễm không khí (công nghiệp, khói thuốc lá.v.v.) là nguồn gốc của viêm phế quản.

Đường dẫn khí dưới thường vô trùng nhờ vào hiện tượng ho và liên kết của vi khuẩn vào lớp nhầy. Các vi khuẩn thoát khỏi cơ chế bảo vệ của lớp nhầy tiêm mao sẽ được thực bào bởi các đại thực bào phế nang nhờ vào hiện tượng opsonin hoá bởi chất surfactant và thụ thể C1q. Tắt nghẽn vòi Eustache có thể dẫn đến viêm tai giữa có thể kèm theo một sự tăng sinh vi khuẩn hoặc không.

Giác mạc được bảo vệ bởi sự hoạt động của mí mắt và nước mắt liên tục tiết ra chứa lysozym, lactoferin, peptid kháng khuẩn và IgA tiết. Hội chứng khô tuyến, sử dụng các thuốc như atropin, kháng cholinergic hay nhiễm trùng HCV, HIV, HTLV-1 đe doạ nhiễm trùng kết mạc, giác mạc.

Vùng miệng được bảo vệ bởi lớp biểu mô đa tầng và dịch tiết. Các vi khuẩn cộng sinh như staphylococcus mutants…góp phần tạo nên mảng cao răng. Các loại vi khuẩn tham gia vào sự phá huỷ của men răng và dẫn đến hoại tử và viêm dẫn đến xỉ răng. Cơ chế này cũng gặp trong hội chứng khô tuyến. Hiện tương viêm nha chu do phản ứng viêm xảy ra bởi các bạch cầu trung tính thực bào vi khuẩn ở vùng lợi răng.

Ống tiêu hoá được bảo vệ bởi môi trường acid của pH dạ dày, những trường hợp thiếu toan dẫn đến nhiễm trùng đường ruột trong bệnh cắt dạ dày, thiếu máu Biermer. Tuy nhiên vi khuẩn Helicobacter pylori có thể phát triển trong môi trường acid dạ dày nhờ men urease tạo NH4 kiềm hoá môi trường chung quanh vi khuẩn.

Ở tá tràng và ruột chứa nhiều muối mật (tác dụng như chất tẩy) và enzym tiêu đạm, ngoài ra các vi khuẩn

chí ở ruột có khả năng cạnh tranh chất dinh dưỡng, tạo các chất độc chủ yếu là vi khuẩn kỵ khí (97%).

Các vi khuẩn cộng sinh ở đường âm đạo và cổ tử cung chịu ảnh hưởng bởi nội tiết tố có khả năng tạo môi

trường acid tại đây và như một lớp phim mỏng bảo vệ (vi khuẩn lactobaccillus, vi khuẩn Doderlin).

Sự hiện diện của lysozym trong các chất tiết có khả năng cắt các peptidoglycan ở vỏ vi khuẩn và lactoferin có khả năng bắt giữ Fe cần thiết cho vi khuẩn hoạt động như là chất cạnh tranh với vi khuẩn, ngoài ra trong dịch tiết còn có các peptid kháng khuẩn khác, ví dụ ruột già chứa chừng 1010 vi khuẩn trong 1g chất rắn của phân, nhưng lớp niêm mạc của ruột già hoàn toàn vô trùng.

Vai trò miễn dịch tại chổ của ruột tỏ ra rất cần thiết trong bảo vệ chống lại độc tố do vi khuẩn ruột không xâm lấn tạo ra (vắc xin uống của tả). Ví dụ: ỉa chảy ở những du khách do độc tố ruột của vi khuẩn E. coli dễ bị huỷ bởi nhiệt (thermolabile toxin) hoặc có loại bền vững với nhiệt (thermostable toxin). Các nguyên nhân khác nữa là do nhiễm crytosporidium parvum, ký sinh trùng nôị bào của tế bào ruột, nhiễm phẩy khuẩn tả gây nên ỉa chảy do độc tố có cấu trúc và kháng nguyên gần với độc tố của E. coli.

3. Phản ứng viêm tại chổ và toàn thân trong nhiễm khuẩn

Khi vi khuẩn vượt qua hàng rào bảo vệ da và niêm mạc đi vào tổ chức liên kết; tiếp xúc với hệ thống miễn dịch tự nhiên chuyên biệt hơn (bổ thể, hệ thống đông máu, kinin, tiêu fibrin) và hệ thống tế bào. Các hoạt động kích thích phản ứng viêm (giảm dòng máu, thu hút bạch cầu) nhằm hạn chế ổ nhiễm trùng và khởi động các kiểu đáp ứng miễn dịch đặc hiệu cần thiết.

3.1. Cấu trúc phân tử tham gia nhận biết tác nhân gây bệnh

Tính chất cơ bản của miễn dịch tự nhiên là khả năng nhận biết “ cái tôi” và “không phải tôi” được thực hiện nhờ vào các cấu trúc đặc hiệu của vi khuẩn được nhận biết bởi các thụ thể của vật chủ dưới dạng các protein hoà tan và dạng màng.

Nhóm kháng nguyên phổ biến của tác nhân nhiễm trùng là lipopolysaccharides (LPS) của vi khuẩn gram

(-) và acid techoic của vi khuẩn gram (+), peptid fomyl hoá, các đường mannan của vách nấm.

Các thụ thể của các tế bào vật chủ gồm nhiều họ protein khác nhau hoà tan hay hiện diện ở màng tế bào, trên tế bào biểu mô nhầy, các đại thực bào, tế bào NK. Ví dụ họ lectin typ C như lectin gắn đường mannose có chức năng opsonin hoá và hoạt hoá bổ thể bởi con đường lectin. Họ protein giàu leucin như CD14, thụ thể của LPS trên đại thực bào, bạch cầu trung tính, tế bào biểu mô. Các pentraxin (CRP, amyloide huyết thanh-SAA) hoạt hoá bổ thể và thực bào.

3.2. Vai trò của bổ thể

Hoạt hoá bổ thể cho phép khởi động phản ứng viêm bởi các peptid hoá hướng động như C3a và C5a,

opsonin hoá vi khuẩn và ly giải các thành phần của chúng.

Nếu vắng mặt kháng thể, bổ thể hoạt hoá theo con đường cổ điển (lipid A của LPS), con đường lectin hay có thể tự nhiên bởi con đường tắt (vòng khuếch đại C3) bởi sự hiện diện của cấu trúc đa đường hoạt hoá bề mặt.

Mục đích hoạt hoá bổ thể : (1) giải phóng C3a và C5a hoá hướng động thực bào; (2) opsonin hoá vách vi

khuẩn cho phép gắn với thụ thể CR3 (CD11b/CD18) trên màng đại thực bào (3) khởi động tạo phức hợp tấn công màng C5b-9 cho phép cố định trên vách vi khuẩn và chuẩn bị ly giải vi khuẩn.

Chức năng này bị suy giảm trong trường hợp thiếu hụt C5, C6, C7, C8 hay properdin gặp trong nhiễm

trùng Neisseria meningitidis và Neisseria gonorrhoeae.

Một số vi khuẩn có khả năng thoát khỏi cơ chế hoạt hoá bỏ thể này ví dụ sự lắng đọng C3b trên vi khuẩn có thể bị che phủ bởi vỏ nang dày (polysaccharide, mucoide, cristallin) gặp trong Neisseria meningitidis, E. coli K1, liên cầu nhóm B và nhóm G, Treponema pallidum. một vài vi khuẩn không có C3b bám lên vách (H. influenza, P. aeruginosa). Liên cầu khuẩn có protein M gắn với fibrinogen cũng bảo vệ sự tương tác của CR3, các vi khuẩn có coagulase tạo nên lớp fibrin bảo vệ . Pseudomonas tiết elastase bất hoạt C3a và C5a và giảm phản ứng viêm. Đối với những vi khuẩn này thì miễn dịch tự nhiên tỏ ra không hiệu quả nhưng thường miễn dịch đặc hiệu có khả năng khởi động hoạt động thực bào.

3.3. Vai trò của cytokin và các protein viêm

Các giai đoạn khởi đầu của nhiễm khuẩn điển hình bởi sự sản xuất hàng loạt các cytokin bởi những tế bào khác nhau. Những cytokin viêm này tham gia hoạt hoá đại thực bào và khởi động phản ứng viêm tạo chổ và toàn thân. Phản ứng này hoạt động đa dạng, phong phú và hoạt động như dòng thác.

Đại thực bào hoạt hoá và những tế bào khác nhau tiết IL-12, TNFa rồi IL-1a và b, IL-6 và IL-8. IL-8 cùng với các chemokin hoá hướng động. Sự sản xuất các cytokin viêm kèm theo sản xuất các cytokin kháng viêm như IL-10, TGFb và IL-4.v.v.) và prostaglandin E2. Sự cân bằng giữa hai nhóm cytokin trên nhằm định hướng cho đáp ứng miễn dịch đặc hiệu thuộc typ 1 (IL-12, IFNg) hay typ 2 (IL-4, IL-10). Sự cân bằng này tuỳ thuộc bản chất tác nhân gây bệnh, đường xâm nhập, sự đề kháng hay nhạy cảm của vật chủ (bản chất di truyền vật chủ).

IL-1 có nhiều hoạt tính sinh lý (gây sốt, kích thích trục dưới đồi và tuyến thượng thận), chuyển hoá, miễn dịch (đáp ứng miễn dịch đặc hiệu). IL-6 tác động tế bào gan sản xuất protein viêm đặc biệt là CRP, orosomucoide, a 1 antitrypsin, a 2 macroglobulin, cũng như lectin.

3.4. Cơ chế diệt khuẩn và tránh né của vi khuẩn

Sự ly giải của bạch cầu trung tính tuỳ thuộc cơ chế phụ thuộc oxy và không phụ thuộc oxy. Sự ly giải vi khuẩn của đại thực bào và bạch cầu trung tính đòi hỏi sự hiện diện đầy đủ các tín hiệu biệt hoá và hoạt hoá mang đến bởi các dấu hiệu của vi khuẩn (LPS, peptidoglycan) và cytokin. Sự ly giải vi khuẩn trong đại thực bào chậm hơn trong bạch cầu trung tính đã cho phép vi khuẩn bộc lộ các cơ chế tránh né bị tiêu diệt, để nhân lên và tồn tại trong tế bào.

Các vi khuẩn M. tuberculosis, M. leprae, Salmonella, Brucelle là những ví dụ điển hình cho sự nhân lên

nội bào. Sự khống chế vi khuẩn tuỳ thuộc tế bào lympho T và cytokin.

IV. Đáp ứng miễn dich đặc hiệu

Các vi khuẩn và nấm có số lượng quyết định kháng nguyên (QĐKN) phong phú và được phân biệt bởi cấu trúc hoá học của nó (protein, glycoprotein, glycolipid, polyosid), cư trú ở màng ngoài, hay màng trong có vai trò cấu trúc hay chuyển hoá. Các QĐKN trực tiếp gắn với thụ thể BCR và sản xuất kháng thể. Sau khi thực bào các protein và glycoprotein có thể giáng hoá và kết hợp với phân tử MHC trình diện cho tế bào T.

Hình 2.2. Cơ chế miễn dịch đối với vi khuẩn ngoại bào và nội bào

1. Sản xuất kháng thể chống đường đa.

Hầu hết vi khuẩn và nấm có cấu trúc đường đa ở vách, là các đại phân tử được tạo nên bởi các QĐKN lập lại. Những QĐKN này cho phép xác định bởi các typ huyết thanh giữa mỗi loài vi khuẩn cũng như mức độ khác biệt gen giữa các loài. Phần lớn những kháng thể chống QĐKN đường đa của vi khuẩn ngoại bào có tính chất bảo vệ nhờ hoạt tính bổ thể và hiện tượng opsonin hoá của thực bào. Sự đa dạng của những đường đa vi khuẩn có lẽ do áp lực của đáp ứng kháng thể. Thực nghiệm ở chuột cho thấy kháng thể QĐKN này có thể sản xuất mà không cần có tế bào Th. Các QĐKN đường đa hiện diện nhiều tháng trên tế bào tua của nang hạch bạch huyết và tuỷ trắng lách .

Kháng thể tạo ra chủ yếu thuộc IgM có ái lực yếu và không có trí nhớ miễn dịch.

2. Đáp ứng tế bào

Đáp ứng tế bào đối với nhiễm khuẩn xảy ra đồng thời của miễn dịch tự nhiên và đặc hiệu. Đáp ứng tự nhiên

với thực bào của và tế bào tua và vai trò cytokin IL-12 và 18 cần thiết cho sự khởi động của tế bào T đặc hiệu.

Sự định hướng đáp ứng miễn dịch của tế bào T được quyết định bởi tính chất sinh học của tế bào thực bào tham gia với tác nhân bệnh lý, đặc biệt là khâu tổng hợp cytokin và di tản về hạch bạch huyết để bảo đảm sự vận chuyển và trình diện kháng nguyên. Sựu tổng hợp IL-12 bị ức chế bởi HIV và virus sởi dẫn đến sự suy giảm đáp ứng miễn dịch, làm dễ bội nhiễm bởi các vi khuẩn

3. Các cơ chế hiệu ứng

Sự phá huỷ vi khuẩn và nấm phát triển ngoài tế bào thực hiện bởi sự gắn kháng thể trên bề mặt các vi sinh vật dẫn đến hoạt hoá bổ thể, cho phép opsonin hoá và thực bào. Trong khi đối với vi khuẩn phát triển bên trong tế bào chỉ cần tế bào thực bào nhận tín hiệu đặc hiệu sẽ cho phép ly giải tế bào.

Các tế bào lympho T hoạt động hiệu quả thông qua cytokin (IL-6, TNFa, IFN g ) và chính các cytokin này khuếch đại sản xuất cytokin bởi ĐTB, tế bào lympho T, cũng như tế bào NK. TNFa và IFN g tác dụng đồng vận,

IL-12, IL-1 và IL-18 tăng cường đáp ứng trong khi IL-4, IL-10, TGFb thì ngược lại.

4 Các protein stress

Các protein stress hay protein sốc nhiệt (heat shock protein, hsp) là những protein có cấu trúc rất khác nhau, có chức năng “chaperon”. Các tế bào T đặc hiệu của hsp có thể tham gia bảo vệ chống lại các vi sinh vật khác và nhạy cảm trong khởi động các phản ứng tự miễn Ví dụ hsp 60 của Borrelia burgdorferi liên quan cơ chế bệnh sinh của bệnh Lyme.

V. Miễn dich bệnh lý

Cơ chế chống nhiễm khuẩn có liên quan chặt chẻ với hiệu quả miễn dịch bệnh lý, có thể thấy trong bệnh cảnh cấp tính do tác dụng của ngoại độc tố hay nội độc tố vi khuẩn dẫn đến sự giải phóng ồ ạt các cytokin; hoặc có thể trong bệnh cảnh mạn tính khi hệ thống miễn dịch không diệt được tác nhân gây bệnh và loại bỏ kháng nguyên.

1. Siêu kháng nguyên

Các siêu kháng nguyên dẫn đến sự hoạt hoá đa dòng của tế bào lympho T với sự giải phóng của IL-2, IFN-g, TNF-a gây nên sốt, đi chảy, rét run, và trong những thể virus nặng có thể hội chứng thoát huyết tương gây phù não, phù phổi, và suy thận. Những triệu chứng này có thể thấy trong nhiễm độc thức ăn do tụ cầu, thường xảy ra nhanh.

2. Nội độc tố và sốc nhiễm khuẩn

Nội độc tố hay LPS của vi khuẩn gram (-) chịu trách nhiệm hội chứng viêm toàn thân hay sốc nhiễm trùng.

Có sự liên quan giữa cấu trúc/họat tính của LPS với các tính chất sinh học của những phân tử này với hệ thống miễn dịch. Các chuổi đường đa hoạt hoá bổ thể bằng con đường tắt và mang các quyết định kháng nguyên đích cho đáp ứng tạo kháng thể. Các đường đa này có thể tương tác với các lectin hoà tan hay ở màng. Lipid A của LPS hoạt hoá bổ thể bằng con đường cổ điển (C1q) và tương tác với protein gắn của LPS (LPB) dẫn đến tổng hợp cytokin IL-12, TNF-a, IL-1, IL-6 và các chemokin ở các tế bào biểu mô và đại thực bào.

Sốc xảy ra tiếp theo đợt giải phóng mảnh mẻ các cytokin bởi nội độc tố. Điển hình với sốt rất cao, truỵ tim

mạch, đông máu rãi rác trong lòng mạch và hoại tử mạch dẫn đén tình trạng suy sụp toàn thân

3. Quá mẫn với nội độc tố

Shwartzman quan sát mũi tiêm đầu tiên vi khuẩn gram (-) vào da thỏ và mũi thứ hai vào tĩnh mạch sau 24 giờ, xuất hiện tình trạng hoại tử ở chổ tiêm: đó là phản ứng Shwartzman. Thêm mũi tiêm sau 24 giờ thì phản ứng suy sụp tuần hoàn và hoại tử vùng vỏ thận hai bên. Sanarelli cũng có những quan sát như thế này và từ đó có tên phản ứng Sanarelli - Shwartzman. Có tình trạng hoại tử tuỵ, tuyến yên, thượng thận, và ruột kèm theo. Diễn tiến DIC và huyết khối.

Các hậu quả này có thể do TNF-a, và IL-1 Tiêm TNF-a ở vị trí có chuẩn bị vi khuẩn lần đầu thì xuất hiện những hoại tử tương tự. Hiện tượng này giải thích ban xuất huyết ở trẻ bị nhiễm thương viêm nhạy cảm với các cytokin và sẽ tạo nên những vị trí hoại tử do cytokin kèm theo nhiễm khuẩn máu do màng não mô cầu.

4. Hiện tượng miễn dịch bệnh lý mạn tính

Nếu phản ứng miễn dịch trung gian tế bào không loại bỏ được tác nhân gây bệnh, chúng sẽ phát triển mạn

tính và tạo nên u hạt với tổ chức xơ và hoại tử.

Robert Koch đã mô tả tiêm vi khuẩn lao hay kháng nguyên vi khuẩn ở con chuột nhiễm lao sẽ tạo nên hoại tử tại chổ tiêm. Hoại tử là đặc trưng của tổn thương lao, được giải thích do sự giải phóng cytokin của tế bào T giữa ổ viêm (quá mẫn chậm).

Hậu quả khác của sự tồn tại vi khuẩn trong ổ viêm là kích thích mạnh mẻ đáp ứng tạo kháng thể kèm theo sự giải phóng kháng nguyên dẫn đến một lượng lớn phức hợp kháng nguyên kháng thể tạo thành, có thể lắng đọng ở vách mạch và cầu thận. Cơ chế miễn dịch bệnh lý giải thích triệu chứng viêm nội tâm mạc nhiễm trùng và của thể phong củ.

Hội chứng Guillain – Barré là viêm đa rễ thần kinh vận động xảy ra theo vụ dịch và tiên lượng tốt. Chúng tồn tại sự kết hợp cao (15-40%) giữa người bệnh tử vong và sự hiện diện của Campylobacter jejuni typ 19 trong phân, bệnh xảy ra sau một viêm ruột cấp tính. Tìm thấy trong huyết thanh kháng thể chống ganglioside GM1, có nhiều trên tế bào thần kinh. Mặt khác, bệnh thần kinh ngoại vi tìm thấy ở người có tự kháng thể chống ganglioside GM1do tăng sinh đơn dòng. LPS của Campylobacter jejuni typ 19 có cấu trúc tương tự ganglioside GM1, có thể giải thích lâm sàng của bênh này.

Bệnh khớp thấp cấp là một ví dụ miễn dịch bệnh lý về sự giống nhau của kháng nguyên này. Protein M của một số typ liên cầu khuẩn Streptococcus pyogenes phản ứng chéo với myosin và với protein màng của sarcolemne và đáp ứng chống vi khuẩn dẫn đến sản xuất tự kháng thể.

Mối liên quan giữa nhiễm trùng và bệnh lý viêm mạn tính là một lãnh vực rộng lớn của ngành miễn dịch bệnh lý: Bệnh Lyme (Borrelia burgdorferi), Spondylarthrite ankylosant (Klebsiella pneumoniae), loét tiêu hoá và Helicobacter pylori

VI. Nhiễm trùng cơ hội

Nhiễm trùng cơ hội là nhiễm trùng ở người suy giảm miễn dịch. Những nhiễm trùng xảy ra khác với nhiễm trùng ở người có hệ thống miễn dịch bình thường bởi loại vi sinh vật, triệu chứng và vị trí tổ chức. Tham gia có vi khuẩn, ký sinh trùng và vi rút vô hại với người bình thường (như Apergillose, Toxoplasmose, cryptococcose, cryptosporidiose.v.v.) hay bởi các vi sinh vật sống ở trong môi trường mà vai trò bệnh lý chỉ xảy ra đối với người suy giảm miễn dịch (Pneumocytis carinii, Candida albicans, Staphylococcus epidermidis.v.v.). Nhiễm trùng cơ hội cũng có thể xảy ra với những vi sinh vật (exogen) không có độc tố trừ khi chúng xâm nhập nhiều (Legionella pneumophilia, Listeria monocytogenes)

Nhiễm trùng cơ hội càng ngày càng được quan tâm với sức khoẻ cộng đồng do tỷ lệ nhiễm HIV/AIDS gia tăng hoặc thứ phát sau các biện pháp điều trị như phẫu thuật, ung thư, bệnh máu ác tính, ghép, thuốc ức chế miễn dịch.v.v.).

Chương 3

QUÁ MẪN VÀ DỊ ỨNG

I.Giới thiệu

Phản ứng viêm khởi đầu nhằm bảo vệ cơ thể chống lại sự xâm nhập của các tác nhân bên ngoài cơ thể và có thể dẫn đến những hậu quả có hại. Tình trạng dị ứng và quá mẫn góp phần ví dụ về các khía cạnh của phản ứng viêm, khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu đối với kháng nguyên bên ngoài. Ở đa số trường hợp, chất gây “dị ứng” thường không độc, không gây đáp ứng miễn dịch hay chỉ là gây đáp ứng sinh học, không có biểu hiện lâm sàng. Trong khi ở một số người thì đáp ứng miễn dịch thể hiện bằng hiện tượng quá mẫn, xuất hiện những triệu chứng ở da niêm mạc, hô hấp hay tiêu hoá đặc trưng của dị ứng. Bệnh dị ứng là một trong những nguyên nhân thường gặp, ngày càng nhiều và đã đặt ra một vấn đề thực tế cho sức khoẻ cộng đồng.

Từ “dị ứng” có nguồn gốc là một phản ứng “khác”, có nghĩa là một phản ứng “bất thường”. Từ “dị ứng” mô tả những biểu hiện lâm sàng trong khi từ “quá mẫn” nhằm nói đến bệnh sinh.

Bảng 3.1. Phản ứng dị ứng qua trung gian IgE

Hoá chất

Dị nguyên

Đường xâm nhập

Đáp ứng

Sốc phản vệ

Tĩnh mạch (tiêm truyền hoặc theo đường tiêu hoá vào máu)

Thuốc Huyết thanh Nọc độc Đậu phụng (lạc)

Phù Tăng tính thấm thành mạch Tắc nghẽn đường thở Suy tuần hoàn Tử vong

Qua da

Mày đay cấp tính

Tăng tuần hoàn tại chổ (sung huyết) Tăng tính thấm thành mạch

Lông vật nuôi Côn trùng cắn Thử nghiệm da

Viêm mũi dị ứng

Hít qua đường hô hấp

Sung huyết niêm mạc mũi Kích thích niêm mạc mũi

Phấn hoa Phân của các ký sinh trong bụi nhà

Hen

Hít qua đường hô hấp

Co thắt cơ trơn phế quản Tăng sản xuất chất nhầy Viêm đường hô hấp

Gàu (mèo) Gián Phấn hoa

Đường tiêu hoá

Dị ứng thức ăn

Một số loại hạt Đậu phụng Loài giáp xác Sữa, trứng, cá

Nôn mữa Tiêu chảy Ngứa Mày đay Phản vệ toàn thân (hiếm)

II. Cơ chế bệnh sinh

Cơ chế chủ yếu về những biểu hiện dị ứng xảy ra là đa dạng và toàn thân. Theo phân loại của Gell và Coombs thì dị ứng được chia làm 4 typ.

Bảng 3.2. Phân loại quá mẫn của Gell và Coombs

Quá mẫn typ I hay dị ứng nhanh

Cơ địa dị ứng (cơ địa atopy) Sản xuất IgE đặc hiệu Triệu chứng hô hấp, mắt, tiêu hoá, da và niêm mạc Phản vệ gần với quá mẫn nhanh

Liên quan với IgE. Phân biệt với: Xảy ra ở những người có cơ địa atopy và không có atopy Tiếp xúc các dị nguyên

Quá mẫn type II hay độc tế bào

Liên quan các kháng thể IgG và IgM gắn với các kháng nguyên có trên bề mặt các tế bào Các kháng thể dẫn đến sự phá huỷ tế bào bằng cách hoạt hoá hệ thống bổ thể hay độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC)

Quá mẫn type III hay quá mẫn bán cấp

Liên quan sự tạo thành và lắng đọng các phức hợp miễn dịch (CI) Những biểu hiện lâm sàng chủ yếu: Bệnh huyết thanh: phức hợp lưu hành và lắng đọng tại tổ chức Các bệnh phổi do quá mẫn:các dị nguyên hít vào sẽ tạo thành các phức hợp miễn dịch tại tổ chức đích, nơi dẫn đến phản ứng viêm. Hiện tượng Arthus: Các phức hợp miễn dịch tạo thành ở nơi kháng nguyên xâm nhập, thường gặp ở da.

Quá mẫn type IV hay quá mẫn chậm

Kết quả của sự tụ tập và hoạt hoá các đại thực bào và tế bào lympho T dưới tác động của các cytokin được tiết ra bởi tế bào lympho T hoạt hoá do dị nguyên Một số biểu hiện lâm sàng của quá mẫn muộn:

Chàm do tiếp xúc Phản ứng tuberculin

1.Quá mẫn typ I hay quá mẫn nhanh

Những biểu hiện của dị ứng nhanh là rất thường gặp và gia tăng. Sự gia tăng này do sự biến đổi của môi trường sống gắn liền với đời sống công nghiệp hoá, đặc biệt là sự đô thị hoá. Tại các nước phương tây, 15-20% dân số bị dị ứng, dị ứng phát triển ở những người có yếu tố di truyền, gọi là “atopy”. Atopy là vấn đề liên quan sức khoẻ cộng đồng. Những khuyến cáo liên quan người dân, dinh dưỡng trẻ em và các yếu tố làm nặng như nhiễm khói thuốc thụ đông. 1.1.Dị ứng nhanh

Phản ứng dị ứng xảy ra nhanh trong vòng vài phút, đôi khi chỉ vài giây sau khi tiếp xúc với dị

nguyên ở người đã được mẫn cảm. 1.1.1. Yếu tố di truyền (atopy): đặc tính di truyền ở người atopie được gợi ý khi nghiên cứu về gia đình cũng như sự truyền bệnh từ cha mẹ sang con, đứa trẻ có nguy cơ atopy khi không có cha và mẹ là 15%, cha hoặc mẹ (25%-30%), cả cha và mẹ có dị ứng (50-60%). Nguy cơ có thể đạt đến 80% khi cả hai cha mẹ đều bị dị ứng (viêm xoang và/hay hen).

Những nghiên cứu về anh em có cha mẹ atopy cho thấy tỷ lệ 40% giữa những trẻ không sinh đôi hoặc sinh đôi dị hợp tử, 70-90% giữa những trẻ sinh đôi đồng hợp tử trong khi chỉ 12,5 – 20% ở cộng đồng. Tuy nhiên sự khác biệt giữa cặp trẻ sinh đôi đồng hợp tử và trẻ sinh đôi tính riêng cho thấy có tỷ lệ 45-65% cho thấy vai trò của yếu tố môi trường trong sự gia tăng của bệnh dị ứng. Những nghiên cứu về gen và nhiễm sắc thể chứng tỏ có sự liên quan giữa vài gen đặc biệt và dị ứng nhanh. Một số chỉ điểm được tìm thấy với tần suất tăng cao bất thường trên một vài nhiễm sắc thể ở người atopy, các chỉ điểm này tương ứng với nhóm gen mã hoá các cytokin, tổng hợp các enzym hay các thụ thể liên quan cơ chế bệnh sinh bệnh dị ứng.

Hình 3.1. Các kiểu quá mẫn và cơ chế sinh học gây tổn thương tổ chức

1.1.2.Cơ chế dị ứng nhanh

· IgE

Những người atopy sản xuất một lượng lớn IgE nhằm đáp ứng kích thích kháng nguyên. Nồng độ IgE đặc hiệu huyết thanh tăng cao và chịu trách nhiệm các triệu chứng. Thực tế, các nồng độ IgE toàn phần không đặc hiệu thường xuất hiện cao trong huyết thanh và dịch tiết của bệnh nhận bị dị ứng nhanh, cũng như trong máu cuống rốn ở những trẻ sơ sinh có cha mẹ dị ứng. Một số các yếu tố khác như:

- Sự gia tăng về số lượng và hoạt tính của tế bào lympho B IgE có liên quan với tình trạng nặng của bệnh.

- Sự gia tăng của protein CD25 hoà tan (sCD23) trong huyết tương - Sự gia tăng của tế bào lympho Th2 và các cytokin tương ứng như IL-4 - Giảm tương đối số lượng Th1, sự sản xuất IL-2 và IFN-γ - Các IgE được tiết ra sau khi tiếp xúc với dị nguyên sẽ gắn với FcεRI biểu lộ trên màng tế bào hiệu ứng của dị ứng nhanh.

· Các tế bào liên quan dị ứng nhanh

- Tế bào mast: có thể phân biệt hai loại tế bào mast ở người, tế bào mast T có hạt chứa tryptase, cư trú ở lớp niêm mạc và chiếm 1/3 số lượng tế bào mast ở phổi. Số lượng này tăng đáng kể trong lớp niêm mạc mũi ở bệnh nhân viêm xoang dị ứng, trong vách và chất tiết phế quản của bệnh nhân hen. Tế bào mast TC chứa hạt có tryptase và chymase, ở da và lớp dưới niêm mạc và hiện diện chừng 2/3 số lượng tế bào mast ở phổi. Các tế bào mast mang FcεRI có ái lực mạnh với IgE. Chúng được hoạt hoá và giải phóng histamin, yếu tố co sợi cơ trơn và chất tiền viêm. Mặt khác các tế bào mast hoạt hoá sẽ giải phóng các cytokin khác nhau: IL-1, IL-3, IL- 4, IL-5, GM-CSF và TNF-α

- Bạch cầu ái kiềm: hiện diện chủ yếu trong máu và mang những thụ thể ái tính mạnh FcεRI. Các hạt bào tương chứa những chất trung gian có sẳn sẽ giải phóng ra ngoài khi hoạt hoá, và chứa một lượng ít MBP (protein kiềm).

Bảng 3.3. Chất trung gian của dị ứng nhanh

Tế bào

Phân tử có sẳn

Phân tử tạo mới

Tế bào mast

Histamin Tryptase, chymase

PGD2, PGF-2α, thromboxan Leucotrien B4, C4, D4, E4 và PAF

Bạch cầu hạt ái kiềm

PGD2, PGF-2α, thromboxan

Histamin, ECF-A, NCF-A

Bạch cầu hạt trung tính

PGD2, PGF-2α, thromboxan, leucotrien B4, C4, D4, E4 và PAF

MBP Protein cation Peroxidase Neurotoxin

NO, O2

-, H2O2, chất P

- Bạch cầu hạt toan tính : mang những FcεRI có ái lực mạnh với IgE, chứa một số enzym, hoá chất trung gian được giải phóng sau khi hoạt hoá tế bào. Các enzym bạch cầu hạt ái toan gây độc tế bào biểu mô da, niêm mạc, các tiêm mao, chất tiền viêm và độc thần kinh (hoạt hoá đầu tận cùng thần kinh phó giao cảm), gây ngứa, tăng phản ứng mũi hay phế quản. Bạch cầu ái toan tăng trong máu, lớp nhầy niêm mạc mũi, chất tiết ở mũi, phế quản.

- Các tế bào hiệu ứng khác của dị ứng nhanh: Một số đại thực bào, tế bào Langerhans, tiểu cầu có chứa thụ thể màng của cho IgE. Tuy nhiên, sự tụ tập và hoạt hoá các tế bào này chỉ tham gia vào thì thứ phát (pha chậm của phản ứng nhanh) và chủ yếu dẫn đến các hiệu quả hoá hướng động và chất tiền thân của các hoá chất trung gian, hay cytokin của tế bào mast. những tế bào lympho Th2 mang FcεRII (CD23) có ái tính yếu xuất hiện ở pha chậm của dị ứng nhanh. Chúng là nguồn gốc các cytokin phân bào và hoá hướng động đối với bạch cầu ái kiềm và tế bào mast (IL-3, GM-CSF) cũng như trên bạch cầu ái toan (IL-5, GM-CSF). Các tế bào biểu mô tự nó tham gia phản ứng dị ứng bằng cách bộc lộ các phân tử dính giữa các tế bào, sản xuất các chất hoá hướng động đối với bạch cầu ái toan và đại thực bào đơn nhân, và tiết chất kích thích sản xuất chất nhầy. Đôi khi, tế bào biểu mô có vẻ như có vai trò bảo vệ bằng cách giảm sự xâm nhập các dị nguyên, bảo vệ các đầu tận cùng thần kinh cảm giác của phế quản và sản xuất chất giãn mạch.

· Qúa trình của phản ứng dị ứng nhanh Các IgE sản xuất sau khi tiếp xúc với các dị nguyên lần đầu tiên sẽ gắn lên các thụ thể Fcε của các tế bài hiệu ứng. Khi tiếp xúc lại các dị nguyên thì các dị nguyên này sẽ gắn với các IgE đã bám màng tế bào của tế bào hiệu ứng và tạo nên cầu liên kết và điều biến các thụ thể Fcε. Hiện tượng này sẽ được tiếp theo bởi sự hoạt hoá các hệ thống enzym khác nhau, rồi giải phóng nhanh các hạt bào tương và tổng hợp các hoá chất trung gian thường chậm hơn. Phản ứng dị ứng chú ý là đường hô hấp, thường trải qua 2 thì:

-Pha sớm: xảy ra nhanh (vài phút cho đến vài chục phút sau khi tiếp xúc dị nguyên), đặc trưng bởi hiện tượng mạch (phù, ban đỏ, dịch tiết) và bởi sự co các cơ trơn (hen)

-Pha chậm phát triển dần trong nhiều giờ sau đó và đặc trưng bởi phản ứng viêm chậm Pha sớm của phản ứng dị ứng nhanh dẫn đến sự giải phóng histamin có tính giãn mạch, và tăng tính thấm mạch, có tính co trên tế bào sợi cơ trơn. Hoạt hoá tế bào mast cũng xảy ra và sau đó là prostaglandin, các thromboxan, và leucotrien được tổng hợp. Các chất trung gian chịu trách nhiệm về phản ứng viêm tại chổ và hoạt hoá các tế bào hiệu ứng thứ phát (bạch cầu ái toan, bạch cầu ái kiềm, đại thực bào). Các chất trung gian và các yếu tố tiền viêm giải phóng bởi các tế bào coá nguồn gốc từ pha chậm, kéo dài của phản ứng dị ứng. Các cytokin do tế bào Th2 hiện diện ở ổ viêm và liên quan chặt chẻ với mức độ nặng của bệnh. 1.2.Phản vệ

Phản ứng phản vệ như phản ứng dị ứng nhanh, tuy nhiên có thể xảy ra ở cá thể không atopie

1.2.1. Cơ chế phản vệ

Phản ứng phản vệ được khởi động bởi sự giải phóng histamin của tế bào mast sau khi liên kết IgE với thụ thể của chúng với dị nguyên đặc hiệu. Histamin kích thích đột ngột sự giải phóng NO từ tế bào biểu mô và có thể do những tế bào khác như tế bào cơ trơn. NO cũng có những tính chất như của histamin.

Sốc phản vệ có thể xảy ra nặng ở những người mẫn cảm yếu do vai trò của các yếu tố làm nặng

khác như sự giảm tiết angiotensinogen và renin hay corticoid và catecholamin . 1.2.2. Các triệu chứng

Phản ứng phản vệ tạo nên do sự kết hợp nhiều hay ít bởi các triệu chứng sau:

· Mày đay: có hoặc không kết hợp phù mạch

· Hô hấp: co phế quản có hoặc không phù thanh quản

· Tim mạch: giảm huyết áp, có khi sốc tử vong do ngừng tim

· Thần kinh: cơn động kinh, đôi khi hôn mê

1.2.3 Chất chịu trách nhiệm của phản ứng phản vệ

· Huyết thanh kháng uốn ván và kháng bạch hầu có nguồn gốc từ ngựa, là thủ phạm của sốc phản vệ trong lịch sử, nhưng gần đây do thay thế bởi huyết thanh của người nên ít nguy hiểm hơn. Tuy nhiên kháng huyết thanh chống tế bào lympho từ ngựa vẫn có khả năng gây phản vệ.

· Thuốc và dược phẩm: danh mục các thuốc và dược phẩm gây phản vệ rất dài. Ví dụ nhóm điều trị cao huyết áp ức chế beta.v.v.

Những sản phẩm của máu: xảy ra ở người được truyền máu hay huyết tương, tiêm globulin gamma người, …Hai cơ chế liên quan là dị ứng các protein có trong huyết tương và dị ứng với các dị nguyên ngoại lai có trong huyết tương hay máu (thức ăn, thuốc.v.v.)

Những chất khác: dị ứng thức ăn, nọc độc của côn trùng

1.2.4. Chẩn đoán gián biệt

Khi sốc cục bộ (không nổi ban, không co cơ trơn tiểu phế quản), chẩn đoán sốc phản vệ tương đối khó khăn. Ngược lại, tình trạng các sốc có nguồn gốc khác có thể kích thích phản vệ và kèm theo các triệu chứng gợi ý:

· Sốc giả phản vệ (anaphylactoid) có thể xảy ra do vừa giải phóng histamin trực tiếp, vừa hoạt hoá tế bào mast do bổ thể hoạt hoá (C3a và C5a). Những chất thường gặp là chất thay thế huyết tương, kháng sinh như colistin hay các chất cản quang. Cách điều trị sốc á phản vệ giống như sốc phản vệ

· Ngất do cường dây X: hồi phục trong vài phút Sốc độc tố hay sau chấn thương xảy ra ở bệnh nhân nhập viện trong phòng hồi sức, có thể đặt ra vấn đề chẩn đoán gián biệt giữa sốc phản vệ hay sốc á phản vệ do thuốc.

Khó thở thanh quản có nhiều nguồn gốc khác nhau (nuốt vật lạ ở trẻ em) có thể gây triệu chứng như

rối loạn hô hấp trong phản vệ. 2. Quá mẫn do phức hợp miễn dịch (CI)

Nhiều phức hợp miễn dịch có mặt thường xuyên trong cơ thể mà không có biểu hiện bệnh lý nào: những phức hợp này thường được loại bỏ bởi hệ thống đại thực bào/đơn nhân ở gan, lách và phổi.

Tuy nhiên, tuỳ theo điều kiện kích thước, ái tính của tổ chức, và sau khi hoạt hoá bỏ thể, sự tạo thành phức hợp miễn dịch có thể dẫn đến các hiện tượng viêm mạch trong một số bệnh nhiễm trùng (viêm cầu thận liên cầu, viêm nội tâm mạc, viêm gan vi rút B và C, bệnh phong…), bệnh tự miễn (bệnh lupus ban đỏ, viêm mạch) hay dị ứng. Phản ứng này có tên gọi là quá mẫn typ III hay quá mẫn bán cấp. Bệnh điển hình như bệnh huyết thanh và bệnh viêm phế nang dị ứng ngoại sinh. Người ta có thể quan sát hiện tượng Arthus khi tiêm nhắc lại nhiều lần ACTH, insulin của lợn hay huyết thanh động vật. Phức hợp miễn dịch tạo thành ở giữa các vách mao mạch lớp bì. 2.1 Bệnh huyết thanh

Bệnh huyết thanh xảy ra thường do tiếp xúc kháng nguyên đã kích thích tạo ra kháng thể thuộc lớp IgG và IgM isotyp liên kết với kháng nguyên để tạo ra phức hợp miễn dịch. Để có thể gây ra những tổn thương tổ chức thì phức hợp cần có những điều kiện như sau:

Kích thước: phức hợp miễn dịch có kích thước lớn thường dễ bị loại bỏ nhanh chóng bởi gan. Ngược lại, phức hợp miễn dịch hoà tan có kích thước vừa hay nhỏ thì lưu hành trong máu và lắng đọng ở tổ chức.

Yếu tố huyết động học: sự lắng đọng các phức hợp miễn dịch giữa tổ chức được làm dễ do độ xoáy của dòng máu xảy ra nơi phân nhánh hay độ cong của hệ thống mạch thận, da và khớp, và áp lực mạch tăng cao (thận).

Hoạt hoá bổ thể do phức hợp miễn dịch khởi động phản ứng viêm tại chổ nơi chúng lắng đọng hay

tạo thành. Phản ứng viêm khởi động bởi các kinin, anaphylactoxin, và C3b.

Sự lắng đọng của phức hợp miễn dịch tại tổ chức gây ra hậu quả trong suốt quá trình nơi toàn bộ kháng nguyên kết hợp với toàn bộ kháng thể, đó là vùng tương đương, thường xảy ra khoảng giữa ngày thứ 5 và thứ 15 sau khi tiếp xúc kháng nguyên.

Ngược với quá mẫn typ I cần thiết có tiếp xúc với kháng nguyên trước đó thì quá mẫn typ III có thể

xảy ra trong lần tiếp xúc đầu tiên 2.2. Viêm phế nang dị ứng ngoại sinh

Xảy ra ở những người có tiếp xúc thường xuyên và lập lại các kháng nguyên khác nhau. Kháng nguyên hít vào sẽ tạo nên các kháng thể tuần hoàn lớp M và G và kết hợp với kháng nguyên nằm ở màng mao mạch phế nang. Phức hợp miễn dịch tạo nên hoạt hoá bổ thể và dẫn đến viêm cục bộ.

Mặc dầu vai trò của dị nguyên trong viêm phế nang dị ứng ngoại sinh là rõ ràng, sự phối hợp thường xuyên của hen phế quản, hay mày đay gọi ý một quá mẫn typ I, thể hiện như sau:

IgE toàn phần và đặc hiệu tăng. Tế bào mast và nồng độ histamin trong dịch rưả phế nang và cuống phổi tăng. Tăng số lượng đại thực bào phế nang bộc lộ thụ thể màng của IgE

3. Quá mẫn muộn (typ IV)

Biểu hiện lâm sàng của quá mẫn muộn là viêm da tiếp xúc (chàm tiếp xúc). Cơ chế bệnh sinh của loại quá mẫn này rất khác với các loại quá mẫn trên đây. Cơ chế không có sự tham gia của Ig cũng như bổ thể mà chỉ là tế bào lympho T và gọi là quá mẫn qua trung gian tế bào. 3.1.Cơ chế quá mẫn muộn 3.1.1.Trình diện kháng nguyên

Sự hoạt hoá tế bào lympho T trinh cần thiết sự nhận biết mảnh peptid kháng nguyên gắn trên phân tử MHC tự thân. Nếu sự nhận diện cần thiết, tự bản thân nó có thể cho phép hoạt hoá tê bào lympho T. Sự hoạt hoá của tế bào lympho T đòi hỏi sự hiện diện của các tín hiệu đồng kích thích chuyển đến tế bào lympho T bởi các tê bào trình diện kháng nguyên. Chỉ những tế bào trình diện kháng nguyên bộc lộ trên bề mặt phân tử MHC-peptid và các yếu tố đồng kích thích đồng thời và cần thiết cho sự phát triển và biệt hoá dòng tế bào T sang những tế bào hiệu ứng. đáp ứng miễn dịch đặc hiệu không xảy ra tại nơi có kháng nguyên xâm nhập mà nó xảy ra tại các cơ quan lympho ngoại vi ở đó kháng nguyên được vận chuyển đến bằng hệ thống bạch huyết. Các cơ quan lympho thứ phát chứa các tế bào trình diện kháng nguyên được chuyên môn hoá trong sự bắt giữ kháng nguyên và hoạt hoá tế bào lympho T. Mọt số loại tế bào như tế bào Langerhans (tế bào tua của da) có khả năng bắt giữ tại chổ kháng nguyên và vận chuyển chúng đến cơ quan lympho thứ phát. 3.1.2. Hoạt hoá tế bào lympho hỗ trợ trong hạch lympho

Tế bào lympho T trinh đến các hạch bằng cách thoát qua mạch được chuyên môn hoá dưói tên tiểu tĩnh mạch nội mạc (high endothelial venue). Các tế bào lympho T tuần hoàn tiếp tiục vào máu và các cơ quan lympho thứ phát cũng tạo thuận cho sự tiếp xúc giữa tế bào T và CPA của hạch. Hiện tượng này tăng đáng kể khả năng gặp gỡ giữa MHC-peptid và tế bào lympho T có thụ thể đặc hiệu. Hiện tượng này là mấu chốt để khởi động đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. tế bào T trinh gặp kháng nguyên hiện diện trên CPA sẽ ngưng di chuyển, tăng sinh và biệt hoá thành các tế bào hiệu ứng hoạt động. Ba loại tế bào trình diện kháng nguyên chính của hạch lympho là tế bào tua, đại thực bào, và tế bào lympho B. Mỗi tế bào được chuyên môn hoá để bắt va trình diện kháng nguyên cho tế bào T đặc hiệu. Tế bào tua hoạt động chủ yếu như tế bào trình diện kháng nguyên, trong khi tế bào B và đại thực bào còn có một số chức năng khác trong đáp ứng miễn dịch 3.1.3. Tăng sinh và biệt hoá tế bào T

Tăng sinh và biệt hoá tế bào T hoạt hoá do IL-2 do chính tế bào T hoạt hoá tiết ra. IL-2 là tác nhân

chủ yếu của tăng sinh và biệt hoá t bào lympho T hoạt hoá thành những tế bào hiệu ứng 3.1.4. Biệt hoá các tế bào lympho TCD4+

Các tế bào lympho TCD4+ có thể tự biệt hoá sau khi hoạt hoá thành tế bào lympho Th1 hay Th2, có chức năng hiệu ứng khác nhau . Hai loại tế bào dưới nhóm Th biệt hoá bởi các cytokin mà tự nó sản xuất ra. Sự biệt hoá thành loại này hay loại khác tiến hành ngay từ lần đầu tiên tiếp xúc với kháng nguyên. Các

cytokin sản xuất bởi các tế bào trình diện kháng nguyên là thiết yếu cho loại đáp ứng miễn dịch gây ra. Thực tế, nếu những tế bào này sản xuất IL-12 thì sự biệt hoá sẽ theo hướng Th1 và đáp ứng miễn dịch đặc hiệu sẽ phát triển theo miễn dịch qua trung gian tế bào. Ngược lại, nếu những tế bào này sản xuất IL-4 thì sự biệt hoá theo khuynh hướng Th2 và đáp ứng miễn dịch sẽ phát triển theo hướng miễn dịch dịch thể. Trong quá mẫn muộn tế bào hiệu ứng có kiểu hình Th1. 3.1.5. Tế bào hiệu ứng

Cơ chế cố định của tế bào lympho T trên tế bào đích của nó là phổ biến cho tất cả loại tế bào hiệu ứng mặc dầu chức năng hiệu ứng tuỳ thuộc vào protein màng mà nó biểu lộ và các protein hoà tan mà chúng tiết sau khi gắn lên TCR với phân tử MHC-peptid hiện diện trên tế bào đích. Khi tế bào T hiệu ứng quyết định biệt hoá trong tổ chức lympho thứ cấp, thì chúng phải tìm thấy tế bào đích có phân tử MHC –peptid nhận biết đặc hiệu bởi TCR. Quá trình này diễn ra hai thì: (1): tế bào T hiệu ứng rời tổ chức lympho để vào tuần hoàn hay hệ bạch huyết. Sau cùng nhờ vào các phân tử bộc lộ trên màng tế bào, tế bào hoạt hoá phải di chuyển vào tổ chức ngoại vi nơi nó tìm thấy kháng nguyên. Tế bào T hoạt hoá đến nơi hoạt động do sự thay đổi cục bộ bề mặt tế bào nội mạc ở ổ viêm, các phân tử dính, yếu tố hoá hướng động. 3.1.6. Giải phóng các phân tử hiệu ứng

Sự liên kết giữa MHC-peptid và TCR không chỉ tạo ra sự tăng ái lực tương tác giữa tế bào hiệu ứng và tế bào đích nhưng cũng làm thay đổi điện thế màng dẫn đến sự giải phóng các phân tử hiệu ứng trực tiếp khi tiếp xúc tế bào đích. Lymphokin được tổng hợp đầu tiên là LIF (lymphocyte migration inhibiting factor) và LAF (lymphocyte activating factor) và đặc biệt là dòng tế bào bạch cầu hạt trung tính trong những giờ đầu của phản ứng quá mẫn muộn. Sau cùng, các tế bào T hiệu ứng sản xuất cytokin hoá hướng động và hoạt hoá các tế bào đơn nhân/đại thực bào và tế bào Langerhans. Ngoài ra, còn có MCP và MIF/MAF (macrophage inhibiting/activating) 3.2.Những biểu hiện của quá mẫn muộn 3.2.1.Thời gian

Phản ứng quá mẫn muộn phân biệt với các phản ứng quá mẫn khác nhờ vào tính chất động. Khi sự gặp lại các kháng nguyên đã mẫn cảm, phản ứng viêm bắt đầu từ 6 giờ đến 12 giờ và đạt tối đa từ 24 -48 giờ và được tái hấp thu dần sau vài ngày. 3.2.2.Lâm sàng

Phản ứng quá mẫn muộn kinh điển thể hiện bằng ban đỏ ngạnh hoá , thường kèm theo và tạo thành

những bọng nước đặc trung trong chàm do tiếp xúc. 3.2.3.Hình ảnh mô học

Trong nhiều giờ đầu sau khi tiếp xúc lại kháng nguyên, người ta thấy sự thẩm nhuận đa dạng dồng thời các tế bào đơn nhân, bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu ái kiềm. Sự di tản tế bào đơn nhân quanh mạch có nguồn gốc từ tuần hoàn bắt đầu từ 12-24 giờ. Khoảng 50% tế bào lympho TCD4+ và NK; 50% đơn nhân đại thực bào/tế bào Langerhans. Sự thẩm nhuận này bắt đầu giảm từ 72 giờ.

Trong một số trường hợp, người ta thấy có sự thẩm nhuận các bạch cầu hạt ái kiềm và tế bào mast bị lôi cuốn tại ổ viêm bởi sự sản xuất GM-CSF và IL-3 do tế bào T và IL-1 do tế bào NK. Các tế bào này giải phóng các chất trung gian, kéo dài từ 1-6 giờ đầu tiên và tuỳ theo pha sớm của miễn dịch đặc hiệu. Pha tiếp theo chừng 24 giờ và pha cuối cùng là 48 giờ. Loại thẩm nhuận này quan sát ở những trường hợp bị bệnh mày đay mạn tính. Các hoá chất trung gian giải phóng bởi tế bào có hạt ái kiềm làm tăng thấm thành mạch, tạo điều kiện cho dòng tế bào đi vào nơi viêm. Mặc khác, tăng tính thấm mạch bởi các hoá chất trung gian có lẽ có vai trò trong sự tạo xốp và các mụn nước ở chàm tiếp xúc và mày đay mạn tính.

Chương 4 DỊ ỨNG THUỐC

Phản ứng dị ứng là những biểu hiện bệnh lý thường cấp tính và tái diễn do sự tiếp xúc các chất lạ (kháng nguyên) gọi chung là dị nguyên (allergens) không do cơ chế trực tiếp của bệnh nguyên mà do cơ chế bệnh sinh miễn dịch gọi là dị ứng (allergy). Phản ứng có thể xảy ra rất nhanh khi tiếp xúc dị nguyên lần thứ hai (phản vệ tại chổ hay toàn thân) hoặc xảy ra muộn hơn từ 24 - 48 giờ sau (quá mẫn muộn) hoặc kéo dài hơn (u hạt).

Dị ứng đã được định nghĩa từ năm 1906 do Pirquet đề xuất để chỉ phản ứng da đối với dịch nuôi cấy vi khuẩn lao ở người có nhiễm lao trước đó. Trong khi tình trạng quá mẫn nhanh hay sốc phản vệ (typ I theo Gell và Coombs) được dùng mô tả bệnh lý phản vệ xảy ra thực nghiệm do Richet và Portier (1902) cũng như các biểu hiện lâm sàng quan sát ở người trong sốc phản vệ với bệnh cảnh hô hấp, tuần hoàn và tiêu hoá .v.v. Các hội chứng lâm sàng gọi là bệnh “atopy” (1923), thường hiện diện có tính chất gia đình cho phép gợi ý yếu tố di truyền. Điểm chung nhất giũa các bệnh dị ứng là vai trò của dị nguyên và sự sản xuất IgE.

Định nghĩa về atopy ngày càng trở nên khó khăn vì sự khởi động và sản xuất IgE tuỳ thuộc vào nhiều yếu tố như bản chất của sự kích thích, chương trình hoá di truyền, vai trò của cytokin và môi trường sống.

Thực tế người ta có thể áp dụng từ này khi quá mẫn nhanh do dị nguyên tự nhiên hít vào hay ăn phải và trong trường hợp này tìm thấy sự điều hoà đáp ứng miễn dịch qua vai trò di truyền với những yếu tố sau:

- IgE toàn phần cao hơn bình thường (80% trường hợp) - Sản xuất IgE đặc hiệu đối với dị nguyên trong môi trường - Thử nghiệm da (+) đối với kháng nguyên đặc hiệu - Tiền sử gia đình

I. Bệnh nguyên

Dị nguyên thường gặp nhất là các chất tự nhiên nguồn gốc thực vật hay động vật, có khi là chất độc; thường gặp ở môi trường chung quanh. Ngoài ra thuốc, hoá chất và vi sinh vật (ký sinh trùng) cũng có thể gây dị ứng. Người ta có thể phân biệt các nhóm dị nguyên: 1. Dị nguyên tiếp xúc qua đường hô hấp (pneumallergens)

- Phấn hoa: tuỳ theo mùa hoa nở mà dị nguyên này có khác nhau (ambroisie, hoa cây phong, hoa cây thông.v.v.) - Bụi nhà: thường hỗn hợp từ nhiều nguồn khác nhau, đặc biệt là vai trò của các ký sinh trùng trong môi trường bụi (dermatophagoides pteronyssinus và D farinae) - Dị nguyên có nguồn gốc từ các súc vật nuôi trong nhà (lông và tế bào vảy chó mèo, chất thải của chúng, nấm mốc.v.v.). Ngoài ra nguồn gốc từ các động vật nuôi khác như bò, ngựa hoặc côn trùng (ong) mà dị nguyên là ở nọc của chúng phản ứng rất mạnh (chừng 15% mẫn cảm chúng và 0,8% bị sốc phản vệ). 2. Dị nguyên tiếp xúc qua đường tiêu hoá (trophallergens) Thức ăn: trứng, sữa, cá, thịt, tôm, cua, mực, đậu phụng, thơm, .v.v. Lưu ý trường hợp " giả phản vệ"

do các thức ăn có chất gây giải phóng histamin (dâu tây) hay giàu tyramin/histamin 3. Dị nguyên như thuốc, hoá chất, latex (dụng cụ y tế) vă câc ch?t khâc:. có thể tiếp xúc bằng những con đường qua da và niêm mạc, tiêm truyền.v.v. 4. Dị nguyên hỗn hợp: có nhiều loại dị nguyên cùng phối hợp tuy nhiên thường do một dị nguyên chủ yếu chịu trách nhiệm về quá mẫn (QM). II. Dị ứng thuốc và dịch tễ học

Theo điều tra tại Pháp thì bệnh do tai biến thuốc chiếm từ 4- 5% bệnh nhân nhập viện, trong đó do dị ứng thuốc chiếm tỷ lệ 30 -40% (PNC, sulfamidelà những kháng sinh gây dị ứng thường gặp). Tại bệnh viện cứ 1/2.700 bệnh nhân bị sốc phản vệ do thuốc và tử vong chừng 500 người hằng năm.

Thực hiện điều tra trong cộng đồng thì có 14,7% người có tiền sử dị ứng thuốc, trong đó chiếm tỷ lệ

cao và nặng nề là PNC (1/1000 trường hợp có sử dụng PNC)

Yếu tố nguy cơ: - Tuổi: hiếm gặp ở trẻ em, tăng cao dần trong lứa tuổi từ 20 - 50 tuổi - Giới: tuỳ thuộc loại khâng nguyín, có vẻ như cao ở nữ giới đối với thuốc giãn cơ, thiopental, latex, chymopapain.

Yếu tố di truyền: - Đường sử dụng thuốc: đường tiêm tinh m?ch thường gây phản vệ nặng nề (PNC), tuy nhiên những

đường vào khác như uống, điểm mắt, bôi qua da, đặt âm đạo đều có thể gây dị ứng. III. Cơ chế bệnh sinh dị ứng thuốc

Những biểu hiện lâm sanìg của dị ứng thuốc rất đa dạng, có thể tổn thương ở một số cơ quan như da, tế bào máu, gan, thận, phổi hoặc toàn thân như sốc phản vệ, viêm mạch, hội chứng lupus)

Các dị nguyên là những bán KN (hapten) có trọng lượng phân tử thấp (TLPT < 3000 Da) như vậy đa số chúng không sinh miễn dịch tuy nhiên khi vào cơ thể hapten sẽ gắn liên kết đồng hoá trị với một protein của cơ thể và có tính sinh miễn dịch. Thuốc hầu như ít có hoạt tính trong môi trường dịch thể nhưng thường chuyển hoá tại gan và có hoạt tính mạnh hơn, chủ yếu là các sản phẩm oxy hoá (aldehyde, quinone, sulfoxide) có thể gắn với các gốc NH2 của axit amin. Tính chất và kiểu đáp ứng miễn dịch phụ thuộc bản chất của dị nguyên, đường vào, liều lượng và cơ địa. Một số trường hợp chủ yếu do đáp ứng miễn dịch dịch thể liên quan tế bào B, tương bào, các loại Ig) trong khi một số trường hợp khác thì chủ yếu là đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào với vai trò tế bào T và lymphokin. Sự kết hợp giữa KN và KT dẫn đến tổn thương tổ chức, tuy nhiên không phải hoàn toàn đã rõ ráng trong mọi bệnh lý.

Tổn thương trong dị ứng thuốc có đầy đủ theo phân loại của Gell và Coombs

1.Cơ chế phản vệ và dị ứng (QM typ I): KT trong cơ chế phản vệ khám phá năm 1967 do Ishizaka, được mô tả như một chất hoạt tính reagin, không thuộc các lớp Ig đã biết (M, D, A, G). Sau này Johansson và Bennich phát hiện ở một người bị đa u tuỷ và đặt tên IgE. IgE có cấu trúc đơn phân như IgG nhưng nặng hơn (PM 190.000 Da) do nhiều gốc đường hoá và cầu disulfur, nồng độ huyết thanh rất thấp (vài nanogram ở người bình thuờng cho đến vài chục mg/ml huyết thanh ở người dị ứng. IgE có thời gián bán sống ngắn chỉ 2-3 ngày trong huyết thanh và trong tổ chức thì dài hơn (2-3 tuần sau).

Khi dị nguyên xâm nhập vào đường máu ở người nhạy cảm thì sốc phản vệ xảy ra trong khi phản ứng khu trú cục bộ thì gọi là dị ứng. Từ lâu, người ta cũng đã nhận biết vai trò của di truyền ảnh hưởng nồng độ IgE toàn phần. Những đứa trẻ sinh ra có nồng độ IgE tăng cao ở máu cuống rốn có liên quan đến chàm thể tạng và cơ địa dị ứng sau này.

Những tế bào sản xuất IgE khu trú tại các tổ chức lympho niêm mạc của mũi, thanh quản, cuống phổi và đường tiêu hoá gây nên những triệu chứng lâm sàng tại chổ.

Bảng 4.1. Hoá chất trung gian của phản ứng quá mẫn týp I

Hoá chất trung gian

Hoạt tính sinh học

Hoá chất trung gian có sẳn

Histamin Serotonin ECF -A, NCF-A PAF

Co cơ trơn Tăng tính thấm thành mạch Ngứa Co mạch Co thắt cơ trơn Hoá hướng động Tụ tập tiểu cầu Tổng hợp chất trung gian tiểu cầu

Hoá chất trung gian mới

Ảnh hưởng trương lực cơ trơn và mạc máu. Tụ tập tiểu cầu. Co cơ trơn và tăng tính thấm thành mạch Hoá hướng động (+) với BCTT và BCAT Co cơ trơn và tăng tính thấm thành mạch Giãn mạch, tăng tính thấm, gây đau

Prostaglandin Leucotrien C và D Leucotrien B Bradykinin

2. Cơ chế ly giải tế bào ( QM typ II)

Phản ứng QM II tham gia chủ yếu vào cơ chế loại bỏ vi khuẩn và KN lạ, đầu tiên với sự hổ trợ của IgM và IgG và sau đó là IgG. Các KT tham gia với các chức năng sau:

- Trung hoà độc tố (uốn ván, bạch hầu, bệnh than)

- Tăng cường thực bào qua hiện tượng opsonin hoá và hoạt hoá bổ thể

- Thu hút bạch cầu tại ổ viêm nhờ hoạt hoá bổ thể (C3a, C5a…)

- Ly giải vi khuẩn bằng phức hợp C5b-9 hoặc các enzym Có thể gặp kiểu QM này trong dị ứng PNC do các phân tử thuốc gắn lên các hồng cầu sẽ kết hợp với KT và dẫn đến ly giải hồng cầu, ngoài ra chúng có thể gây giảm tiểu cầu và bạch cầu qua các cơ chế trên.

Bảng 4.2. Phản ứng dị ứng quá mẫn týp II do thuốc

Tế bào

Loại thuốc

cephalotin,

phenylbutazon,

Sedormide, quinin, sulfamide Sulfamide,

chlorpromazin,

amidopyrin, hydroxychloroquin, anticonvulsivant, tolbutamide

Quinin, PAS, PNC, cephalotin, a Methyl

dopa, phenacetin

Giảm tiểu cầu Giảm Bạch cầu hạt Tan máu vở hồng cầu

3.Cơ chế kiểu phản ứng Arthus (Quá mẫn typ III)

Sự liên kết giữa KN và KT dẫn đến sự tạo thành phức hợp miễn dịch nhằm:

- Trung hoà trực tiếp KN đặc biệt là vai trò của IgM

- Opsonin hoá

- Ngăn cản sự xâm nhập của các kháng nguyên vi sinh vật hoặc lectin ở thức ăn nhờ IgA tiết ở niêm mạc đường tiêu hoá

- Phá huỷ một số ký sinh trùng ( ấu trùng) nhờ IgE và tế bào ái toan, đại thực bào Tuy nhiên sự tạo thành PHMD đồng thời gây phản ứng viêm, tăng thấm thành mạch và thẩm nhuận tổ chức (BCTT, ĐTB, tế bào lympho..) dẫ đến sự hoạt hoá hàng loạt phản ứng sản xuất hoá chất trung gian nhằm mục đích loại bỏ KN. Bình thường đáp ứng miễn dịch sẽ ngừng hẳn khi KN không còn hiện diện, mạng lưới anti idiotyp ức chế sản xuất kháng thể bởi tế bào B.

-Yếu tố thuận lợi cho sự lắng đọng PHMD Kích thước của PHMD: PHMD có kích thước từ 500.000 - 900.000 Da ưa thích lắng đọng ở các tổ chức ái tính. Kích thước này phụ thuộc tỷ lệ KN/KT, IgM/IgG; ái tính của KN, khả năng gắn bổ thể, trọng lượng phân tử, bản chất hoá học. Dĩ nhiên, nồng độ của PHMD và tốc độ loại bỏ của hệ thống miễn dịch.

Chất hoạt mạch: PHMD có thể bám vào vách mạch và làm tăng tính thấm do các hoá chất có thể tiết ra do tiểu cầu và BACK. Mặc dầu thực nghiệm không phải bao giờ cũng gây được tổn thương tổ chức ở thỏ không mẫn cảm được tiêm PHMD thụ động. Tuy nhiên nếu dùng đồng thời histamin và serotonin thì có thể gây tổn thương tổ chức. Kết quả này chứng tỏ sự lắng đọng của PHMD liên quan vai trò của hoá chất trung gian . Sự giải phóng histamin bởi tiẻu cầu có thể làm dễ bởi hoạt hoá bổ thể, tuy nhiên cũng có thể xảy ra mà không cần có bổ thể do PAF - acether tiết ra bởi tế bào có hạt ái kiềm.

Yếu tố giải phẩu và huyết động : PHMD có khuynh hướng lắng đọng ở nơi có tốc độ máu chảy xoáy, sự lắng đọng tại cầu thận dễ dàng có lẽ do lỗ lọc lớn ở màng cơ bản (d=40 nm) làm cho PHMD dễ dàng đi qua. Màng cơ bản chủ yếu cấu tạo sơi collagen và những glycoprotein như laminin có ái lực với LPS của vi khuẩn và cấu trúc KN.

Cơ chế phản ứng Arthus có vai trò trong bệnh huyết thanh: PHMD tạo thành trong trường hợp thừa KN sẽ lắng đọng tại tổ chức, hoạt hoá bổ thể và giải phóng các enzym tiêu đạm, protein kiềm và cuối cùng là tăng sinh lớp tế bào nội mạc mạch máu, đặc biệt ở cầu thận (streptomycin, PNC, cephalosporin, hydantoine) 4. Cơ chế quá mẫn qua trung gian tế bào

Đáp ứng miễn dich qua trung gian tế bào không có sự tham gia của các globulin miễn dịch mà do tế bào lympho T đặc hiêụ đã mẫn cảm với KN (như vậy nó khác với Arthus do Ig), sự tiếp xúc giữa chúng sẽ giải phóng lymphokin .

Có thể chuyển loại đapï ứng miễn dịch này bằng cách chuyển tế bào lympho sang con vật khác với hai điều kiên: (1) tế bào chuyển phải là tế bào sống (2) có sự phù hợp phân tử MHC giữa tế bào con vật cho và con vật nhận (vật thuần chủng hoặc sinh đôi cùng trứng). Vai trò của tế bào Th giới hạn MHC lớp II, tuy nhiên, chuyển tế bào T vào con vật nhận đã chiếu tia cũng không cho phép phản ứng xảy ra ngay cả khi chuyển tế bào tuỷ xương giàu tế bào (kể cả ĐTB).

Lymphokin: có vai trò điều biến hoạt động miễn dịch như IL-2; MIF (ức chế ĐTB); MAF (hoạt hoá ĐTB, macrophage activating factors); CF (hướng động bạch cầu, chemotaxis factors). Các lymphokin có tác dụng phản ứng viêm quá mẫn muộn

Kiểu QM này có vai trò trong viêm da do dị ứng thuốc hoặc một số chất khác như mỹ phẩm,

chromat.v.v.). 5. Một số cơ chế khác

- Nhạy cảm ánh sáng (photosensibilisation) gồm 2 hiện tượng phototocity) (chlorothiazid, sulfamid, phenothiazin) hoặc photoallergy (promethazin, sulfamid, phenothiazin)

- Giải phóng histamin không do dị ứng (cơ chế giải phóng hạt, hoạt hoá bổ thể gây phản ứng giả phản vệ) : thuốc cản quang iod (1 tử vong/40.000 người), thuốc phiện, polymyxin, aspirin và kháng viêm không steroid, thuốc mê và vancomycin

Bảng 4.2. Những biểu hiện lâm sàng của một số dị ứng thuốc

Ban đỏ, mày đay, chàm, ban xuất huyết, ban đa dạng, nhạy cảm ánh

Da

sáng, HC Stevens Johnson, Lyell.v.v.

(các kháng sinh, sulfamid, aspirin)

Máu

Tan máu (methyldopa, PNC, PAS BC giảm (sulfamid, tobutamid, chloramphenicol) TC giảm (quinin, sulfamid, phenylbutazon)

Gan

Ly giải tế bào gan Viêm gan ứ mật (chlorpromazin, methyltestosteron, thiouracil)

Thận

Viêm thận kẻ (cấp tính do dị ứng kháng sinh, mãn tính do dị ứng

phenacetin)

Phổi

Hen phế quản (PNC, aspirin, enzym) Viêm phổi kẻ (nitrofuran, amiodaron, sulfamid, methotrexat)

Toàn thân

Sốc phản vệ (PNC, vitamin B, thuốc tê tại chổ Bệnh huyết thanh, viêm mạch (kháng sinh, sulfamid, hydantoin) Hội chứng lupus (hydralazin, procainamid, INH Sốt (quinidin, thiuoracil, sulfamid, kháng sinh)

IV. Chẩn đoán Chẩn đoán xác định dị nguyên dựa vào hỏi tiền sử là chủ yếu (dị nguyên đường hô hấp, đường tiêu hoá, qua da. Hỏi về nơi xuất hiện (tiếp xúc với dị nguyên ); liên quan mùa; sử dụng thức ăn hay dùng

thuốc; liên quan nghề nghiệp (hoá chất, phẩm nhuộm, dung môi.v.v.). và các kết quả xét nghiệm đã làm nếu có. 1. Thử nghiệm da (in vivo): đưa dị nguyên qua da trong điều kiện kỹ thuật đã chuẩn hóa. Đọc kết quảï sau vài phút, xuất hiện ban đỏ và phù. Cơ chế do dị nguyên và IgE liên kết nhau trên tế bào mast có ở da, có thể tối đa sau 15 -20 phút và mất đi sau vài giờ. Dung dịch KN pha loãng căn cứ vào định lượng thường 100-1000 lần.

- Prick test: Dị nguyên đưa vào cơ thể bằng rạch da ở mặt trước cẳng tay hoặc ở lưng.

- Tiêm trong da: 0,03 - 0,05 ml dịch chiết tiêm trong da

2. Thử nghiệm in vitro

- Định lượng BCAT: Số lượng tương đối 5-7% (>400 tế bào /mm3). Tuy nhiên không đặc hiệu vì có thể tăng trong nhiễm ký sinh trùng, bệnh hệ thống, ung thư hay bệnh ác tính về máu, nhiễm nấm Aspergilus.v.v.

- IgE toàn phần: định lượng IgE trong máu hay trong dịch thể sinh học bằng cách kỹ thuật miễn dịch phóng xạ (RIST, PRIST) hoặc bởi ELISA. tuy nhiên nồng độ IgE trong máu rất thấp và thay đổi theo giới, tuổi; không ổn định và không đặc hiệu. Tuy nhiên nghiên cứu ở quần thể không chọn lọc cho thấy có mối tương quan giữa nồng độ IgE và tình trạng dị ứng (dị ứng hô hấp) nhưng về phương diện ca ïthể thì giá trị tiên lượng thấp. Một giá trị IgE cao ở máu cuống rốn hay từ ngày thứ năm trở đi cho thấy dự báo cơ địa dị ứng ở trẻ.

Nồng độ thay đổi theo tuổi: <10 IU/ml trước 3 tháng tuổi; <200IU/trước 1 năm; người trưởng thành <300 IU/ml. 20% người dị ứng có IgE < 150IU/ml. TCYTTG khuyến cáo định lượng IgE toàn phần không sử dụng định hướng chẩn đoán dịị ứng

- IgE dặc hiệu (test RAST): định lượng IgE đặc hiệu bằng các kỹ thuật miễn dịch cho phép xác định các kháng thể IgE đặc hiệu với một hệ thống dị nguyên có trước (Phadiatop*). Tìm thấy mối tương quan giữa IgE và các test da (+), test kích thích và tế bào giải phóng histamin

- Test giải phóng histamin: histamin phần lớn nằm trong BCAK dạng bất hoạt. Các BCAK của người có cơ địa dị ứng có thể giải phóng histamin khi có KN . Histamin định lượng bằng kỹ thuật miễn dịch 3.Test kích thích: cho bệnh nhân tiếp xúc với dị nguyên qua hô hấp hoặc đường tiêu hoá hoặc đường tiêm với liều thấp nhất. Test được thực hiện trong điều kiện chuẩn hoá và bảo đảm an toàn cho bệnh nhân. V. Một số dị ứng thuốc 1. PNC và dẫn xuất: Dị ứng PNC gây sốc ph?n vệ chiếm tỷ lệ 10% và trong số này đã tử vong 10%. Ngoài ra, những biểu hiện dạng chàm da hay dị ứng đường hô hấp cũng hiện diện ở dị ứng PNC

Biểu hiện lâm sàng thay đổi: sốc phản vệ, mày đay, bệnh huyết thanh, rối loạn máu, hay thận, hen, biểu hiện da, . Chàm do tiếp xúc và hen do PNC là bệnh có thể gặp trong bệnh cảnh nghề nghiệp. Chẩn đoán dựa trên test da (+) với dị nguyên benzylpenicilloyl (50%) và RAST (+). Do đó test da âm tính không cho phép loại bỏ chẩn đoán dị ứng PNC

Xử trí: trong trường hợp dị ứng PNC thì bản thân phải nhớ hoặc thầy thuốc lưu ý trong sổ y bạ ( dấu dị ứng PNC) để tránh sử dụng nhóm b lactamin trong tương lai. Mặc dầu có dị ứng chéo giữa PNC và cephalosporin nhưng người ta cũng thường thay PNC bằng cephalosporin khi bị dị ứng. 2 Thuốc mê và thuốc tê: Thuốc tê loại amid (xylocain) ít gây dị ứng hơn loại dẫn xuất ester (benzocain), lưu ý phản ứng độc hoặc do các chất phụ gia như paraben, sulfide Na. sự kết hợp sử dụng nhiều loại thuốc như adrenalin, kháng viêm không steroid, kháng sinh, có vẻ như toạ thuận cho dị ứng với thuốc tê. Ngoài ra, hiện tượng phù Quinck hoặc phù dưới da cũng được nhắc đến trong tai biến nhổ răng.

Xử trí: có thể sử dụng thử nghiệm kích thích ngay tại bệnh viện với liều tiêm dưới da tăng dần hoặc

tiêm bắp dung dịch thuốc tê 1-2% nồng độ dùng tại chổ 3 Thuốc giãn cơ: thuốc được sử dụng cùng với thuốc mê trong phẫu thuật và chịu trách nhiệm 50 - 51% tai biến phản vệ hoặc giả phản vệ trong gây mê toàn thân, chừng 80% trường hợp dị ứng là phụ nữ. Quyết định kháng nguyên chủ yếu là nhóm NH4 bậc bốn của thuốc. 4. Aspirin và kháng viêm không steroid (KVKS): biểu hiện thường gặp là cơn hen, biểu hiện da như

phù, ban đỏ, mày đay có thể xuất hiện. Người không dung nạp một loại KVKS thì thường không dung nạp các KVKS khác. Cơ chế liên quan khả năng hoạt hoá acid arachidonic bằng con đường còn lại liên quan hoạt hoá tế bào mast, hoạt tính tiểu cầu. Người ta lưu ý dẫn xuất pyrazol, cần thử test da trước và có thể giải mẫn cảm 5.Protamin sulfat: là một protein trọng lượng phân tử nhỏ của cá hồi, sử dụng để trung hoà heparin, đặc biệt sau khi can thiệp tim mạch. Biểu hiện có thể mày đay, truỵ mạch, co thắt cơ trơn phế quản. Những yếu tố gợi ý như tiền sử tim mạch, sử dụng insulin chậm có anti protamin.. 6. Insulin: Phân tử insulin gồm 2 chuổi A và B. Sự khác nhau về trình tự acid amin tuỳ theo loài. Insulin bò dị ứng cao hơn insulin heo, tuy nhiên hiện nay sử dụng insulin người hay tổng hợp đã giảm tình trạng dị ứng nhưng vẫn có thể xảy ra từ dạng phản ứng quá mẫn chậm hay sốc phản vệ.

Xử trí: test da ít tin cậy, sự hiện diện anti- insulin. Sử dụng loại insulin có nguồn gốc khác hoặc giải

mẫn cảm 7. Thuốc cản quang: thuốc cản quang được sử dụng trong X quang gồm 2 loại:

- Sản phẩm ion có tính thẩm thấu cao (6-8 lần so với huyết tương)

- Sản phẩm không ion có tính thẩm thấu thấp hiện nay với giá thành đắt Tỷ lệ phản ứng không dung nạp là 4,5 - 8,5%. Trong đó giả phản vệ là 1%, phản ứng nặng là 10%. Tử vong từ 1/10.000 - 1/75.000 lần sử dụng (4 lần ít hơn với sản phẩm thẩm thấu thấp). Cơ chế chưa rõ nhưng có lẽ do tính thẩm thấu cao đã nhạy cảm hoạt hoá bổ thể theo con đường cổ điển hay tắt, histamin giải phóng ra từ các tế bào có hạt ái kiềm và hoá chất trung gian khác.

Xử trí : có thể sử dụng trước corticoid hoặc k?t hợp với anti histamin và ở những người có nguy cơ

thì nên sử dụng sản phẩm không ion 8. Sulffamid: là kháng sinh diện rộng với nhân kiềm sulfanilamid. Biểu hiện dị ứng chủ yếu là ở da, thường rất nặng. 9. Latex: cao su tự nhiên, dị ứng do tiếp xúc latex được mô tả đầu tiên năm 1979, nhưng đến năm 1985 xảy ra sốc phản vệ ở một phẩu thuật viên do dùng găng. Yếu tố nguy cơ gây sốc là cơ địa dị ứng (70%), nữ (80%), nghề y. 10 Chymopapain: enzym tiêu đạm có nguồn gốc từ thực vật (trái đu đủ) được sử dụng trong hoá trị thoát vị đĩa đệm. Có thể gây ra phản vệ ngay cả lần dùng đầu tiên (mẫn cảm trước đó qua thức ăn.v.v.) 11. Một số chất dùng trong gia đình: xà phòng, chất làm mềm vải dung dịch sát khuẩn. VI. Chẩn đoán gián biệt

- Dị ứng bởi các tác nhân vật lý: mưa, lạnh, nóng, ánh sáng - Dị ứng do chất gây giải phóng histamin (anaphylactoide) - Sốc vasovagal (chấn thương vùng thượng vị)

VII. Điều trị

- Adrenalin 0,25 - 1 mg tiêm bắp hay tiêm dưới da - Corticoid - Truyền dịch kiềm - Liệu pháp oxy, hô hấp nhân tạo, khai khí quản - Nhập viện trong trường hợp nặng hoặc sốc thứ phát

Chương 5

CƠ CHẾ BỆNH SINH BỆNH TỰ MIỄN

Năm 1897 Paul Ehrlich với khái niệm “tự độc” đã khám phá được đặc điểm cơ bản của hệ thống miễn dịch là phân biệt được kháng nguyên bản thân và không phải là bản thân. Paul Ehrlich cũng đã tiên đoán rằng tất cả những bất thường do sự nhận biết kháng nguyên bản thân và không phải của bản thân sẽ khởi động sự xuất hiện phản ứng miễn dịch chống lại một hay nhiều cấu trúc của cơ thể, và dẫn đến sự tự phá huỷ.

Ngày nay các cơ chế miễn dịch liên quan bệnh tự miễn đã được hiểu biết nhiều nhờ vào sự tiến bộ của mô hình thực nghiệm, tuy nhiên nguyên nhân khởi động bệnh tự miễn vẫn đang còn chưa rõ ràng. Sự xuất hiện của các tự kháng thể ngày nay được xem như cơ chế của một số bệnh lý đáng kể. Bệnh có tỷ lệ 5-7% dân số thế giới và xếp hàng thứ ba sau bệnh lý tim mạch và ung thư. Mỗi năm bệnh được bổ sung với sự phát hiện của tự kháng thể mới. Người ta có thể tìm hiểu bằng cách nghiên cứu về cơ chế tại sao cơ thể duy trì dung thứ kháng nguyên bản thân. Đáp ứng tự miễn xảy ra thứ phát sau một sự rối loạn nhận biết về bản thân, đồng thời với sự hoạt tác của tế bào lympho B và T tự phản ứng (autoreactive cells). Hiện nay có nhiều giả thuyết đặt ra nhằm giải thích làm thế nào cơ thể đã vượt qua sự cân bằng để dẫn đến tổn thương sự dung thứ của bản thân.

Hiện tượng tự miễn sinh lý được kiểm soát trong giới hạn hẹp, do đó không phát triển phản ứng miễn dịch chống lại thành phần bản thân. Trước đây người ta cho rằng phần lớn các tự kháng nguyên tiếp xúc sớm với hệ thống miễn dịch trong quá trình trưởng thành tế bào lympho. Đáp ứng tự miễn xảy ra sau khi có sự tổn thương của tổ chức như tự miễn xảy ra sau tổn thương cơ tim, phản ứng chống protein của thuỷ tinh thể gây viêm mắt giao cảm, phản ứng chống tinh trùng sau thắt ống dẫn tinh. Trong những trường hợp này, đáp ứng tự miễn có thể thoáng qua và bệnh tự miễn chỉ xuất hiện nếu kháng nguyên tồn tại dai dẳng.

Các kháng nguyên ngoại lai có khả năng phản ứng chéo với các tự kháng nguyên của cơ thể sinh vật sẽ kích thích đáp ứng tự miễn. Sự bắt chước cấu trúc phân tử đã được chứng minh ở một số kháng nguyên của vi sinh vật (vi khuẩn, virus, ký sinh trùng). Ví dụ như đáp ứng tự miễn sau nhiễm liên cầu khuẩn, viêm não sau chủng ngừa dại. Cấu trúc bản thân có thể thay đổi sau khi liên kết với một kháng nguyên nào đó tạo ra do virus hay loại thuốc nào đó. Ví dụ tự miễn với cytochrom 450 sau khi gắn với chất chuyển hoá của acid tienilic I. Dung thứ bản thân 1. Dung thứ trung ương 1.1 Dung thứ trung ương của tế bào T

Các tế bào tiền thân tế bào lympho T từ tuỷ xương di chuyển vào tuyến ức để được huấn luyện trưởng thành. Trong tuyến ức, các tế bào tại đây tăng sinh và biệt hoá và rời vùng vỏ để đến vùng tuỷ. Trong suốt quá trình trưởng thành các tế bào sắp xếp lại các gen mã hoá chuổi TCR. Đặc điểm chức năng của TCR giai đoạn này là trải qua quá trình chọn lọc dương tính và âm tính. Các tế bào T được chọn lọc sẽ di chuyển ra ngoại vi và đóng góp nguồn dự trữ các tế bào T trưởng thành.

Các tế bào tuyến ức cho phép biểu lộ TCR ở bề mặt được chọn lọc dương tính ở vùng vỏ do sự tương tác với phức hợp MHC trình diện trên tế bào biểu mô tuyến ức. Giai đoạn chọn lọc dương tính, các tế bào T có CD8 và CD4 sẽ không thể nhận diện MHC bản thân. Trong quá trình chọn lọc ở tuyến ức, các tế bào T tiếp tục tồn tại hoặc CD4 hoặc CD8 để tương tác với MHC lớp I hay lớp II

Trong vùng vỏ - tuỷ nhằm loại bỏ các tế bào có TCR có ái lực mạnh với kháng nguyên bản thân, chọn lọc âm tính xảy ra đối với tế bào có thụ thể nhận biết MHC – peptid bản thân. Các tế bào tua và đại thực bào dẫn xuất từ tuỷ xương là những tế bào trình diện kháng nguyên có liên quan quá trình chọn lọc âm tính.

Các tế bào lympho T tồn tại sau quá trình chọn lọc kép sẽ di chuyển đến các cơ quan lympho ngoại

vi hay trong tuần hoàn máu 1.2. Dung thứ trung ương của tế bào B

Hệ thống miễn dịch cho phép chọn lựa đối lập nhau: sản xuất các tế bào lympho B có thụ thể màng có khả năng nhận biết nhiều loại kháng nguyên nhưng lại kiểm soát những tế bào lympho phản ứng kháng nguyên bản thân. 1.2.1. Trường hợp kháng nguyên màng

Sự phát triển tế bào lympho B trong tuỷ xương nhằm sản xuất các tế bào lympho B chưa trưởng thành. Một ít được chọn lọc để đi vào dự trữ tế bào lympho B trưởng thành ở ngoại vi. Trong quá trình phát triển, các tế bào lympho B tự miễn nhận biết kháng nguyên bản thân được kiểm soát hoặc ngừng biệt hoá, gọi là huỷ diệt theo dòng trung ương (central clonal deletion), hoặc biến đổi thứ phát trong việc bộc lộ các chuổi nhẹ hay gọi là “receptor editing ”

-Huỷ diệt dòng trung ương : các tế bào lympho B bị huỷ diệt nếu chúng gặp các tự kháng nguyên bộc lộ trên bề mặt của một tế bào khác. Các tự kháng nguyên này phải có thể ngưng tập các Ig bề mặt của tế bào lympho B với ái lực mạnh. Hơn nữa, khả năng dung thứ của tế bào lympho B liên quan chặt chẻ mức độ hoạt hoá thụ thể bề mặt tế bào. Hoặc tính chất đồng phân, ái lực của kháng nguyên với thụ thể tế bào lympho B.

-Editing receptor: Sự gặp gỡ các tế bào lympho B tự phản ứng và tự kháng nguyên trong tuỷ xương là tất yếu sau khi có sự huỷ dòng tế bào. Thực tế, người ta thấy có sự sắp xếp thứ phát các gen Ig gây nên bởi các tự kháng nguyên trong tuỷ xương, hiện tượng này gọi là “receptor editing ” nhằm mục đích thay đổi tính đặc hiệu kháng nguyên của BCR hầu tránh sự nhận biết các kháng nguyên bản thân. Các tế bào lympho B chưa trưởng thành có thể thay thế chuổi nhẹ của chúng bằng chuổi nhẹ khác và tạo nên thụ thể mới không tự phản ứng và cũng thoát khỏi chọn lọc âm tính 1.2.2. Trường hợp kháng nguyên hoà tan

Tình trạng vô cảm (anergy): Khi tế bào lympho B gặp tự kháng nguyên hoà tan trong tuỷ xương thì nó không bị huỷ diệt mà là vô cảm. Vô cảm là tình trạng liệt chức năng của tế bào lympho B. Các tế bào lympho B tự phản ứng vô cảm hiện diện ở ngoại vi nhưng không thể tăng sinh khi gặp tự kháng nguyên. Nó bộc lộ sIgM yếu không thể sản xuất tự kháng thể trong huyết thanh 2.Dung thứ ngoại vi

Các tế bào lympho B và T sinh ra ở các tổ chức lympho trung ương di chuyển đến các cơ quan lympho ngoại vi. Quá trình chọn lọc trung ương đã loại bỏ phần lớn các tế bào lympho tự phản ứng. Tuy vậy, người ta vẫn tìm thấy một số tế bào lympho tự phản ứng ở ngoại vi 2.1.Dung thứ ngoại vi của tế bào lympho T

2.1.1. ”Không biết, lờ đi”

Một số tự kháng nguyên chỉ biểu lộ ở ngoại vi mà không có ở tuyến ức. Các dòng tế bào lympho T tự phản ứng với các tự kháng nguyên đó sẽ không bị huỷ diệt bởi cơ chế dung thứ trung uơng. Sự vắng mặt hoạt hoá các dòng tế bào lympho T này ở ngoại vị gọi là cơ chế lờ đi (ignorance) của hệ thống miễn dịch. Các tế bào lympho này không di chuyển đến tổ chức, chúng chỉ ở trong máu, lách và hạch. Nếu chúng không bao giờ gặp kháng nguyên thì chúng cũng sẽ tiếp tục di chuyển trong tuần hoàn mà không làm tổn thương tổ chức. Ngược lại, nếu tế bào lympho này gặp tự kháng nguyên trong hạch thì chúng sẽ tự hoạt hoá và di chuyển đến tổ chức và cho phép tấn công. Ngoài ra, nếu một kháng nguyên của tổ chức không bao giờ đến hạch, thì các tế bào lympho không bao giờ bị hoạt hoá và không di chuyển đến cơ quan đích để gây phản ứng miễn dịch. Phản ứng miễn dịch sẽ xảy ra khi có chấn thương, nhiễm trùng và tự kháng nguyên sẽ được giải phóng. 2.1.2. Vô cảm

Đáp ứng miễn dịch ngoại vi xảy ra qua nhiều giai đoạn và mỗi giai đoạn có tồn tại những kiểm soát để phản ứng tự miễn không xảy ra. Hoạt hoá tế bào lympho B cần hai tín hiệu (1): nhận biết phức hợp MHC-peptid bởi TCR và (2): tương tác các phân tử đồng kích thích trên bề mặt tế bào trình diện kháng nguyên (CPA) và của tế bào lympho T. Những tín hiệu chính như cặp B7/CD28 giữa CPA và tế bào lympho T. Nếu sự nhận biết phức hợp MHC-peptid mà vắng mặt B7/CD28 thì sẽ dẫn đến sự vô cảm tế bào lympho T. Tế bào lympho T không tăng sinh và không tiết IL-2 mặc dầu có kháng nguyên hiện diện 2.1.3.Diệt dòng cấm ngoại vi

Cơ chế huỷ diệt dòng cấm cũng xảy ra ở ngoại vi nhằm loại bỏ các tế bào lympho tự phản ứng bằng cơ chế apoptosis khi gặp các tự kháng nguyên chưa có cơ hội gặp ở tổ chức lympho trung ương hay khi sự

chọn lọc trung ương thất bại. Sự huỷ diệt dòng ngoại vi có thể xảy ra khi hiện diện số lượng tự kháng nguyên quá lớn, các tế bào lympho tiền thân cũn đồng thời hoạt hoá. Đáp ứng miễn dịch được kiểm soát tự nhiên bởi hiện tượng cái chết tế bào do hoạt hoá (activation induced cell death- AICD) dẫn đến hiện tượng tự tiêu các tế bào lympho T đặc hiệu kháng nguyên. Hiện tượng này phụ thuộc vào sự tương tác giữa thụ thể của Fas và phối tử của nó. Ví dụ: chuột MRL lpr/lpr có đột biến gen Fas là điển hình của hội chứng tăng sinh lympho do thiếu huỷ dòng tế bào lympho ngoại vi. 2.1.4.Tế bào lympho T điều chỉnh

Hiện nay, người ta đã phát hiện và mô tả các tế bào lympho điều chỉnh. Các tế bào lympho điều chỉnh CD4 hiện diện ở tuyến ức và phân biệt với tế bào lympho hiệu ứng do bộc lộ CD25, CD4+5RB. Cơ chế chưa rõ, hình như chúng loại bỏ đáp ứng tự miễn hoặc thông qua CTLA-4 hoặc tiết IL-10 hay TGF-β 2.2. Dung thứ ngoại vi của tế bào lympho B

Cơ chế dung thứ ngoại vi của tế bào lympho B cũng như tế bào lympho T là cần thiết một lượng lớn kháng nguyên, mặc dầu ngưỡng dung thứ của tế bào lympho T thấp hơn tế bào lympho B. Sự vắng mặt hiện tượng tự phản ứng có thể giải thích do hiện tượng diệt dòng tế bào cấm hay vô cảm. Sự hoạt hoá của tế bào lympho B cũng cần hai tín hiệu (1): liên kết giữa sIgM và kháng nguyên (2): tín hiệu đồng hỗ trợ giữa tế bào lympho T và B như cặp B7 và CD40 trên tế bào lympho B và CD28 và CD40 phối tử trên tế bào lympho T. Nếu tế bào lympho T tự phản ứng bị vô cảm thì có ảnh hưởng đến tế bào lympho B.

Tuy nhiên, sự dung thứ tế bào lympho B tỏ ra cần thiết vì có đáp ứng tế bào lympho B không phụ thuộc tuyến ức và một số vi sinh vật có thể mang kháng nguyên chéo với kháng nguyên bản thân. Trong trường hợp này, tế bào lympho T hoạt hoá bởi kháng nguyên vi sinh vật và có thể hoạt hoá tế bào lympho B mang BCR đặc hiệu với các tự kháng nguyên bộc lộ bởi vi sinh vật. II. Giả thuyết về cơ chế khởi phát bệnh tự miễn: phá vỡ dung thứ tự nhiên. 1.Hoạt hoá các tế bào tự phản ứng 1.1.Tự kháng nguyên tồn lưu (sequesences)

Một số kháng nguyên được lãng quên đối với hệ thống miễn dịch do vị trí giải phẫu của chúng không cho phép tiếp xúc với các tế bào có thẩm quyền miễn dịch. Ví dụ như kháng nguyên của thuỷ tinh thể, tinh trùng. Sự thông thương vào máu như khi gặp chấn thương có thể là nguồn gốc hoạt hoá tế bào lympho B và T và có biểu hiện lâm sàng của bệnh tự miễn nhãn viêm giao cảm, vô sinh do có kháng thể chống tinh trùng.v.v. 1.2.Kháng nguyên ẩn (cryptic antigens)

Bình thường các quyết định kháng nguyên được biểu lộ trên bề mặt tế bào bởi MHC. Các tế bào lympho chỉ dung thứ đối với những quyết định kháng nguyên trình diện bởi MHC. Các quyết định kháng nguyên khác gọi là quyết định kháng nguyên cryptic không nhận biết bởi hệ thống miễn dịch do vị trí mô học của nó nằm giữa các tự kháng nguyên nên khi gặp phản ứng viêm thì nó có thể bộc lộ ra Ví dụ như bệnh xơ cứng bì dạng mảng (sclerose en plaque) với protein cơ bản myelin. 2.Hoạt hoá các tế bào tự phản ứng vô cảm 2.1.Bắt chước kháng nguyên

Thường gặp sự bắt chước kháng nguyên của các vi sinh vật như vi khuẩn, virus .v.v. Virus có khả năng khởi phát hay làm nặng thêm bệnh tự miễn. Ví dụ bệnh đái đường tự miễn có tự kháng nguyên GAD có quyết định kháng nguyên nào đó giống như kháng nguyên ở virus coxsackie 2.2.Hoạt hoá CPA: một số bệnh tự miễn có thể tiến hành thực nghiệm bằng cách gây mẫn cảm các tự kháng nguyên và tá chất Freund là xác các mycobacterium. Có hai cơ chế xảy ra (1): tăng khả năng trình diện kháng nguyên (2): gây phản ứng viêm và sản xuất các cytokin. Cả hai hienẹ tượng làm tăng tình trạng vô cảm của tế bào T đặc hiệu với tự kháng nguyên và các dấu hiệu lâm sàng của bệnh tự miễn 2.3.Kích thích đa dòng không đặc hiệu

Nếu cả hai cơ chế trên mức độ vô cảm gắn liền khả năng trình diện tự kháng nguyên dẫn đến sự hoạt hoá các tế bào T tự mẫn cảm và thực nghiệm có thể phát hiện các tự kháng thể và biểu hiện lâm sàng bệnh tự miễn và dẫn đến kích thích đa dòng không đặc hiệu. Hoạt hoá đa dòng có thể đu dẫn đến sự vô cảm của những tế bào tự miễn. Ví dụ, kích thích in vitro và in vivo tế bào lympho B ở chuột nhắt bởi LPS làm sản xuất yếu tố dạng thấp, kháng thể anti-DNA điều trị viêm gan C, có thể thuận lợi cho sự hoạt hoá

tế bào T và gây nên bệnh tự miễn,đặc biệt là viêm tuyến giáp 3.Thiếu sót trong cơ chế huỷ tế bào tự phản ứng

Nhiều nghiên cứu cho thấy cặp Fas/FasL có liên quan cơ chế tự huỷ ngoại vi của tế bào T. Tuy niên ở tuyến ức Fas có vẻ như không liên quan sự chọn lọc dòng tế bào T vì chúng có vẻ bình thường ở chuột MRL lpr và gld có đột biến ở gen Fas và FasL. Tuy nhiên, các phân tử này liên quan sự loại bỏ dòng tế bào T tự miễn ngoại vi, và Trong sự loại bỏ tế bào lympho T hoạt hoá bởi kháng nguyên ngoại sinh. Tuy nhiên, những đột biến tự thân lpr và gld có thể kết hợp kiểu hình tự miễn và hội chứng lupus 4.Gián đoạn dung thứ

Gây nên bởi các tế bào điều hoà; gián đoạn dung thứ gây ra bởi tế bào lympho T điều hoà CD4+, CD25+, CD45RB, hay bằng cách ngăn cản sự phát triển của chúng nếu cắt tuyến ức 3 ngày sau khi sinh ở súc vật. Tiếp theo lf sự xuất hiện nhiều triệu chứng lâm sàng bệnh tự miễn: bệnh đái đường, viêm tuyến giáp, viêm dạ dày...Ở súc vật nếu tiêm tế bào lympho T điều hoà CD4+, CD25+, CD45RB thì có thể ức chế phản ứng tự miễn. III.Cơ chế tổn thương trong quá trình bệnh tự miễn 1.Vai trò bệnh lý của kháng thể 1.1.Kháng thể làm ly giải tế bào: hay hiện tượng opsonin hoá trong bệnh tan máu tự miễn cấp tính do hoạt hoá bổ thể. Ly giải hồng cầu xảy ra trong mạch nhưng cũng xảy ra trong gan và lách. Ngoài ra có thể gặp trong ban xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn thường xảy ra trong gan và lách (hiện diện C3) 1.2.Kháng thể phong bế: Bệnh nhược cơ do rối loạn dẫn truyền thần kinh cơ gắn liền với giảm hoạt hoá thụ thể sau xy náp của acetylcholin. Trong đa số trường hợp, các tự kháng thể liên kết với thụ thể ngăn cản liên kết với acetylcholin.3 1.3.Kháng thể kích thích: Bệnh Basedow, kháng thể liên kết thụ thể TSH tăng cường kích thích tiết hormon tuyến giáp do kích thích adenylcyclase làm tăng giữ iod tại tế bào tuyến giáp 1.4.Lắng đọng phức hợp miễn dich: Ví dụ bệnh lupus ban đỏ sự lắng đọng phức hợp miễn dịch tại liên kết dermo-epidermique và tại cầu thận. Có thể phát hienẹ bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang cùng Ig và bổ thể. PHMD di chuyển trong máu và có thể thoát khỏi các đại thực bào và lắng đọng tại vách mạch, nhất là những nơi có lưu thông máu mạnh và chia nhánh. Sự hoạt hoá bổ thể kéo theo sự giải phóng các cytokin và các hoá chất trung gian cũng như các enzym làm tổn thương tại chổ Sau cùng do sự giải phóng quá nhiều các nucleosome có lẽ do sự lắng đọng cầu thận các phức hợp miễn dịch bởi kháng nguyên nucleosome tự hấp phụ trên màng đáy cơ bản 2. Vai trò bệnh lý tế bào lympho T: Mặc dầu vai trò của tế baò T trong bệnh tự miễn đã rõ nhưng chịu trách nhiệm về các tổn thương thì rất khó phân biệt 2.1. Tế bào TCD4+: Viêm tuyến giáp tự miễn Hashimoto trên chuột thực nghiệm cho thấy vai trò miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bàovà đặc hiệu là tế bào TCD4+ và TCD8+ trong khởi phát bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan.

Các tự kháng thể anti-thyroglobulin ở 100% bênh viêm tuyến giáp Hashimoto. Có sự thẩm nhuận tế bào T tại tuyến giáp trong tiến triển bệnh cho thấy vai trò của miễn dịch tế bào. Thực nghiệm tiêm tế bào T mẫn cảm thyroglobulin vào chuột đồng gen có thể gây bệnh viêm tuyến giáp Hashimoto. bệnh có thể giảm nếu dùng anti CD4+ mà không phải anti CD8+ 2.2. Tế bào TCD8+: thực nghiệm bệnh đái tháo đường phụ thuộc insulin ở chuột cho thấy có sự xâm nhập các tế bào viêm tại đảo Langerhans sau 3-4 tuần với tế bào CD4+ và sau đó là TCD8+. Khả năng gây độc của tế bào TCD8+ giữ vai trò chủ yếu trong bệnh sinh. Kết quả bệnh đái tháo đường xảy ra do sự phá huỷ của tế bào β. Tiến triển bệnh có thể ngăn cản bằng cách tiêm kháng thể chống tế bào lympho hoặc cắt bỏ tuyến ức. Tuy nhiên thực tế cho thấy điều trị bệnh đái tháo đường týp 1 với kháng thể phá huỷ anti-CD4+ dẫn đến giảm bệnh lý của đái tháo đường và insulin; nhưng nếu với kháng thể phá huỷ anti- CD8+ thì vẫn tồn tại bệnh lý insulin nhưng không dẫn đến đái tháo đường.

Cơ chế bệnh sinh bệnh tự miễn không hoàn toàn đã hiểu biết rõ. Nhiều giả thuyết vẫn tiếp tục được nghiên cứu, tham gia vào nguyên nhân, phần lớn các tác nhân nhiễm trùng,đặc biệt là virus. Tuy nhiên cần

chú ý các giả thuyết cơ chế bệnh sinh này không loại trừ nhau, chúng đan xen và bổ sung nhau. IV.Các yếu tố nguy cơ (di truyền và môi trường) 1.Đại cương

Tất cả bệnh tự miễn, đặc hiệu hay không đặc hiệu cơ quan, đều có yếu tố di truyền. Biểu hiện ở tính chất gia đình của bệnh lý, tỷ lệ tăng ở những cặp sinh đôi đồng hợp tử hơn là dị hợp tử, tỷ lệ khác nhau ở các chủng tộc. Người ta lưu ý các phối hợp các chỉ điểm di truyền khác nhau. Ngoài yếu tố di truyền còn có vai trò của các yếu tố bên ngoài hay môi trường. Yếu tố di truyền, nhiễm trùng, yếu tố môi trường không loại trừ lẫn nhau và dần dần người ta tìm cách phân chia nhóm bệnh sinh đơn thuần ở đó chúng có thể đan xen hay tương tác ở các giai đoạn khác nhau của diễn tiến bệnh. 2.Các yếu tố nguy cơ về di truyền

2.1.Hệ thống HLA: HLA có vai trò rõ ràng trong kết hopự bệnh tự miễn có cấu trúc bình thường. Sự kết hợp một số yếu tố môi trường và một số gen này có thể dẫn đến sự phát triển bệnh mà không xuất hiện rối loạn ở các gen. Điều này rất khó giải thích vì không có gen bệnh lý xảy ra: Người ta truyền một yếu tố nguy cơ, không gây bệnh. Kết hợp giữa một số kiểu gen MHC và một số bệnh lý không ngẫu nhiên vì đáp ứng miễn dịch có vai trò tế bào T tự miễn với thụ thể nhận diện kháng nguyên do MHC trình diện. Sự kết hợp bệnh tự miễn và phức hopự MHC có thể giải thích đơn giản do khả năng đặc biệt của allen nào đó của MHC trong việc trình diện tự kháng nguyên cho tế bào T. MHC cũng liên quan sự loại bỏ tự miễn trung ương, vì chúng can thiệp trong việc trình diện tự kháng nguyên trong chọn lọc dương tính. Thực vậy, các peptid bản thân nào đó có thể liên kết với phân tử MHC và cho phép chọn lọc dương tính tế bào T. Tuy nhiên sự bộc lộ này quá yếu dẫn đến sự phá huỷ dòng tế bào tự miễn và chọn lọc âm tính, dẫn đến tăng số lượng tế bào lympho T có tiềm năng tự miễn. 2.1.1.HLA – B27 và bệnh viêm cột sống dính khớp

Hầu hết các bệnh viêm cột sống dính khớp có phân tử HLA - B27 chiếm tỷ lệ 96%; trong khi chỉ 8% ở người khoẻ mạnh. Bệnh lý này có tỷ lệ 0,2% dân số nhưng riêng nhóm người có HLA - B27 là 2%. Trong gia đình đã có bệnh nhân này thì khả năng phát hiện bệnh của gia đình là 20%. Yếu tố dịch tễ này cho thấy rõ tính chất đa gen. Tuy nhiên, không có gen nào được phát hiện thêm ngoại trừ gen HLA - B27. Tìm thấy có 6 typ phụ về cấu trúc HLA - B27 bằng chẩn đoán huyết thanh (B2701-B2706) khác nhau về các axit amin mà vị trí, loại, cấu trúc không gian đã rõ. Các thực nghiệm chuyển gen ở chuột đã khẳng định vai trò trực tiếp của phân tử HLA - B27 trong bệnh lý viêm cột sống cứng khớp. 2.1.2. HLA và viêm đa khớp dạng thấp

Bệnh nguyên viêm đa khớp dạng thấp liên quan nhiều yếu tố. Năm 1980, người ta đã phát hiện sự liên quan của HLA- Dw4 với bệnh. Haloptyp HLA-DR4 trở nên nhanh chóng được quan tâm sau đó. Kết luận vai trò HLA- DR có tỷ lệ 70% ở người viêm đa khớp dạng thấp, về mặt huyết thanh đã phát hiện haloptyp HLA- DR4 và chia thành các typ phụ, gồm có 6 type w4, w10, w13, w14, w15 và KT12. Sự phát hiện các haloptyp HLA-DR4 tăng trong các nhóm chủng tộc khác nhau như Dw4 và Dw14 ở người da trắng Caucasien và Dw15 ở Nhật Bản; DR4 không kết hợp viêm đa khớp dạng thấp ở người Do Thái và người Ấn Độ. Nhiều nghiên cứu cho thấy tăng DQ7 ở viêm đa khớp dạng thấp tiến triển nặng với RF tăng cao, hạt thấp, phá huỷ khớp và kết hợp hội chứng Felty 2.1.3.HLA và bệnh đái tháo đường typ 1

Nguyên nhân chưa rõ, bệnh dẫn đến sự thiếu hụt insulin do phá huỷ chọn lọc và không hồi phục các tế bào beta đảo Langerhans tuỵ. Từ 15 năn nay, các nghiên cứu về sự kết hợp giữa HLA và và bệnh lý này đã cho phép xác định chính xác dần dần các gen MHC lớp II có vai trò khởi phát bệnh và liên quan với sự hiện diện của các axit amin đặc biệt. Khoảng 95% các bệnh nhân gốc Caucasien bị đái tháo đường týp 1 có HLA-DR3 hay DR4, so với nhóm chứng chỉ 40-50% (chỉ số nguy cơ: 3-6). Nguy cơ này tăng cao ở dị hợp tử (DR3/DR4) so sánh với người chỉ có một trong các gen này. Sinh học phân tử cho thấy vị trí thứ 57 của DQβ liên quan sự khởi phát hay đề kháng bệnh. Sự hiện diện acid aspartic (Asp57+) liên quan khả năng bảo vệ chống lại bệnh trong khi bị thay thế bởi một trong các acid sau thì khởi phát bệnh thuận lợi (serin, valin, alanin) 2.1.4.HLA và bệnh xơ cứng mảng

Bệnh xơ cứng thể mảng là bệnh lý mạn tính với thoái hoá myelin của hệ thần kinh trung ương mà nguyên nhân chưa rõ. Xác định huyết thanh và tế bào học cho thấy vai trò HLA- DR với halotype DR2-Dw2 ở người Bắc Âu, Caucasien và người Mỹ da đen.

2.2.Các gen khác 2.2.1. Gen bổ thể: sự thiếu hụt đồng hợp tử của một số protein của hệ thống bổ thể (C1q, C2, C4) làm dễ bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Cơ chế chưa rõ những có vẻ liên quan sự ức chế hoạt hoá bổ thể bằng con đường cổ đỉên vì vậy hạn chế khả năng loại bỏ phức hợp miễn dịch .

2.2.2. Gen FcR: cơ chế liên quan sự opsonin hoá 2.2.3.Gen thụ thể chết ( Death receptor: Fas/FasL): sự đột biến của gen mã cho những protein liên quan điều biến khả năng tự tiêu tế bào (apoptose) ở người và chuột có liên quan chặt chẻ với bệnh bệnh lupus ban đỏ hệ thống

2.2.4. Gen của cytokin: sự đột biến các gen sản xuất IL-6, TNF-α có thể thuận lợi cho một số bệnh tự miễn do thay đổi khả năng bộc lộ một số phân tử

2.2.5.Gen tổng hợp các enzym của hormon steroid

Đa số các bệnh tự miễn xảy ra ở nữ hơn là nam, thấy rõ ở các bệnh tự miễn hệ thống không đặc hiệu cơ quan. Nghiên cứu thực nghiệm ở chuột có nguy cơ bị lupus (NZBxNZW)F1 chứng minh vai trò của hormon sinh dục trong bệnh lupus. Ở chuột bị hoạn thì bệnh phát triển chậm hơn, tiêm oestrogen cho chuột đực cũng gây được bệnh. Ở bệnh nhân bị lupus ban đỏ thì nên hạn chế sử dụng thuốc ngừa thai hoặc chỉ sử dụng liều thấp hay chỉ progesteron 3.Yếu tố môi trường 3.1.Vi sinh vật: vai trò của virus hay các vi khuẩn trong bệnh tự miễn dựa vào nghiên cứu tần suất xảy ra bệnh không giống nhau ở những cặp sinh đôi đồng hợp tử và phụ thuộc vào địa lý cũng như cách thức sinh sống. đặc biệt là ở những khía cạnh huyết thanh khác nhau ở người bệnh và người chứng cũng như phát hiện những bộ gen của những virus khác nhau ở tổn thương. Tuy nhiên, các kết luận cũng gặp khó khăn do các vi sinh vật tấn công các vật chủ khác nhau với những bệnh lý khác nhau. Ngược lại, có thể những tác nhân khác nhau nhưng cũng gây cùng bệnh lý ở những vật chủ khác nhau. Mặt khác thường bệnh xảy ra sau một thời gian tiếp xúc vi sinh vật. 3.2.Yếu tố lý hoá: nhiều loại thuốc có khả năng gây bệnh tự miễn. Đáng chú ý là gây tan máu tự miễn và giảm tiểu cầu như quinin do gắn hapten vào protein tải. Một số thuốc như D penicillamin, muối vàng, procainamid, hydralazin gây bệnh lupus và bệnh sẽ cải thiện khi ngừng thuốc.

Chương 6 BỆNH TỰ MIỄN Bệnh tự miễn xảy ra khi cơ thể khởi phát đáp ứng miễn dịch đối với một trong những cấu trúc cơ thể. Tổn thương tổ chức xảy ra do đáp ứng miễn dịch tuỳ thuộc vào vị trí của tự kháng nguyên. Nếu tự kháng nguyên này giới hạn ở tổ chức hay cơ quan, thì biểu hiện lâm sàng cũng giới hạn ở tổ chức và gọi là bệnh tự miễn cơ quan. Nếu tự kháng nguyên phân bố rộng rãi trong cơ thể , thì tổn thương cũng phân tán ở những tổ chức khác nhau và gọi là bệnh tự miễn không đặc hiệu cơ quan. Bệnh viêm tuyến giáp là bệnh tiêu biểu cho bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan. Đáp ứng tự miễn chống lại tự kháng nguyên tuyến giáp (thyroglobulin và thyroperoxydase) và dẫn đến phá huỷ chọn lọc tuyến giáp. Ngược lại, bệnh lupus ban đỏ hệ thống là bệnh tự miễn không đặc hiệu cơ quan. Trong trường hợp này, đáp ứng miễn dịch chống lại cấu trúc nhân và dẫn đến tổn thương lan toả, đa dạng, không giới hạn ở tổ chức hay ở cơ quan đặc biệt; đặc trưng cho bệnh viêm tổ chức liên kết. I. Bệnh tự miễn không đặc hiệu cơ quan 1.Viêm tổ chức liên kết

Viêm tổ chức liên kết có thể ảnh hưởng đến tát cả tổ chức cơ thể.Tuy nhiên, đặc trưng thường nhất là tổn thương da, đau khớp, toàn thân với hội chứng viêm. Tam chứng này có thể không xuất hiện đồng thời; và mỗi người bệnh có thể có một hay các triệu chứng khác. Những đặc trưng về lâm sàng, hiện diện tự kháng thể và có thể kết hợp tổn thương nội tạng cho phép xác định chẩn đoán gián biệt với các viêm tổ chức liên kết khác nhau: bệnh lupus ban đỏ hệ thống, viêm đa khớp dạng thấp, xơ cứng bì, viêm da cơ và viêm đa cơ, hội chứng Gougerot-Sjogren 1.1. Viêm đa khớp dạng thấp: Viêm đa khớp dạng thấp là viêm thấp mãn tính thường gặp nhất. Xảy ra ở phu nữ gấp 3 lần so với nam giới, ở bất kỳ lứa tuổi nào, trẻ em hay người già. Tuy nhiên có hai đỉnh cao trong khoảng tuổi 30 và giai đoạn tiền mãn kinh. Chẩn đoán sớm nhằm tránh thương tổn ở khớp và phát triển các triệu chứng lâm sàng ngoài khớp. Trong đa số trường hợp khởi đầu bằng một đau ở khớp xa, đặc biệt là ở ngón tay (cổ tay và ngón), đôi khi ở bàn chân trước. Cơn đau xuất hiện vào buổi sáng khi thức dậy và giảm dần trong ngày, rồi lại xuất hiện vào buổi tối. Tiêu chuẩn chẩn đoán thấp khớp theo Hội thấp khớp học của Mỹ.

Viêm đa khớp dạng thấp gắn liền với sự rối loạn tự miễn cả về đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể, cư trú chủ yếu ở khớp. Sự hiện diện của phức hợp miễn dịch tại khớp đã hoạt hoá bổ thể và tụ tập bạch cầu đa nhân và đại thực bào. Hoạt động thực bào đã giải phóng các gốc oxy tự do và các enzym khởi phát hiện tượng viêm và phản ứng của khớp và bao hoạt dịch. Tự kháng thể phát hiện trong huyết thanh đã biết từ hơn 50 năm qua gọi là yếu tố dạng thấp (RF, rhumatoide factor). Yếu tố dạng thấp (RF) là một tự kháng thể đặc biệt, phản ứng với nhiều quyết định kháng nguyên nằm ở mảnh Fc của IgG. Hiện nay có hai kỹ thuật ngưng kết sử dụng phát hiện chúng với 2 loại giá đỡ khác nhau là hạt latex (RF nhận diện IgG người) và hồng cầu cừu (Waaler- Rose), trong đó RF phát hiện IgG của thỏ. Gần đây có nhiều phương pháp nhạy hơn và đặc hiệu hơn nhằm để định lượng RF. RF có trong viêm khớp dạng thấp tỷ lệ 80% so với nhóm bệnh khớp không viêm chiếm tỷ lệ không quá 2%. Tuy nhiên có thể phát hiện RF trong những tổn thương khớp của các bệnh như Sjogren (60%), bệnh lupus ban đỏ hệ thống (10%). Hiệu giá RF tăng cao trong các thể viêm khớp thấp nặng với tổn thương hạt và viêm mạch. RF xuất hiện sớm hơn nhiều năm trước khi lâm sàng xuất hiện. Ở giai đoạn tiến triển nặng có thoái hoá khớp có thể xuất hiện RF thuộc lớp IgA và IgG. Tần suất HLA-DR4 tăng cao rõ ở nhóm bệnh so với nhóm chứng.

Tự kháng thể thứ hai được sử dụng là kháng thể anti-stratum corneum (anti-keratine), là kháng thể kháng protein 33 của hệ nâng đỡ nhân. kháng thể này hiện diện tỷ lệ 50% của trường hợp RF(+) và 20% ở RF(-) nhưng không bao giờ tìm thấy ở các viêm khớp khác.

Bảng 6.1. Các dấu ấn huyết thanh học của viêm khớp dạng thấp

ĐÔNHẠY

ĐỘ ĐẶC HIỆU

KHÁNG THỂ RF Anti-keratin

KHÁNG NGUYÊN IgG (Fc) filaggrin

++ +

+ ++

filaggrin

+

+

Kháng thể kháng màng nhân Anti - RA33

Protein A2 hnRNP

+

+

1.2. Bệnh lupus ban đỏ hệ thống (LBĐ): Bệnh xảy ra chừng 15 - 50 trường hợp/100.000 dân. Bệnh tăng rõ ở người da đen. Xảy ra ở bất cứ lứa tuổi nào, nhưng biểu hiện lâm sàng phát hiện chủ yếu ở phụ nữ trẻ giữa tuổi 20 - 40 tuổi, chiếm tỷ lệ chừng 80% là ở nữ. Lâm sàng đa dạng, tổn thương da và phủ tạng, tiến triển từng đợt.

Hơn nửa trường hợp có biểu hiện sốt, dấu hiệu ở da, biểu hiện ở khớp gợi ý chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Sốt không đều thường kèm theo thay đổi toàn trạng, mệt mỏi, chán ăn và gầy. . Điển hình cho bệnh lupus ban đỏ hệ thống là ban đỏ ở mặt ảnh hưởng ở gốc mũi và hai má (dấu hiệu cánh bướm), nhạy cảm với ánh sáng. Dấu hiệu của khớp trong 80% trường hợp, biểu hiện đau khớp toàn thân, đôi khi thấp khớp thật sự nhưng không bị biến dạng khớp. Dần dần xuất hiện biểu hiện tổn thương đa phủ tạng: thận hư, viêm màng ngoài tim, viêm màng phổi, đau cơ, hội chứng Raynaud và tổn thương thần kinh. Tổn thương thận là dấu hiệu tiên lượng bệnh.

Bệnh lupus ban đỏ hệ thống đặc trưng bởi sự sản xuất đáng kể của tự kháng thể, một số trong chúng chống lại cấu trúc nhân tế bào. Một số kháng thể rất đặc hiệu với bệnh và hiệu giá kháng thể giúp chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Những kháng thể kháng nhân tương đối ổn định và có thể phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên tế bào HEp2, điển hình là sự phát quang đồng chất, đặc thù bởi những sợi chromatin phát quang trong giai đoạn tế bào phân chia. Trong đa số trường hợp giảm kháng thể tương ứng với sự cải thiện lâm sàng. Loại kháng thể thứ hai rất đặc hiệu với bệnh lupus ban đỏ hệ thống là anti Sm, đóng góp vào tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống, tuy nhiên hiếm gặp (10%). Kháng thể kháng RNP có thể gặp trong chứng 30 -40% trường hợp, kèm theo sự tăng nhạy cảm với ánh sáng, kết hợp yếu tố dạng thấp và tăng gammaglobulin đa dòng. Ngoài ra, kháng thể anti SSA có thể phát hiện bởi kỹ thuật miễn dịch khuếch tán, và đặc biệt trong những trường hợp kháng thể kháng nhân âm tính.

Sự đa dạng của các tự kháng thể là bằng chứng của sự tăng hoạt đa dòng của tế bào B. Một số kháng thể chống lại các kháng nguyên nhân hòa tan như anti -PNCA, anti - Ku, anti -SL, ...Trong số các kháng thể của bệnh lupus ban đỏ hệ thống người ta còn phát hiện chứng 5% trường hợp bệnh lupus ban đỏ hệ thống có kháng thể anti phospholipid và có liên quan với tổn thương thuyên tắc -huyết khối.

Bảng 6.2. Mối liên quan giữa kháng thể kháng nhân và biểu hiện lâm sàng

KT

Lâm sàng

Hội chứng thận hư Hội chứng thận hư, loét miệng Hội chứng Raynaud Nhạy cảm ánh sáng Tổn thương da Viêm khớp, hội chứng khô tuyến Giảm tiểu cầu Tổn thương tâm thần kinh Tổn thương da, thận và giảm bạch cầu

anti -DNA anti - Sm anti - RNP anti - SSA (La, Lane) anti - SSB (Ro, Robert) anti - PCNA anti - Po anti - SL Bệnh nguyên, bệnh sinh: thực nghiêm ở chuột có sự giảm rõ rệt các tế bào Ts, tăng tỷ lệ tế bào B giống như ở người. Minh hoạ cho giả thuyết bệnh tự miễn là do dòng tế bào cấm vốn bị tế bào Ts ức chế nay được giải phóng.

Tổn thương của bệnh có cơ chế chung của miễn dịch bệnh lý, trong đó vai trò của phức hợp miễn dịch (quá mẫn typ III). Phức hợp này đặc biệt là ái tính với thận nhưng vẫn có thể lắng đọng ở những nơi khác như khớp, da, máu, tiêu hoá, gan, thần kinh, hô hấp. Sự hoạt hoá bổ thể và sự phóng thích các enzym và hoạt chất trung gian của bạch cầu trung tính là tác nhân gây tổn thương chủ yếu 1.3. Hội chứng khô tuyến (hội chứng Sjogren)

Hội chứng Sjogren hay Gougerot - Sjogren) là bệnh tự miễn tuyến ngoại tiết điển hình bởi các tổn thương đặc hiệu. Chẩn đoán dựa trên hai của ba triệu chứng sau:khô mắt, khô môi và viêm tổ chức liên kết . Hội chứng khô tuyến gọi là tiên phát khi các triệu chứng lâm sàng biểu hiện chủ yếu là ở tuyến do sự thẩm nhuận tế bào viêm và dẫn đến sự phá huỷ của tuyến. Tổn thương tuyến thường biểu hiện bởi tumefaction của một hay hai tuyến mang tai. Triệu chứng khô mắt xuất hiện bởi cảm giác vật lạ hay nóng rát mắt. Sự vắng mặt của tuyến nước bọt là điển hình cho sự khô miệng. Tổn thương tuyến ngoại tiết không chỉ giới hạn ở những tuyến trên.

Biểu hiện ngoài tuyến cũng có thể xảy ra chừng 70% trường hợp. Lách lớn và/hoặc hạch lớn ngoại vi (10-20%), biểu hiện phổi (xơ phổi kẻ), bệnh ống thận, trong số biểu hiện ngoài thận thì viêm khiớp đối xứng chiếm tỷ lệ 50-80%. Về mặt sinh học chú ý hội chứng viêm và tăng gammablobulin đa dòng. Ở những bệnh nhân này dấu hiệu viêm mạch và hiện tượng Raynaud có thể xảy ra. kháng thể kháng nhân có thể xảy ra chừìng 70-80%, trong đó có thể có anti SSA và anti SSB.

Hội chứng Sjogren thứ phát xảy ra khi tổn thương khô tuyến kèm bệnh tự miễn khác. Xảy ra sau viêm khớp dạng thấp chừng 20% trường hợp. Hội chứng này có thể ở các bệnh xơ gan ứ mật tiên phát, viêm gan mãn tính hoạt động thường anti SSA không có trong khi nếu kèm bệnh lupus ban đỏ hệ thống thì các kháng thể anti SSA và SSB dương tính. 1.4. Bênh xơ cứng bì hệ thống (Systemic scleroderma)

Thành phần bị cơ chế tự miễn chống lại là tế bào nội mạc mạch máu, tù đó gây ra rối loạn chức năng các tế bào xơ non của tổ chức liên kết, làm tăng cường sản xuất chất collagen. Do đó bệnh còn được xếp vào nhóm “nhiễm collagen” Biểu hiện chủ yếu ở da và hệ mạch. Tổn thương kiểu da dày lên thẩm nhuận bì bởi các bó collagen. Bệnh xuất hiện ở tuổi trưởng thành và tỷ lệ nữ gấp 3 lần nam giới. Phân biệt hai nhóm xơ cứng bì: xơ cứng bì khu trú những tổn thương chủ yếu ở da không kèm viêm mạch; xơ cứng bì hệ thống hay toàn thân tổn thương da kèm theo viêm mạch và những tổn thương đa phủ tạng. Bệnh xơ cứng bì hệ thống được chia làm ba nhóm dựa vào dấu hiệu lâm sàng và sự phân bố xơ cứng ở da. Tiên lượng và tiến triển khác nhau

· Thể I (thể giới hạn) chiếm tỷ lệ 50% xơ cứng hệ thống, biểu hiện da chủ yếu ở các chi, tổn thương chủ yếu ở ngón (sclerodactylie). Hiện tượng Raynaud là biểu hiện thường gặp. Nếu chỉ biểu hiện ở da thì có tên là với hội chứng CREST do kết hợp can xi hoá (calcinose), Raynaud, tổn thương thực quản (oesophage), tổn thương ngón (sclerodactylie), và telangectasie (T). Diễn tiến lâm sàng dài hơn và tổn thương khớp và phổi ít gặp. Hội chứng Raynaud phát hiện 100% trong khi những hội chứng khác có thể thiếu. Biểu hiện của kháng thể kháng nhân rất đặc hiệu với hình ảnh phát quang dạng độngđiểm của các nhiễm sắc thể.

· Thể II (acroslerose) thể hiện tổn thương da tiến triển và lan rộng ở mặt trước cánh tay, mặt phần da hở và các chi. Tổn thương giãn mạch hiếm, tổn thương Raynaud xuất hiện trước chừng 1 năm đối với sự thay đổi ở da. Tổn thương khác có thể gặp như đau cơ, thận, phổi, dạ dày ruột. kháng thể kháng nhân thường gặp là là kháng thể anti Scl 70 chống lại topoisomerase.

· Thể III (xơ cứng bì lan toả) thể nặng nhất của xơ cứng bì hệ thống, điển hình bởi sự thẩm nhuận da lan toả, tiến triển nhanh. Không kèm hội chứng Raynauds. Bệnh nặng với tổn thương tiêu hoá, phổi, thận và tim. Những kháng thể xuất hiện chống lại cấu trúc của hạt nhân. Những kháng thể chống hạt nhân rất đa dạng:chống lại fibrillagin ở nhóm bệnh có tăng huyết áp ở phổi, giãn mạch toàn thân đôi khi có viêm cơ. kháng thể anti RNA-polymerase I thường tìm thấy ở xơ cứng bì lan toả với tổn thương thận.

Như vậy những dấu ấn huyết thanh học kháng thể kháng nhân rất ích lợi cho việc phát hiện và xếp loại xơ cứng bì. kháng thể kháng động điểm điển hình cho thể giới hạn, kháng hạt nhân đối với thể nặng có biểu hiện tổn thương phủ tạng. kháng thể anti Scl70 phát hiện trong thể trung gian. 1.5. Viêm đa cơ (polymyosite)

Biểu hiện một nhóm tổn thương đa dạng ở lâm sàng với tình trạng yếu cơ ở gốc và tổn thương vi thể là sự thẩm nhuận viêm mãn tế bào lympho ở cơ và hoại tử các sợi cơ. Bên cạnh là những tổn thương như đau cơ, viêm khớp, xơ phổi và hiếm hơn là hội chứng Raynaud. Nhóm cơ vùng chậu tổn thương sớm nhất, sự suy yếu của vùng cơ kèm theo teo cơ ít hoặc nhiều với triệu chứng đau tự nhiên hay do kích thích. Các enzym của cơ như creatinin kinase và aldolase tăng. Biểu hiện hệ thống thường gặp nhất là đau cơ, viêm khớp và xơ phổi.

Sự xuất hiện kháng thể kháng bào tương đặc thù với enzym vận chuyển acid amin ví dụ anti Jo1 kháng histidin-tRNA synthetase, chiếm tỷ lệ 50% trường hợp có tổn thương phổi, giúp chẩn đoán trong trường hợp có tổn thương phổi 1.6. Bệnh viêm da cơ (dermatomyosite)

Tổn thương kết hợp ở da và cơ, chủ yếu ở vùng da hở (mặt và các chi), tổn thương quanh mi mắt với phù và ban đỏ tím quanh hốc mắt, gân cơ duổi ngón tay, lưng bàn tay và khuỷ tay. Hội chứng Raynaud xuất hiện 10-15% trường hợp. Một vài loại kháng thể kháng nhân có thể tìm kiếm ở đây như anti Mi2 chống lại thành phần chưa rõ của nhân.

Tình trạng can xi hoá gợi ý ở lâm sàng bởi các nốt cứng dưới da, phát hiện dễ dàng trên phim ở những vùng cạnh các khớp, thường gặp ở trẻ em, chiếm tỷ lệ gần 30% những trường hợp viêm da cơ tự

miễn

Bệnh lý viêm da cơ hay viêm cơ đơn thuần thường kết hợp trong xơ cứng bì và tạo thành hội chứng chevauchement. Đó là nhóm bệnh lý đặc hiệu phát hiện kháng thể kháng nhân đặc hiệu anti -PM/Scl 1.7. Hội chứng SHARP

Điển hình bởi sự kết hợp lâm sàng của bệnh lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì hệ thống và viêm đa cơ. Khám lâm sàng chủ yếu là hội chứng Raynaud, đau đa cơ, ngón tay sưng phù. Huyết thanh học có thể phát hiện dấu ấn của bệnh lý tổ chức liên kết, kháng thể kháng ribonucleoprotein (anti - U1RNP) 2.Viêm mạch máu 2.1.Viêm nút quanh động mạch

Mô tả đầu tiên vào năm 1866 do Kussmaul và Maier, thường gặp ở nhóm tuổi 40-60 tuổi, phân bố đồng đều cả hai giới. Bệnh gây tổn thương ở các động mạch kích thước nhỏ hay trung bình. Tấn suất mắc ở các nước Châu Âu khoảng 5/100.000 người dân và tỷ lệ mắc chừng 1/100.000 người trong một năm 2.1.1.Triệu chứng lâm sàng

Chẩn đoán dựa vào lâm sàng tương đối dễ dàng khi có nhiều triệu chứng kèm theo, nhưng lại khó khăn khi chỉ có một triệu chứng

-Triệu chứng toàn thân: thường gặp (70% trường hợp), kèm theo sốt, thay đổi toàn trạng nặng: sút cân, nhão cơ

-Đau cơ: chừng 50% trường hợp, viêm cơ, tăng khi ấn vào khối cơ, nhưng không tương ứng với sự viêm cơ bởi vì không kết hợp sự gia tăng các enzym của cơ.

-Đau khớp: kiểu viêm khớp, thường gặp ở khớp vai, khớp gối, hiếm hơn là ở các khớp nhỏ. Tổn thương không kèm theo biến dạng hay phá huỷ khớp

-Triệu chứng thần kinh: thường gặp nhất là tổn thương đối xứng các dây thần kinh ngoại vi (60% trường hợp). Viêm đa dây thần kinh cảm giác-vận động và dị cảm, với giảm hay mất phản xạ gân xương tương ứng với vùng thương tổn (có thể phù thoáng qua từng đoạn). Điện cơ đồ cho phép xác định chẩn đoán giữa các triệu chứng thần kinh và giảm điện thế hoạt động sợi thần kinh cảm giác và vận động. Tổn thương thần kinh trung ương dẫn đến động kinh hay giảm hoạt động vận động do tổn thương tương ứng. Dịch não tuỷ bình thường.

-Triệu chứng da: đặc trưng bởi những hạt dưới da, thường nằm dọc theo các động mạch các chi; có thể thấy thẩm nhuận các chấm xuất huyết và viêm mạch hoại tử các đầu chi, chú ý nằm quanh móng tay và móng chân dẫn đến viêm loét hoại tử. Biểu hiện gợi ý khác tuy hiếm hơn là ”livedo racemosa” hay ”livedo reticularis”

-Tổn thương thận: tăng huyết áp (20-30%) do viêm thận thiếu máu dẫn đến suy thận và tiên lượng nặng, thăm dò động mạch thường xuất hiện các phình động mạch ở mức độ vi thể, có thể sinh thiết thận với tổn thương động mạch điển hình.

-Đau bụng: chừng 15% trường hợp do viêm mạch ở vùng động mạch mạc treo tràng trên và có thể phải can thiệp ngoại khoa. Tổn thương viêm mạch có thể dẫn đến viêm loét đường tiêu hoá và gây thủng.

-Tổn thương tim: viêm cơ tim gắn với viêm mạch vành -Viêm tinh hoàn: rất mạnh và rất đau cũng là dấu hiệu gợi ý

2.1.2. Chẩn đoán cần gián biệt với viêm đa vi mạch (micropolyangeite, MPA) do tổn thương phổi điển hình như khó thở, ho, khái huyết với hình ảnh thẩm nhuận của phim phổi XQ hoặc cắt lớp vi tính. Sinh thiết thận có tổn thương viêm cầu thận. Thăm dò mạch không có các phình động mạch dạng vi thể 2.1.3.Dấu hiệu sinh học

Bệnh viêm động mạch dạng nút là bệnh tự miễn duy nhất không kèm theo kháng thể kháng nhân cũng như kháng thể kháng bào tương bạch cầu trung tính (antineutrophilic cytoplasmic antibodies, ANCA). Trong khi khoảng 50% bệnh viêm đa vi mạch có 50% trường hợp có ANCA đặc hiệu của myeloperoxydase

-Chẩn đoán xác định bằng sinh thiết động mạch cho thấy hẹp lớp áo trong (intima), hoai tử thẩm nhuận bạch cầu ái toan với tổn thương sợi đàn hồi. Ngoài ra, có sự hiện diện của đại thực bào, tế bào lympho, bạch cầu trung tính.

-Sinh thiết thần kinh cơ phải được thực hiện dưới sự hướng dẫn của điện cơ đồ. -Công thức máu có tăng nhẹ bạch cầu, chủ yếu bạch cầu ái toan > 1.000/mm3. Tốc độ lắng máu và CRP tăng

Nước tiểu có protein và hồng cầu vi thể khi có tổn thương thận.

2.2.Bệnh Wegener

Bệnh Wegener là bệnh u hạt tổn thương đến phổi và thận, tỷ lệ người mắc chừng 2/100.000 người ở Châu Âu, chừng 0,3/100.000 người là mới mắc bệnh trong mỗi năm. Bệnh thường xảy ra ở nam hơn nữ, gặp ở mọi lứa tuổi, nhưng tập trung nhất từ 40-50 tuổi và 10% trường hợp ở trẻ em 2.2.1.Lâm sàng

Tổn thương đường hô hấp: bệnh viêm mạch Wegener thường bắt đầu bởi các triệu chứng viêm đường hô hấp trên như viêm xoang, viêm mũi (70% trường hợp). Tình trạng viêm hoại tử điển hình của bệnh lý này. Tổn thương phổi gây ra ho, long đàm và khái huyết, đau ngực và khó thở.

Chụp cắt lớp vi tính cho thấy sự thẩm nhuận các nốt. Soi phế quản chỉ thấy viêm không đặc hiệu. Dịch rửa phổi có nhiều bạch cầu bạch cầu trung tính, do đó chẩn đoán gián biệt viêm phổi nhiễm trùng rất khó khăn.

Tổn thương thận làm cho nặng nề thêm bệnh lý, dễ chẩn đoán khi nó kết hợp với tổn thương phổi, tổn thương thận dạng viêm thận cầu thận hoại tử, kèm theo tăng huyết áp, protein niệu, tiểu máu và tăng creatinin. Bệnh tiến triển nhanh đến suy thận cấp và vô niệu.

Tổn thương khác: tổn thương da với thẩm nhuận thâm tím và các hạt dưới da;đau khớp và đau cơ,

tổn thương mắt, đa dây thần kinh 2.2.2.Biểu hiện về sinh học

Đặc trưng nhất là xuất hiện kháng thể kháng bào tương bạch cầu trung tính ở huyết thanh (ANCA); có thể phát hiện bằng kỹ thuật huỳnh quang trên tiêu bản bạch cầu trung tính; bao gồm anti-proteinase 3 (PR3), anti-myeloperoxidase, anti-cathepsin, anti-lactoferrin; trong đó anti-PR 3 đặc hiệu gần như 100% ở bệnh nhân Wegener. Các ANCA khác có trong các bệnh viêm tổ chức liên kết và viêm mãn tự miễn của ruột như bệnh Crohn, viêm đại tràng xuất huyết. 2.2.3.Các tự kháng thể không đặc hiệu 2.2.3.1.Kháng thể kháng nhân gồm nhiều loại kháng thể khác nhau, chia làm hai nhóm:

- Kháng thể đặc hiệu acid nucleic và nucleoprotein. Được thể hiện bởi các kháng kháng thể anti-DNA; antihiston và anti-nucleosome

- Kháng thể kháng acid nhân hoà tan. Chúng nhận biết các tự kháng nguyên chiết xuất từ tế bào tuyến ức (extractable nuclear antigens). Ví dụ kháng nguyên Sm, RNP, Ro/SSA và La/SSB.v.v. Các kháng thể kháng nhân cũng kháng các bào quan của nhân như kháng hạt nhân và tâm động 2.2.3.2. Kỹ thuật phát hiện kháng thể kháng nhân thường được sử dụng hiện nay là kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang gián tiếp trên tế bào Hep-2/tổ chức gan chuột.

Kết quả: cho nhiều hình ảnh khác nhau như đồng chất (homogenous) trên toàn bộ nhân; dạng đốm xảy ra khi hiện diện nhiều hạt mịn không đếm được như hạt nhân, màng nhân, hạt lớn đa dạng, dạng tâm động chỉ thấy ở tiêu bản và chừng 46 hạt có kích thước như nhau.v.v. II. Bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan 1. Bệnh tự miễn ở đường tiêu hoá, gan mật 1.1.Xơ gan ứ mật tiên phát 1.1.1. Lâm sàng

Bệnh xảy ra ở phụ nữ trong tuổi 35 – 60 tuổi. Có thể không có triệu chứng trong nhiều chục năm và chỉ phát hiện ngẫu nhiên tình trạng tăng phosphatase kiềm hay γGT huyết thanh; đôi khi ngứa ở lòng bàn tay hay bàn chân trước khi toàn thân. Xuất hiện mệt mỏi trước khi vàng da cho đến nhiều năm sau thì xơ gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa, đôi khi biến chứng nhuyễn xương, rỗ xương và xuất huyết. Bệnh xơ gan mật tiên phát có thể kết hợp xơ cứng bì týp CREST, hội chứng Sjogren, viêm tuyến giáp Hashimoto, thiếu máu Biermer, thiếu máu tan máu. 1.1.2. Chẩn đoán sinh hoá

Chẩn đoán nghi ngờ trước bệnh nhân có tăng mạn tính phosphatase kiềm, γGT và 5’ nucleotidase.

Transaminase tăng muộn hơn. Chẩn đoán xác định bởi tự kháng thể và sinh thiết gan 1.1.3.Chẩn đoán miễn dịch

90% bệnh nhân xơ gan mật tiên phát có kháng thể kháng ty lạp thể týp 2 hay anti-M2, đặc hiệu cho xơ gan mật tiên phát. Kháng thể được phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang trên tiêu bản dạ dày, gan và thận chuột hay bởi kỹ thuật western blot

1.1.4. Chẩn đoán giải phẫu bệnh học nhằm đánh giá sự tiến triển của bệnh (1): phá huỷ ống mật trong gan (2): tăng sinh ống mật mới (3): hoá sợi gan (4): xơ gan

1.2. Viêm gan tự miễn týp I 1.2.1. Lâm sàng

Bệnh cảnh lâm sàng của bệnh tự miễn gan không khác lắm viêm gan cấp do virus nhưng hiếm hơn và chẩn đoán gián biệt thường được thực hiện. Bệnh xảy ra ở hai nhóm tuổi (1): 8-20 tuổi và (2): quanh tuổi mãn kinh. Bệnh xảy ra chủ yếu ở nữ (80%), thường kết hợp với một bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan khác hay hội chứng khô tuyến. 1.2.2. Chẩn đoán sinh hoá

Tăng transaminase, tăng gammaglobulin chủ yếu tăng IgG

1.2.3. Chẩn đoán miễn dịch

Phát hiện kháng thể kháng nhân nhưng không bao giờ có kháng thể IgG anti dsDNA; có thể có antiM2 nhưng nồng độ thấp. Kháng thể đặc hiệu nhất là kháng thể kháng sợi cơ trơn phát hiện trên tổ chức dạ dày chuột (anti-actin). Cần gián biệt kháng thể anti-vimentin đôi khi có ở viêm gan virus có thể phản ứng chéo với cơ trơn. Xác định chẩn đoán bằng sinh thiết gan 1.3. Viêm gan tự miễn týp II 1.3.1.Lâm sàng

Bệnh hiếm hơn týp I đến 5 lần và thường xảy ra ở nhóm 2 – 15 tuổi. Bệnh thường kết hợp với một

bệnh tự miễn đặc hiệu cơ quan khác và tiến triển nhanh xơ gan 1.3.2. Chẩn đoán sinh hoá như viêm gan tự miễn týp I 1.3.3. Chẩn đoán miễn dịch

Không có kháng thể kháng nhân cũng như antiM2 nhưng có kháng thể anti-reticulum endoplasmic týp 1 hay anti LKM-1 (liver-kidney-microsomes) phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang trên tiêu bản gan và thận chuột. Kháng thể kháng cytochrom P450 2D6. Xác định chẩn đoán bằng sinh thiết gan. 1.4. Viêm gan tự miễn do thuốc

Một số thuốc hay gặp như chlometacine, methyldopa, papaverin, nitrofurantoin, benzasone, mặc dầu không đặc trưng gây nhiễm độc gan.

Bệnh cảnh lâm sàng và sinh hoá như các viêm gan cấp khác, có thể tìm thấy kháng thể kháng sợi cơ trơn

Chẩn đoán gián biệt bệnh viêm gan dị ứng do thuốc, tự kháng thể kháng kháng nguyên hệ lưới nội

mô có thể ly giải tế bào gan qua cơ chế độc tế bào phụ thuộc kháng thể ADCC 1.5.Bệnh Coeliac 1.5.1. Lâm sàng

Bệnh xảy ra do sự không dung nạp gluten ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình. Biểu hiện bởi đáp ứng miễn dịch tế bào và dịch thể chống lại cấu trúc của gluten. Gần đây người ta chứng minh được vai trò của acid amin gliadine, một mảnh protein của gluten, cấu trúc tương tự adenovirus 12. Đáp ứng miễn dịch tế bào xảy ra ở bệnh nhân coeliac đối với kháng nguyên gliadine của virus cũng như gluten. Hậu quả đặc trưng là viêm teo nhung mao niêm mạc ruột và gây ra hội chứng kém hấp thu.

Tần suất bệnh xảy ra có triệu chứng lâm sàng khoảng 50/100.000 người và tỷ lệ mắc hàng năm ở Pháp là 1,3 /100.000 người. Nếu sử dụng anti-gliadine IgA để tầm soát thì tần suất là 330/100.000 người ở Bắc Âu, bệnh xảy ra ở nữ là chủ yếu (70%) 2. Bệnh tự miễn nội tiết 2.1. Bệnh đái tháo đường týp 1

2.1.1.Lâm sàng

Bệnh xảy ra do phá huỷ tế bào β của đảo Langerhans bởi tế bào lympho TCD4+ và TCD8+ dẫn đến thiếu hụt insulin. bệnh được phát hiện bằng các triệu chứng như uống nhiều tiểu nhiều (90%) và gầy (50%), mệt mỏi và đau bụng. Trong đa số trường hợp thì các triệu chứng xuất hiện nhiều tuần trước khi phát hiện. Nhiễm toan-ceto trong hơn 50% trường hopự và nhiễm ceto 85%. Chẩn đoán dựa trên tăng đường máu, đường niệu, hay ceto niệu, rối loạn nước điện giải có thể xảy ra.

Tiền sử gia đình chỉ chiếm tỷ lệ 5-10% trường hợp. Bệnh có thể xảy ra ở bất kỳ nhóm tuổi nào, tuy nhiên hiếm gặp trong những năm đầu tiên mà nhiều ở nhóm tuổi 10-14 tuổi có thể do tăng nhu cầu insulin ở tuổi dậy thì. Không có khác biệt về tỷ lệ mắc giữa nam và nữ. 2.1.2. Chẩn đoán miễn dịch

Chẩn đoán dựa trên sinh hoá và các kháng thể đặc hiệu đối với tế bào β của đảo Langerhans - Kháng thể kháng tế bào đảo (ICA): là chỉ điểm đầu tiên đối với đái tháo đường typ 1, chống lại nhiều cấu trúc bào tương mà một số kháng nguyên chưa xác định rõ. Phát hiện bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang trên tiêu bản tuỵ người, tỷ lệ khoảng 80-95% bệnh nhân có kháng thể này, tuy nhiên kháng thể này có thể biến mất sau nhiều năm khởi bệnh

- Kháng thể kháng insulin (IAA): phát hiện bằng kỹ thuật ELISA và xuất hiện ở bệnh nhân đái tháo đường trẻ tuổi (40-70%) hơn ở bệnh nhân lớn tuổi (10-20%)

- Kháng thể kháng enzym decarboxylase của acid glutamic (GAD): enzym này giáng hoá acid glutamic thành GABA, hiện diện ở não và tế bào tuyến tuỵ. Enzym GAD 65 đặc hiệu cho tế bào đảo và có quyết định kháng nguyên chéo với virus coxsakie, do đó người ta nghi ngờ virus có vai trò trong việc khởi động phản ứng tự miễn. Kháng thể tìm thấy ở 80% bệnh nhân bị đái tháo đường týp 1, thường kèm theo kháng thể kháng tế bào đảo

- Kháng thể anti IA2: IA2 là một protein màng có hoạt tính enzym thyrosin-phosphatase, hiện diện

ở 70% trường hợp 2.2. Viêm tuyến giáp Hashimoto 2.2.1. Lâm sàng

Viêm tuyến giáp Hashimoto là bệnh xảy ra chủ yếu ở nữ, gấp 5-10 lần so với nam. Tỷ lệ mới mắc hàng năm là 5/1.000 người. bệnh có thể xảy ra ở bất kỳ nhóm tuổi nào, nhưng hiếm gặp ở tuổi trước dậy thì. Bệnh có liên quan với yếu tố di truyền và đặc biệt là với HLA DR3 và DR5. Trong gia đình của người bệnh có thể tìm thấy nhiều bệnh tự miễn khác như bệnh thiếu máu Biermer, hội chứng Gougerot-Sjogren, xơ gan ứ mật tiên phát, thiếu máu tan máu

Viêm tuyến giáp Hashimoto đặc trưng bởi bướu giáp thường lan toả, cứng, ít đàn hồi, không chèn ép. Trong một trường hợp có vài hạch kèm theo. Tổn thương kiểu bình giáp, tuy nhược giáp có thể xảy ra. Trước một trường hợp chẩn đoán gợi ý nhưng cường giáp thì chú ý đợt viêm cấp có thể kèm theo sự giải phóng các hormon tuyến giáp dự trữ .

Diễn tiến của bệnh do sự phá huỷ dần tuyến giáp, do đó kích thước tuyến giáp có thể giảm, chẩn đoán khó khăn giữa phù niêm và viêm tuyến giáp teo hay viêm tuyến giáp Hashimoto. Chiếm 5% trường hợp là phát triển u lympho tuyến giáp 2.2.2. Chẩn đoán sinh học: định lượng các hormon tuyến giáp và hướng giáp. T4 giảm nặng và TSH tăng cao 2.2.3. Chẩn đoán miễn dịch

Viêm tuyến giáp Hashimoto có các kháng thể chống lại kháng nguyên tuyến giáp như thyroglobulin, thyroperoxidase. Vi thể có sự thẩm nhuận tế bào lympho TCD4+ và TCD8+ chịu trách nhiệm về sự phá huỷ tuyến giáp. Trong máu, kháng thể anti-thyroglobulin (Tg) và anti-peroxidase tuyến giáp (TPO) tăng. Nghiên cứu in vitro có thể phá huỷ tế bào tuyến giáp bằng anti-TPO. Người ta thận trọng kết luận vai trò các kháng thể này chỉ là bệnh cảnh kèm theo trong quá trình đáp ứng tự miễn. Sự hiện diện của chúng cho phép chẩn đoán.

- Kháng thể anti- Tg: Thyroglobulin có TLPT là 660 kDa, kháng thể chỉ nhận diện kháng nguyên này qua 4-6 peptid ở giữa phân tử. Kháng thể có thể tìm thấy trong một số bệnh lý tự miễn tuyến giáp khác. Ví dụ 76-100% ở viêm tuyến giáp Hashimoto, 72% ở phù niêm tiên phát, 33% ở bệnh Basedow, 13-65% ở ung thư tuyến giáp. Ngoài ra ở người khoẻ mạnh kháng thể có ở nồng độ thấp: nam 6%, nữ

18% tăng dần theo tuổi

- TPO là protein màng có TLPT là 933 acid amin chỉ biểu lộ trên tế bào tuyến giáp và sử dụng tổng hợp hormon tuyến giáp. Nồng độ anti-TPO tăng cao, tỷ lệ dương tính 99-100% ở Viêm tuyến giáp Hashimoto, 50% ở bệnh Basedow, 19% ở ung thư tuyến giáp, kháng thể anti-TPO đặc hiệu và nhạy hơn anti Tg trong chẩn đoán viêm tuyến giáp Hashimoto. 2.3. Bệnh Basedow 2.3.1. Lâm sàng

Bệnh Basedow còn gọi là bệnh Grave, là nguyên nhân thường gặp của cường giáp. Bệnh xảy ra chủ yếu ở phụ nữ trẻ. Tần suất là 27/1.000 phụ nữ và ít hơn 4-10 lần ở nam, tuổi trung bình mắc bệnh là 40-60 tuổi.

Lâm sàng gồm các triệu chứng cường giáp như nhịp tim nhanh, gầy, run tay, tăng nhu động ruột, kích thích. Ngoài ra, còn có những triệu chứng khác như lồi mắt, phù niêm trước xương chày. Bướu giáp không rõ ràng, thường lan toả, mềm, có tiếng thổi chunứg tỏ tăng sinh mạch máu ở tuyến. Siêu âm cho thấy tình trạng quá sản lan toả, nghèo echo. 2.3.2. Chẩn đoán sinh học

TSH giảm mạnh và T4 tăng cao, có khi chỉ T3 tự do tăng

2.3.3. Chẩn đoán miễn dịch: kháng thể anti TSH đặc hiệu nhất cho bệnh Basedow. Ở người khoẻ mạnh sự hiện diện của kháng thể là ngoại lệ, trong trường hợp này, nồng độ yếu ở giới hạn trên của giá trị bình thường. Xác định in vi vo ở trẻ có mẹ bị bệnh Basedow sẽ truyền kháng thể qua nhau thai, cần thiết theo dõi kháng thể đe doạ bệnh lý bẩm sinh. Tình trạng suy giáp ở trẻ sơ sinh có thể xảy ra khi kháng thể phong bế các thụ thể chiếm chủ yếu 2.4. Bệnh giảm tế bào máu tự miễn 2.4.1. Cơ chế miễn dịch 2.4.1.1.Vai trò các tự kháng nguyên

Các tự kháng thể sẽ ngưng kết hầu hết các tế bào máu bình thường (pan-antibodies) -Kháng thể týp IgG đôi khi chống lại kháng nguyên hệ Rhésus -Kháng thể “lạnh” chủ yếu hoạt động ở nhiệt độ thấp < 20oC, có thể nhận diện nhiều loại kháng nguyên nhóm máu: Ii thường gặp nhất (anti-I hoặc anti-i), hiếm hơn là anti-Pr1, anti-Pr2 và anti-Pra

-Kháng nguyên đích của bệnh giảm tiểu cầu vô căn (PTI) là phức hợp glycoprotein IIbIIIa màng tiểu cầu và glycoprotein Ib

2.4.1.2. Tự kháng thể

Thường gặp kháng thể týp IgG và đa dòng. Bệnh kháng thể lạnh do các kháng thể IgM đơn dòng gặp trong bệnh Waldenstrom. Sự hiện diện của tự kháng thể trên bề mặt tế bào đích có thể phát hiện bằng test Coombs trực tiếp trong bệnh tam máu tự miễn. Ngoài ra, có thể phát hiện các Ig gắn trên bề mặt tiểu cầu bằng test Dixon hay test Coombs tiểu cầu 2.4.1.3. Cơ chế phá huỷ tế bào: các IgM gắn tế bào đích có thể gây tan máu trong mạch do hoạt hoá bổ thể. Các hồng cầu hay tiểu cầu phủ các IgG được thực bào nhờ các thụ thể Fc có trên tế bào thực bào. Những nơi phá huỷ chính là lách, gan và tuỷ xương 2.4.1.4.Cơ chế xuất hiện các tự kháng thể

Có nhiều giải thích khác nhau liên quan sự phá vỡ dung nạp miễn dịch với kháng nguyên hiện diện trên tế bào máu (1): kháng nguyên biến đổi: phản ứng chéo xảy ra giữa kháng nguyên lạ và tự kháng nguyên có nguyên nhân từ nhiễm trùng (Mycoplasma pneumonie) hay do thuốc (2): giảm chức năng tế bào T điều hoà. 2.4.2. Bệnh tan máu tự miễn (AHAI) 2.4.2.1. Lâm sàng

Bệnh cảnh lâm sàng tan máu dễ dàng phát hiện liên quan thiếu máu, vàng da và phân đậm màu, lách lớn. Bệnh tiến triển mạn tính với những đợt cấp và hồi phục. Các dấu hiệu tan máu như tăng bilirubin máu, giảm haptoglobin, thiếu máu hồi phục và tăng hồng cầu lưới. Hồng cầu hình cầu và dễ vỡ.

Cần tìm hiểu tiền sử dùng thuốc (Alphamethyl-DOPA, Levo-DOPA), bệnh tự miễn (lupus ban đỏ,

xơ cứng bì, PTI, xơ gan ứ mật tiên phát), u buồng trứng, tăng sinh lympho (bệnh bạch cầu lympho mạn tính) hay nhiễm virus. Tuy nhiên hơn 50% bệnh có nguyên nhân chưa rõ. Một số xét nghiệm khác như kháng thể kháng nhân, anti-dsDNA, anti-coagulant và yếu tố dạng thấp.

Thể bệnh kháng thể lạnh: hiện diện IgM liên quan nhiệt độ thấp và bổ thể gây tan máu trong mạch, khởi phát đột ngột với tiểu hemoglobin và giảm haptoglobin. Bệnh xuất hiện khi gặp lạnh, kiểu hội chứng Raynaud, xanh tím cũng như thuyên tắc hay hoại tử.

Nhiễm trùng virus thường ảnh hưởng bệnh cảnh, nhất là ở trẻ nhỏ: viêm phổ do M. pneumonie, nhiễm trùng đơn nhân, viêm gan virus. Một số bệnh kháng thể lạnh có thể biến chứng u lympho ác tính (không Hodgkin). Như vậy, bệnh kháng thể lạnh là hội chứng điển hình ở người già có thiếu máu mạn tính với lách lớn, kháng thể đơn dòng IgM tăng, có thể phát hiện đỉnh đơn dòng khi điện di protein. Tiến triển mạn tính và ít nhạy cảm với corticoid.

Một số thể bệnh khác: Thể hemoglobin niệu kịch phát về đêm, thể tan máu dị ứng do thuốc (penicillin, cephalosporin,

sulfamide, rifampicin, isoniazid, phenacetin) 2.4.2.2. Chẩn đoán miễn dịch

Test Coombs trực tiếp dương tính khẳng định sự nhạy cảm của hồng cầu với tự kháng thể thông qua kháng globulin đa giá. Kỹ thuật này có thể thực hiện với kháng thể anti IgG đơn giá và anti-C3. Khó phát hiện IgM trên bề mặt tế bào vì chỉ xảy ra ở nhiệt độ 4oC, do đó cần thiết sử dụng các biện pháp xử lý bổ thể bằng cách đun ở nhiệt độ 56oC, thực hiện ở 37oC và 4oC. Nồng độ kháng thể được xem như bệnh lý khi pha loãng huyết thanh 1/64 vẫn còn kết quả dương tính. 2.4.3. Ban xuất huyết giảm tiểu cầu tự miễn 2.4.3.1. Lâm sàng

Khởi đầu có thể đột ngột với đầy đủ các triệu chứng hoặc kín đáo, có thể xuất hiện các chấm xuất huyết, mảng bầm tím, và tình trạng rong kinh ở phụ nữ. Bệnh có thể phát hiện bởi giảm số lượng tiểu cầu và lách lớn. Nguy cơ nặng liên quan các triệu chứng xuất huyêt kèm theo như chảy máu răng, chảy máu cam, xuất huyết giác mạc. Tiểu máu, xuất huyết tiêu hoá , cũng như xuất huyết não có thể xảy ra. 2.4.3.2. Chẩn đoán sinh học: tiểu cầu giảm hơn 50x109/L, những chỉ số khác của máu là bình thường. Một

số xét nghiệm xác định cơ chế phá huỷ ngoại vi và do miễn dịch: - Thể tích tiểu cầu tăng - Chọc dò tế bào ở tuyến ức giàu có tế bào và mẫu tiểu cầu - Thời gian sống tiểu cầu sau gắn xạ (51Cr) giảm - Phát hiện IgG trên bề mặt tiểu cầu (test Dixon) chỉ thực hiện ở một số phòng thí nghiệm đặc biệt

2.4.3.3. Chẩn đoán nguyên nhân

- Nhiễm virus: chiếm hầu hết các ban xuất huyết giảm tiểu cầu ở trẻ em và thanh thiếu niên. Sởi Đức, sởi, thuỷ đậu, nhiễm trùng đơn nhân, nhưng một số nhiễm trùng hô hấp thông thường hay chủng ngừa vắc xin virus cũng là nguyên nhân. Bệnh xảy ra ở người lớn cần phải xét nghiệm anti HIV.

- Dị ứng thuốc: khởi phát cấp tính, xảy ra sau một thời gian dùng thuốc, cải thiện tốt sau khi ngừng thuốc. Các thuốc như quinin, quinidin, digitoxin, sulfamid, rifampicin, stibophen, alphamethyldopa, imipramin thường gặp.

- Bệnh lupus ban đỏ hệ thống và một số bệnh tự miễn khác: biến chứng giảm tiểu cầu, kèm theogiảm

bạch cầu hay đơn thuần. Một số trường hợp xuất hiện bệnh lupus sau khi giảm tiểu cầu xuất huyết. - U lympho ác tính: một số hội chứng tăng sinh lympho có thể kèm theo giảm tiểu cầu tự miễn - Ban xuất huyết giảm tiểu cầu “vô căn”: chỉ chẩn đoán vô căn sau khi loại bỏ các nguyên nhân khác, thường khó chẩn đoán nguyên nhân. Thường xảy ra ở người lớn và ở phụ nữ. Bệnh có thể tiến triển “cấp tính”, tự khỏi sau nhiều tuần, hay tiến triển mạn tính nếu kéo dài hơn 6 tháng 2.4.4. Bệnh giảm bạch cầu trung tính tự miễn: cơ chế bệnh sinh chưa rõ. Các kháng thể phát hiện bằng ngưng kết bạch cầu hay test tiêu thụ antiglobulin. Bệnh có thể gặp trong lupus ban đỏ hệ thốnghay hội chứng Felty kèm theo viêm khớp dạng thấp