vietnam medical journal n02 - JANUARY - 2019
76
Nồng độ vitamin D huyết thanh sau can thiệp
trung bình ở nhóm 1: 31,48 ±0,86 và nồng độ
vitamin D huyết thanh sau can thiệp trung bình ở
nhóm 2: 66,63 ±42,6. Có sự khác biệt giữa nồng
độ vitamin D huyết thanh sau can thiệp ở cả hai
nhóm với p< 0,05.
Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng
thuốc vitamin D liều hàng ngày là 2 loại: Kisout
60UI/ giọt và Aquadetrim 500UI/ giọt. Nghiên
cứu của chúng tôi ghi nhận một số trường hợp
sử dụng vitamin D liều thấp hàng ngày
(2.000UI/ngày) - Aquadetrim 500UI/ giọt có khả
năng gây tình trạng thừa vitamin D ở trẻ >
150ng/ml.
V. KẾT LUẬN
Nồng độ vitamin D huyết thanh sau can thiệp
ở nhóm điều trị vitamin D liều thấp hàng ngày
tăng nhanh và cao hơn so với nhóm điều trị
vitamin D liều cao duy nhất. Một số trường hợp
sử dụng vitamin D liều thấp hàng ngày
(2.000UI/ngày) có khả năng gây tình trạng thừa
vitamin D ở trẻ > 150ng/ml.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Misra M, Pacaud D, Petryk A. et al (2008).
Vitamin D deficiency in children and its
management: review of current knowledge and
recommendations. Pediatrics; 122(2):398-417
2. Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB,
editors (2013).
Dietary Reference Intakes for
Calcium and Vitamin D
. Washington, DC: The
National Academies Press. Institute of Medicine of
the National Academies.
3. National Kidney Foundation, Inc. Guideline 8
(2005). Prevention and treatment of vitamin D
insufficiency and vitamin D deficiency in CKD
patients. KDOQI clinical practic guidelines for bone
metabolism and disease in children with chronic
kidney
disease. http://www.kidney.org/professionals/kdoq
i/guidelines_pedbone/guide8.htm. Accessed
August 30, 2013.
4. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA. et
al (2011). Evaluation, treatment, and prevention
of vitamin D deficiency: an Endocrine Society
clinical practice guideline.
J Clin Endocrinol Metab
;
96(7):1911–1930. [PubMed]
5. Marcia L. Buck, et al. Prevention and
Management of Vitamin D Deficiency in Children:
Part II. Vitamin D Supplementation,
http://www.medscape.com/viewarticle/707757_7
HIỆU QUẢ CỦA INFLIXIMAB TRONG ĐIỀU TRỊ
VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP
Nguyễn Thị Phương Thủy1, Hứa Thị Hiệp1
TÓM TẮT20
Mục tiêu: Tìm hiểu mức độ đáp ứng điều trị với
infliximab ở bệnh nhân VCSDK điều trị tại khoa Khớp
bệnh viện Bạch Mai. Đối tượng và phương pháp
nghiên cứu: Nghiên cứu theo dõi dọc trong 12 tuần,
hồi cứu kết hợp với tiến cứu, có can thiệp điều trị với
infliximab trên 52 bệnh nhân viêm cột sống dính khớp
được chẩn đoán theo tiêu chuẩn New York sửa đổi
1984 tại khoa Cơ Xương Khớp, bệnh viện Bạch Mai, từ
tháng 6 năm 2016 đến tháng 8 năm 2018. Kết quả và
kết luận: Điểm VAS đau cột sống về đêm trung bình
của nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu giảm từ 6,5
tại thời điểm T0 xuống 1,98 tại thời điểm T12
(p<0,001) và điểm VAS của đau khớp ngoại vi ngoài cột
sống cũng giảm dần theo thời gian dùng thuốc. Tại thời
điểm bắt đầu tham gia nghiên cứu, số khớp sưng, đau
ngoài cột sống trung bình là 2,9 và sau 12 tuần điều trị,
giảm xuống còn 0,8 (p<0,001). Điểm BASDAI trung
bình tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu là 4,78 và sau 2
tuần điều trị, chỉ số này giảm mạnh xuống còn 2,49
(p<0,001) và sau 12 tuần dùng thuốc là 1,61. Khi kết
1Đại học Y Hà Nội
Chịu trách nhiệm chính: Nguyễn Thị Phương Thủy
Email: phuongthuybm@yahoo.com
Ngày nhận bài: 14.10.2018
Ngày phản biện khoa học: 14.12.2018
Ngày duyệt bài: 19.12.2018
thúc nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân đạt được BASDAI 50
là 76,2%. Sau 2 tuần điều trị infliximab, chỉ số ASDAS-
CRP giảm từ 4,19 xuống còn 1,55 (p<0,05) và tiếp tục
duy trì ổn định ở các tuần sau đó.
Từ khóa: Viêm cột sống dính khớp, hiệu quả điều
trị, infliximab.
SUMMARY
EFFICACY OF INFLIXIMAB IN PATIENTS
WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS
Purposes: Evaluate the level of response to
infliximab in patients with ankylosing spondylitis at
Rheumatology department, Bach Mai hospital.
Subjects and methods: A longitudinal follow up
study for 12 weeks which was restropective combined
with prospective, including 52 ankylosing spondylitis
(AS) patients who were diagnosed based on 1984
modified New York Criteria for AS, treated with
infliximab at Rheumatology Department of Bach Mai
hospital, from 6/2016 to 8/2018. Results and
Conclusions: The average VAS score for spinal pain
at night of these patients fell from 6.5 at T0 to 1.98 at
T12 (p <0.001) and the VAS score of peripheral joint
pain also gradually decreased with time of using drug.
At the time of starting the study, the average number
of swollen and tender periphenal joints was 2.9 and
after 12 weeks of treatment, it decreased to 0.8
(p<0.001). The average BASDAI score at the
beginning of the study was 4.78 and after 2 weeks of
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 474 - THÁNG 1 - SỐ 2 - 2019
77
treatment, the score dropped sharply to 2.49
(p<0.001) and after 12 weeks of treatment it was
1.61. At the end of study, the proportion of patients
achieving BASDAI 50 was 76.2%. After 2 weeks of
treatment with infliximab, ASDAS-CRP decreased from
4.19 to 1.55 (p<0.05) and continued to remain stably
in the following weeks.
Key words:
Ankylosing spondylitis, treatment
efficacy, infliximab
I. ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm cột sống dính khớp (VCSDK) là một
bệnh lý khớp viêm hay gặp nhất trong nhóm
bệnh lý cột sống huyết thanh âm tính. Bệnh
thường gặp ở nam giới trẻ tuổi nên hay bị bỏ sót
hoặc chẩn đoán nhầm, dẫn đến dính và biến
dạng khớp háng- cột sống làm bệnh nhân tàn
phế. Ngoài ảnh hưởng đến cột sống và khớp
cùng chậu, bệnh còn gây viêm các khớp ngoại vi
khác như khớp háng, khớp gối, khớp cổ chân và
viêm các điểm bám tận. Hiện nay, các thuốc
chống thấp khớp tác dụng chậm kinh điển- nhóm
DMARDs (Disease Modifing Anti Rheumatic
Drugs) ít có hiệu quả trong điều trị VCSDK và
thuốc chỉ được chỉ định trong VCSDK thể ngoại
vi. Vì vậy, bệnh ảnh hưởng nhiều đến chất lượng
cuộc sống của người bệnh và làm tăng gánh
nặng bệnh tật cho xã hội. Trong VCSDK, yếu tố
hoại tử u (TNF- tumour necrosis factor) là một
cytokine gây viêm có vai trò quan trọng trong cơ
chế bệnh sinh của bệnh. Nồng độ TNF trong
huyết thanh tăng cao, dẫn đến phá hủy các cấu
trúc xương- sụn, gây bào mòn sụn khớp, phá
hủy xương dưới sụn làm hẹp và mất khe khớp.
Infliximab thuộc nhóm thuốc kháng TNF và là
một kháng thể đơn dòng có hiệu quả cao trong
kiểm soát sự tiến triển của bệnh VCSDK [1].
Thuốc ngăn chặn sự liên kết của TNF với các thụ
thể ở trên màng của tế bào đích và ức chế hoạt
tính của các TNF đã gắn với thụ thể do đó
infliximab ức chế phản ứng viêm và ngăn chặn
quá trình hủy hoại khớp. Trên thế giới, đã có
nhiều nghiên cứu về đánh giá hiệu quả cũng như
tính an toàn của thuốc infliximab trong điều trị
VCSDK. Tại Việt Nam, thuốc infliximab là một
trong những thuốc thuộc nhóm kháng TNF được
chỉ định nhiều nhất trong điều trị bệnh VCSDK,
tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu đánh giá
hiệu quả của thuốc. Vì vậy, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu nhằm mục tiêu:
Tìm hiểu mức độ
đáp ứng điều trị với infliximab ở bệnh nhân VCSDK
điều trị tại khoa Khớp bệnh viện Bạch Mai.
II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu: gồm 52 bệnh
nhân được chẩn đoán viêm cột sống dính khớp
theo tiêu chuẩn New York sửa đổi 1984, có chỉ
định điều trị với thuốc infliximab theo khuyến
cáo của ASAS/EULAR 2006, điều trị tại Khoa
Khớp bệnh viện Bạch Mai từ tháng 6 năm 2016
đến tháng 8 năm 2018.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
- Hồi cứu kết hợp với tiến cứu, theo dõi dọc,
đánh giá hiệu quả và tính an toàn sau 12 tuần
điều trị với thuốc infliximab.
- Địa điểm tiến hành nghiên cứu: khoa Khớp,
bệnh viện Bạch Mai.
- Các đặc điểm lâm sàng: tuổi, giới, thời gian
mắc bệnh, đánh giá mức độ hoạt động bệnh
theo thang điểm BASDAI, ASDAS, nghiệm pháp
tay đất, VAS đau cột sống về đêm và số vị trí
khớp sưng đau ngoài cột sống. Các đặc điểm cận
lâm sàng: công thức máu, tốc độ máu lắng,
nồng độ protein C phản ứng (CRP), chức năng
gan, chức năng thận, đường máu.
- Đánh giá hiệu quả sau 12 tuần điều trị với
infliximab: dựa vào chỉ số BASDAI và ASDAS. Sự
thay đổi trước và sau điều trị của chỉ số BASDAI
và ASDAS (kí hiệu là ∆) được đưa ra nhằm xem
xét tiếp tục dùng thuốc infliximab hay chuyển
sáng thuốc sinh học khác. Bệnh nhân có đáp
ứng điều trị khi ∆BASDAI ≥ 2 hoặc ∆ASDAS ≥
1,1 và thuốc không có hiệu quả khi ∆BASDAI <2
hoặc ∆ ASDAS < 1,1.
- Đánh giá tính an toàn của thuốc infliximab
sau 12 tuần điều trị: dị ứng thuốc, tăng men
gan, nhiễm trùng cơ hội.
- Xử lý số liệu:
bằng phần mềm SPSS 20.0
với các test thống kê thường dùng trong y học.
III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân
nghiên cứu
- Trong nghiên cứu, bệnh nhân nam giới
chiếm tỷ lệ 84,6%, trong đó tỷ lệ mắc bệnh của
nam/nữ là 5,5/1. Tuổi trung bình của nhóm
nghiên cứu là 31,3 ± 11,7 tuổi và hơn 80% bệnh
nhân dưới 40 tuổi. Thời gian mắc bệnh trung
bình của nhóm bệnh nhân nghiên cứu là 5,8 ±
7,8 năm, trong đó, 69,2% các bệnh nhân có thời
gian mắc bệnh dưới 5 năm.
- 84,6% bệnh nhân nghiên cứu trong giai đoạn
hoạt động bệnh nặng khi tính theo chỉ số BASDAI
và 98,1% bệnh nhân có mức độ hoạt động bệnh
nặng khi tính theo thang điểm ASDAS-CRP.
2. Đánh giá hiệu quả của infliximab sau
12 tuần điều trị
- Trong nghiên cứu, có 10/52 bệnh nhân
ngừng điều trị thuốc do phản ứng dị ứng, nhiễm
trùng ngoài da và điều kiện kinh tế khó khăn. Do
vậy, chúng tôi đánh giá hiệu quả trên 42 bệnh
nhân VCSDK truyền đủ 4 đợt infliximab.
vietnam medical journal n02 - JANUARY - 2019
78
Biểu đồ 3.1: Hiệu quả giảm đau khi đánh
giá theo thang điểm VAS ở cột sống
Nhận xét
: Mức độ đau ở cột sống khi đánh
giá theo thang điểm VAS giảm rõ rệt từ tuần thứ
2 sau điều trị infliximab (giảm 51%) và tiếp tục
giảm sâu ở các tuần sau đó so với trước khi điều
trị (p<0,001).
2.9
1.5
1
0.8
4.5
2.3
1.6
1.3
0
1
2
3
4
5
T0 T2 T6 T12
số khớp đa u ngoài cột s ống
VAS đa u ngoài cột sống
Biểu đồ 3.2: Đánh giá hiệu quả điều trị qua
số khớp đau trung bình ngoài cột sống và
điểm VAS đau ngoài cột sống.
Nhận xét:
Sau 2 tuần dùng infliximab, số
khớp ngoại vi sưng- đau trung bình giảm rõ rệt
so với trước điều trị (p<0,01) và thông số này
tiếp tục giảm sau 6 tuần và 12 tuần (p<0,001).
Mức độ đau khớp ngoại vi khi đánh giá theo VAS
cũng giảm dần theo thời gian dùng thuốc.
Biểu đồ 3.3: Đánh giá hiệu quả điều trị
trên thang điểm BASDAI (n= 25)
Nhận xét:
Sau 12 điều trị với infliximab,
điểm BASDAI trung bình của nhóm bệnh nhân
nghiên cứu giảm rõ rệt với p<0,001.
Biểu đồ 3.4: Đánh giá hiệu quả điều trị
qua điểm ASDAS-CRP
Nhận xét:
Điểm ASDAS-CRP trung bình giảm
mạnh ở tuần thứ 2 sau dùng thuốc và duy trì ổn
định ở các tuần sau đó (p<0,001).
3. Tính an toàn của infliximab sau 12 tuần điều trị
Bảng 3.1: Đánh giá chức năng gan sau 12 tuần điều trị với infliximab
Chỉ số
T0
T6
T12
AST
AST≤ 3 lần giới hạn bình thường
0
3 (7,7%)
2 (4,9%)
AST > 3 lần giới hạn bình thường
0
0
0
ALT
ALT≤3 lần giới hạn bình thường
3 (7,1%)
3 (7,7%)
3 (7,3%)
ALT > 3 lần giới hạn bình thường
0
0
0
Nhận xét:
Sau 12 tuần điều trị, 2 bệnh nhân có nồng độ AST và 3 bệnh nhân có nồng độ ALT
tăng cao trong khoảng 1-3 lần giới hạn bình thường so với trước điều trị, không gặp bệnh nhân nào
có tăng men gan gấp trên 3 lần giới hạn bình thường.
IV. BÀN LUẬN
VCSDK là một bệnh lý khớp viêm mạn tính
thường gặp nhất trong nhóm bệnh lý cột sống
huyết thanh âm tính. Bệnh đặc trưng bởi sự kết
hợp giữa hội chứng cùng-chậu, hội chứng bám
tận và hội chứng ngoài khớp với các biểu hiện
khác nhau. Tổn thương cơ bản của bệnh là xơ
teo, calci hóa dây chằng, bao khớp và kèm theo
viêm nội mạc các mao mạch. Biểu hiện lâm sàng
chính của bệnh là đau- hạn chế vận động cột
sống, có thể kèm theo viêm các khớp ở chi dưới
(thể ngoại vi), nhanh chóng dẫn đến teo cơ, dính
khớp và cột sống nếu bệnh nhân không được
theo dõi và điều trị tích cực. Bệnh gặp chủ yếu ở
nam giới trẻ tuổi. Trong nghiên cứu của chúng
tôi, bệnh nhân nam giới chiếm tỷ lệ 84,6% và
hơn 80% bệnh nhân mắc bệnh dưới 40 tuổi. Ở
các bệnh nhân VCSDK, nồng độ của TNF trong
máu và các khớp viêm tăng cao hơn so với bình
thường. Thuốc Infliximab thuộc nhóm kháng
TNF, là một kháng thể đơn dòng dạng khảm với
25% acid amin có nguồn gốc từ chuột và 75%
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 474 - THÁNG 1 - SỐ 2 - 2019
79
acid amin có nguồn gốc từ người. Thuốc có độ
đặc hiệu và ái lực cao với phân tử TNF nên hạn
chế được tác động của TNF trong cơ chế bệnh
sinh của bệnh VCSDK [2]. Điểm VAS khi đánh giá
mức độ đau cột sống về đêm là một chỉ số được
sử dụng nhiều trên lâm sàng để đánh giá mức
độ hoạt động của bệnh VCSDK. Khi điểm VAS
càng cao chứng tỏ bệnh hoạt động càng mạnh.
Sau 12 tuần dùng infliximab, điểm VAS đau cột
sống về đêm trung bình của nhóm bệnh nhân
tham gia nghiên cứu giảm từ 6,5 tại thời điểm T0
xuống 1,98 tại thời điểm T12 (p<0,001). Điểm
VAS khi đánh giá mức độ đau cột sống về đêm là
một chỉ số được sử dụng nhiều trên lâm sàng để
đánh giá mức độ hoạt động của bệnh VCSDK.
Khi điểm VAS càng cao chứng tỏ bệnh hoạt động
càng mạnh.
Trong bệnh VCSDK, ngoài tổn thương cột
sống bệnh nhân còn bị viêm các khớp ở chi dưới,
thường hay gặp nhất ở khớp háng, khớp gối và
khớp cổ chân. Tại thời điểm bắt đầu tham gia
nghiên cứu, số khớp sưng, đau ngoài cột sống
trung bình là 2,9. Sau 12 tuần dùng infliximab,
số khớp sưng đau ngoài cột sống giảm xuống
còn 0,8 (p<0,001) và điểm VAS của đau khớp
ngoại vi ngoài cột sống cũng giảm dần theo thời
gian dùng thuốc. Thuốc infliximab đã giúp cải
thiện khả năng lao động và nâng cao chất lượng
cuộc sống cho người bệnh. Theo Guillemin F, số
khớp ngoại vi bị sưng, đau là một yếu tố quan
trọng làm tăng số ngày nghỉ ốm và mất khả
năng làm việc của các bệnh nhân VCSDK [3].
Bệnh VCSDK gặp chủ yếu ở nam giới, trẻ tuổi,
một lực lượng lao động chính trong gia đình và
xã hội. Do đó, việc cải thiện chức năng vận động
và chất lượng cuộc sống ở những bệnh nhân này
có vai trò quan trọng trong giảm gánh nặng kinh
tế cho gia đình và xã hội. BASDAI là một chỉ số
được dùng nhiều trong lâm sàng để đánh giá
mức độ hoạt động bệnh VCSDK và hiệu quả điều
trị. Theo EULAR 2006, bệnh ở giai đoạn hoạt
động mạnh khi điểm BASDAI ≥ 4 và các thuốc
có hiệu quả điều trị cao khi ∆BASDAI ≥ 2 [4].
Điểm BASDAI trung bình của 42 bệnh nhân tại
thời điểm bắt đầu nghiên cứu là 4,78 và sau 2
tuần điều trị, chỉ số này giảm mạnh xuống còn
2,49 (p<0,001) và sau 12 tuần dùng thuốc là
1,61. Khi kết thúc nghiên cứu, chúng tôi thấy
76,2% bệnh nhân đạt được BASDAI 50. Theo kết
quả của nhiều nghiên cứu trên thế giới, thuốc
infliximab có hiệu quả cao trong kiểm soát hoạt
động bệnh và thuốc sẽ đạt hiệu quả cao hơn khi
được chỉ định sớm. Chỉ số ASDAS-CRP cũng có
giá trị và độ tin cậy cao khi đánh giá mức độ
hoạt động bệnh và theo dõi hiệu quả điều trị do
có sử dụng cả chỉ số đánh giá mức độ viêm là
protein-C phản ứng (CRP). Trong nghiên cứu,
sau 2 tuần điều trị infliximab, chỉ số ASDAS-CRP
giảm từ 4,19 xuống còn 1,55 (p<0,05) và tiếp
tục duy trì ổn định ở các tuần sau đó.
Trong nhóm 52 bệnh nhân VCSDK tham gia
nghiên cứu, có 5 bệnh nhân phải ngừng điều trị
do bị dị ứng thuốc chiếm tỷ lệ 9,6% và một bệnh
nhân bị nấm ngoài da phải dừng thuốc (chiếm tỷ
lệ 1,9%). Sau 12 tuần dùng thuốc, có 5 bệnh
nhân tăng men gan nhưng trong giới hạn 3 lần
bình thường và không gặp bệnh nhân nào có
tăng nồng độ creatinin trong huyết thanh quá
giới hạn bình thường. Theo nhiều nghiên cứu, tỷ
lệ bệnh nhân bị các tác dụng phụ do dùng thuốc
infliximab như nhiễm trùng cơ hội và tăng men
gan không khác biệt so với những thuốc kháng
TNF khác như golimumab, adalimumab và
certolizumab [5].
V. KẾT LUẬN
- Điểm VAS đau cột sống về đêm trung bình
của nhóm bệnh nhân tham gia nghiên cứu giảm
từ 6,5 tại thời điểm T0 xuống 1,98 tại thời điểm
T12 (p<0,001) và điểm VAS của đau khớp ngoại
vi ngoài cột sống cũng giảm dần theo thời gian
dùng thuốc. Tại thời điểm bắt đầu tham gia
nghiên cứu, số khớp sưng, đau ngoài cột sống
trung bình là 2,9 và sau 12 tuần điều trị, giảm
xuống còn 0,8 (p<0,001).
- Điểm BASDAI trung bình tại thời điểm bắt đầu
nghiên cứu là 4,78 và sau 2 tuần điều trị, chỉ số này
giảm mạnh xuống còn 2,49 (p<0,001) và sau 12
tuần dùng thuốc là 1,61. Khi kết thúc nghiên cứu, tỷ
lệ bệnh nhân đạt được BASDAI 50 là 76,2%.
- Sau 2 tuần điều trị infliximab, chỉ số ASDAS-
CRP giảm từ 4,19 xuống còn 1,55 (p<0,05) và
tiếp tục duy trì ổn định ở các tuần sau đó.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Liu W, et al,
Efficacy and safety of TNF-α
inhibitors for active ankylosing spondylitis patients:
Multiple treatment comparisons in a network meta-
analysis.
Scientific repors, 2016. 6, 32768.
2. Braun, et al,
Treatment of active ankylosing
spondylitis with infliximab: a randomised controlled
multicentre trial
, The Lancet 2002. 359: 1187-1193.
3. Guillemin F, et al,
Long-term disability and
prolonged sick leaves as outcome measurements in
ankylosing spondylitis. Possible predictive factors
,
Arthritis Rheum, 1990. 33(7), 1001-1006.
4. Zochling J, et al,
ASAS/EULAR recommendations for
the management of ankylosing spondylitis,
Annals of
the Rheumatic Diseases, 2006. 65(4), 442-452.
5. Braun J, et al,
Persistent clinical efficacy and safety
of anti-tumour necrosis factor alpha therapy with
infliximab in patients with ankylosing spondylitis over
5 years: evidence for different types of response,
Ann
Rheum Dis, 2008. 67(3), 340-345.