Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020
B - Khoa học Dược
68
KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115
Nguyễn Hương Trà
*
, Nguyễn Tuấn Dũng
**
TÓM TẮT
Mở đầu: Colistin là một kháng sinh cũ được tìm ra vào năm 1949 nhưng đã dần không được sử dụng do
độc tính cao trên thận. Tuy nhiên sự gia tăng của các chủng vi khuẩn gram âm đa kháng hiện nay khiến các bác sĩ
phải cân nhắc đến việc sử dụng lại kháng sinh này. Do đó, việc cân bằng giữa hiệu qủa điều trị và giảm thiểu độc
tính thông qua việc sử dụng liều phù hợp cùng với việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ là hết sức quan trọng.
Mục tiêu: Khảo sát việc sử dụng colistin, đặc điểm độc tính thận và xác định các yếu tố liên quan đến
độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin.
Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang mô tả được thực hiện trên 212 bệnh
nhân từ tháng 01/2018 đến tháng 12/2018 tại bệnh viện Nhân dân 115.
Kết quả: 96,7% trường hợp sử dụng colistin là phác đồ thay thế, không phải phác đồ kinh nghiệm. Cặp
phối hợp colistin + carbapenem đóng vai trò chủ yếu trong phác đồ với tỉ lệ cao (64,2% với meropenem và
27,4% với imipenem). 14,2% được bổ sung thêm colistin đường khí dung. Liều colistin trung bình hằng
ngày là 5,86 ± 1,8 MIU/ngày, liều colistin tích luỹ là 65,81 ± 35,16 MIU. 31,3% bệnh nhân có xuất hiện
độc tính trên thận. Mức độ độc thận R (18,2%), I (36,4%), F (45,5%). Thời gian xuất hiện độc thận trung
vị 9 ngày. Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa khả năng xuất hiện độc tính thận với các yếu tố: liều
colistin hằng ngày, thời gian dùng colistin và sử dụng kèm thuốc vận mạch.
Kết luận: Colistin chỉ sử dụng trong phác đồ thay thế điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng, khi các kháng
sinh khác không còn tác dụng. Tỉ lệ xuất hiện độc tính thận vẫn còn cao cho thấy sự cần thiết các biện pháp nhằm chỉ
định thuốc và điều chỉnh liều hợp lý để giảm thiểu tỉ lệ độc thận cũng như tiên lượng tử vong cho bệnh nhân.
Từ khoá: colistin, độc tính thận
ABSTRACT
INVESTIGATION ON COLISTIN USE AT 115 PEOPLE'S HOSPITAL
Nguyen Huong Tra, Nguyen Tuan Dung
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 2 - 2020: 68 - 73
Introduction: Colistin is an old antibiotic that was discovered in 1949 but has not been used due to high
nephrotoxicity. However, the proliferation of current multidrug-resistant Gram-negative strains makes doctors
have to consider using this antibiotic again. Therefore, the balance between the effectiveness and the minimization
of nephrotoxicity through the use of appropriate doses and the control of risk factors is extremely important.
Objectives: To investigate the use of colistin, nephrotoxicity characteristics and identify risk factors
related to nephrotoxicity in patients using colistin.
Materials and methods: a descriptive cross-sectional study was conducted on 212 patients from
January 2018 to December 2018 at People's Hospital 115.
Results: 96.7% of all cases were alternative regimens, not empiric regimens. The combination of colistin +
carbapenem plays a major role in the regimens (64.2% with meropenem and 27.4% with imipenem). 14.2% of
cases were added inhaled colistin. The average daily dose of colistin is 5.86 ± 1.8 MIU/day, the
*
Khoa Dược, Bệnh viện Nhân dân 115
**
Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: DS. Nguyễn Hương Trà ĐT: 0902436321 Email: huongtra.ds@gmail.com
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Nghiên cứu
B - Khoa học Dược
69
cumulative colistin dose is 65.81 ± 35.16 MIU. 31.3% of patients had nephrotoxicity. The level of
toxicity: R (18.2%), I (36.4%), F (45.5%). Nephrotoxicity occurred in 9 days (median). Nephrotoxicity is
associated with daily colistin dose, duration of colistin use, and concomitant vasopressor use.
Conclusion: Colistin is only used in alternative regimens for the treatment of multidrug-resistant
gram-negative infections, when other antibiotics are no longer effective. The rate of occurrence of
nephrotoxicity is still high, indicating the need for appropriate prescribing and dose adjustment to minimize
the rate of nephrotoxicity as well as prognosis of death for patients.
Keywords: colistin, nephrotoxicity
ĐẶT VẤN ĐỀ
Colistin là một kháng sinh cũ được tìm ra
vào năm 1949 nhưng đã dần không được sử
dụng ở hầu hết các nơi trên thế giới bởi sự lo
ngại khả năng gây độc tính cao trên thận
(1)
. Tuy
nhiên, đứng trước sự gia tăng mạnh mẽ của các
chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng, các bác sĩ
phải cân nhắc đến việc sử dụng lại kháng sinh
này, với chế độ liều cao, sử dụng kết hợp đường
khí dung nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị
(2)
. Khi
đó, độc tính của thuốc cũng gia tăng, lại trở
thành mối lo ngại cho các bác sĩ điều trị. Tỉ lệ
xuất hiện độc tính thận trên người bệnh sử dụng
colistin ghi nhận từ các nghiên cứu khác trên thế
giới rất khác nhau, dao động trong khoảng từ
10,9 % đến 76,1%
(3)
. Trước tình hình đó, việc cân
bằng giữa hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc
tính, ngăn ngừa sự phát sinh đề kháng thuốc
thông qua việc sử dụng chế độ liều phù hợp
cùng với việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ là
việc hết sức quan trọng.
Đề tài được tiến hành nhằm khảo sát việc sử
dụng colistin và xác định một số yếu tố nguy cơ
liên quan đến độc tính thận nhằm tối ưu hoá
việc điều trị và hạn chế khả năng xuất hiện độc
tính thận trên người bệnh sử dụng colistin.
ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Hồ sơ bệnh án có sử dụng colistin tại bệnh
viện Nhân Dân 115 từ tháng 1 năm 2018 đến
tháng 12 năm 2018.
Tiêu chuẩn lựa chọn
Hồ sơ bệnh án có sử dụng colistin.
Tiêu chuẩn loại trừ
Hồ sơ bệnh án sử dụng colistin < 72 giờ.
Hồ sơ bệnh án của người bệnh < 18 tuổi.
Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu.
Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu
Chọn hết tất cả các hồ sơ bệnh án thỏa tiêu
chuẩn chọn mẫu và nằm ngoài tiêu chuẩn loại
trừ trong khoảng thời gian nghiên cứu.
Cách thu thập số liệu
Chọn những hồ sơ bệnh án của người bệnh
nội trú có sử dụng colistin. Xây dựng nội dung,
thiết kế biểu mẫu thu thập thông tin về đặc điểm
mẫu nghiên cứu, đặc điểm sử dụng colistin, đặc
điểm độc thận.
Xử lý số liệu
Xác định tần số, tỷ lệ phần trăm, số trung
bình: dùng thống kê mô tả.
Sử dụng phép kiểm chi bình phương để so
sánh tỷ lệ giữa các nhóm.
Sử dụng phép kiểm Mann – Whitney (nếu phân
phối không chuẩn), T-test (nếu phân phối chuẩn) để
so sánh kết quả trung bình giữa hai nhóm.
Sử dụng phân tích hồi quy logistic đa biến để
đánh giá mối liên quan giữa các yếu tố khảo sát
với mức độ độc thận.
Tất cả các phép kiểm thống kê được thực
hiện bằng phần mềm SPSS 22.0 và các kết quả
được xem là có ý nghĩa thống kê khi p <0,05.
Đối với các biến liên tục (tuổi, cân nặng, thời
gian nằm viện…): Nếu phân phối chuẩn: giá trị
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020
B - Khoa học Dược
70
trung bình ± độ lệch chuẩn. Nếu phân phối
không chuẩn: số trung vị (khoảng tứ phân vị).
Đối với biến phân loại (giới tính, loại nhiễm
khuẩn…): tỷ lệ %.
KẾT QUẢ
Đặc điểm của mẫu nghiên cứu
Bảng 1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu (n=212)
Đặc điểm Kết quả
Giới tính: Nam
Nữ
108 (50,9%)
104 (49,1%)
Tuổi 70 (60 – 81)
Cân nặng (kg) 57 (53 – 62)
Điểm APACHE II 18,08 ± 5,75
Điểm SOFA 5 (4 – 7)
Thở máy
Có thở máy
Thời gian thở máy (ngày)
188 (88,7%)
24 (15 – 38)
Thời gian nằm viện (ngày) 31 (22 – 42)
GFR trước khi dùng colistin (ml/phút/m
2
)
Lớn hơn 60
Từ 30 đến 60
Từ 10 đến nhỏ hơn 30
Nhỏ hơn 10
Chạy thận nhân tạo
Lọc máu liên tục
138 (65,1%)
10 (21,7%)
10 (4,7%)
6 (1,9%)
6 (2,8%)
8 (3,8%)
Khoa điều trị
Hồi sức tích cực – Chống độc
Gây mê hồi sức
Hồi sức tim mạch
Khác
79 (37,3%)
68 (32,1%)
47 (22,2%)
18 ( 8,4%)
Mẫu bệnh phẩm (n = 208)
Đàm
Máu
Dịch não tuỷ
Mủ
Dịch BAL
Đầu catheter
190 (91,3%)
12 (5,8%)
2 (1%)
2 (1%)
1 (0,5%)
1 (0,5%)
Vi khuẩn phân lập
Acinetobacter baumannii
Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella pneumoniae
Pseudomonas cepacia
Khác
140 (67,3%)
15 (7,2%)
13 (6,3%)
9 (4,3%)
31 (14,9%)
Loại nhiễm khuẩn
Hô hấp
Huyết
TKTW
Da, mô mềm
Tiêu hoá
Ổ bụng
Tiết niệu
208 (98,1%)
14 (6,6%)
8 (3,8%)
6 (2,8%)
4 (1,9%)
4 (1,9%)
3 (1,4%)
Đặc điểm sử dụng colistin
Bảng 2. Đặc điểm sử dụng colistin (n = 212)
Đặc điểm Kết quả
Vị trí colistin trong điều trị
Ban đầu
Thay thế
7 (3,3%)
205 (96,7%)
Thời gian dùng colistin (ngày) 13 (8 – 15,75)
Số lượng kháng sinh phối hợp
1 loại kháng sinh
2 loại kháng sinh
3 loại kháng sinh
4 loại kháng sinh
157 (78,1%)
40 (19,9%)
3 (1,5%)
1 (0,5%)
Kháng sinh phối hợp với colistin
Nhóm beta-lactam
Meropenem
Imipenem
Cefoperazon/Sulbactam
Ampicillin/Sulbactam
Nhóm fluoroquinolon
Levofloxacin
Ciprofloxacin
Nhóm glycopeptid
Vancomycin
Nhóm khác
129 (64,2%)
55 (27,4%)
17 (8,5%)
9 (4,5%)
7 (3,5%)
5 (2,5%)
23 (11,4%)
12 (6%)
Đường dùng colistin
Tĩnh mạch
Tĩnh mạch + Phun khí dung
182 (85,8%)
30 (14,2%)
Khoa điều trị có dùng phun khí dung
Hồi sức tích cực – Chống độc
Gây mê hồi sức
29 (96,7%)
1 (3,3%)
Có sử dụng liều nạp 93 (43,9%)
Khoa điều trị có dùng liều nạp
Hồi sức tích cực – Chống độc
Gây mê hồi sức
68 (73,1%)
25 (26,9%)
Liều phun khí dung (MIU/ngày) 2,93 ± 0,37
Liều hằng ngày
MIU/ngày
MU/kg/ngày
5,86 ± 1,8
0,1 ± 0,03
Liều tích luỹ
MIU
MIU/ngày
65,81 ± 35,16
1,16 ± 0,63
Đặc điểm độc tính thận và các yếu tố liên quan
Trong số 212 người bệnh có 36 người bệnh
có tổn thương thận trước thời điểm sử dụng
colistin nên chúng tôi chỉ khảo sát đặc điểm độc
tính thận trên 176 người bệnh còn lại (Bảng 3).
Khi phân tích bằng phương trình hồi qui
logistic đa biến, chúng tôi nhận thấy các yếu tố
liều colistin hằng ngày, thời gian sử dụng
colistin và sử dụng kèm thuốc vận mạch là các
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Nghiên cứu
B - Khoa học Dược
71
yếu tố liên quan có ý nghĩa thống kê đến khả
năng xuất hiện độc tính thận trên mẫu người
bệnh nghiên cứu (Bảng 4).
Bảng 3. Đặc điểm độc tính thận (n = 176)
Đặc điểm Kết quả
Xuất hiện độc tính thận 55 (31,3%)
Thời gian xuất hiện độc tính thận
(ngày) 9 (5 – 14)
Mức độ độc thận (theo RIFLE)
R
I
F
10 (18,2%)
20 (36,4%)
25 (45,5%)
Hồi phục chức năng thận 9 (16,4%)
Bảng 4. Các yếu tố liên quan đến khả năng xuất
hiện độc tính thận (n = 176)
Đặc điểm p OR (KTC 95%)
Tuổi 0,280
1,018 (0,985 - 1,052)
APACHE II 0,794
0,988 (0,900 - 1,084)
Thời gian nằm viện 0,397
0,978 (0,929 - 1,030)
Suy dinh dưỡng 0,342
2,262 (0,420 - 12,196)
Sốc nhiễm khuẩn 0,279
2,058 (0,558 – 7,590)
Số lượng kháng sinh phối hợp
0,228
0,458 (0,129 - 1,630)
Có phun khí dung 0,128
2,703 (0,752 – 9,712)
Liều nạp 0,072
0,208 (0,038 - 1,151)
Liều hằng ngày (MIU/ngày) 0,004
1,973 (1,239 – 3,144)
Thời gian dùng colistin 0,001
1,209 (1,082 - 1,351)
Vận mạch 0,024
3,284 (1,172 - 9,197)
Lợi tiểu 0,072
2,975 (0,908 – 9,742)
BÀN LUẬN
Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu
Tỉ lệ nam và nữ gần bằng nhau (50,9% và
49,1%), tuy nhiên thấp hơn so với nghiên cứu
của Nguyễn Gia Bình (2015) với tỉ lệ nam là
64,3%
(4)
. Hầu hết người bệnh có độ tuổi khá
cao, trung vị 70 tuổi. Điểm APACHE II trung
bình 18,08 ± 5,75, thấp hơn so với nghiên cứu
của Dalfino là 18,6 ± 6
(5)
và điểm SOFA trung vị
là 5, thấp hơn so với nghiên cứu của Nguyễn Gia
Bình với SOFA trung vị là 8
(4)
. Thời gian nằm
viện trung vị là 31 ngày, cao hơn so với nghiên
cứu của Dalfino với thời gian nằm viện trung vị
là 26 ngày
(5)
.
Đa số người bệnh được điều trị tại các khoa
hồi sức, đây là những khoa điều trị chăm sóc các
bệnh nặng, cần điều trị tích cực và sự hỗ trợ cơ
học của máy thở. Tỉ lệ thở máy trong nghiên cứu
cũng rất cao (88,7%) với thời gian trung vị là 24
ngày. Đây là một yếu tố quan trọng làm tăng
nguy cơ nhiễm khuẩn đa kháng. Mẫu bệnh
phẩm đàm chiếm tỉ lệ cao nhất trong nghiên cứu
(91,3%), điều này khá phù hợp khi tỉ lệ nhiễm
khuẩn gặp nhiều nhất trong nghiên cứu là
nhiễm khuẩn hô hấp (98,1%), còn trong nghiên
cứu của Nguyễn Gia Bình thì tỉ lệ nhiễm khuẩn
hô hấp là 92,9%
(4)
. Ba chủng vi khuẩn chiếm tỉ lệ
cao nhất là Acinetobacter baumannii (67,3%),
Pseudomonas aeruginosa (7,2%), Klebsiella
pneumoniae (6,3%); đây là những căn nguyên
kháng thuốc hàng đầu tại các khoa hồi sức và là
thách thức chung đối với thế giới.
Đặc điểmH sử dụng colistin
Trong số 212 người bệnh nghiên cứu, có
96,7% trường hợp sử dụng colistin là phác đồ
thay thế sau khi đã điều trị bằng phác đồ kháng
sinh khác ít độc tính hơn nhưng đáp ứng lâm
sàng kém. Kháng sinh colistin là một kháng sinh
độc, chỉ được chỉ định trong những trường hợp
khẳng định hoặc có nguy cơ nhiễm khuẩn do các
vi khuẩn gram âm đa kháng
(6)
, nên việc sử dụng
colistin là kháng sinh kinh nghiệm tại bệnh viện
Nhân dân 115 là rất hạn chế.
Colistin chủ yếu được phối hợp với 1 loại
kháng sinh (78,1%) và 2 loại kháng sinh khác
(19,9%). Carbapenem vẫn là nhóm kháng sinh
được phối hợp nhiều nhất, trong đó tỉ lệ phối
hợp với meropenem là 64,2% còn imipenem là
27,4%. 11,4% có sự phối hợp với vancomycin, có
thể tại thời điểm đó người bệnh có bằng chứng
nhiễm MRSA nên có sự phối hợp thêm kháng
sinh có phổ trên vi khuẩn này. Thời gian sử
dụng colistin trung vị là 13 ngày, cao hơn so với
kết quả của Nguyễn Gia Bình là 11 ngày
(4)
. Trong
nghiên cứu của chúng tôi có 43,9% người bệnh
được sử dụng liều nạp. Trong nghiên cứu chỉ có
2 khoa điều trị có sử dụng liều nạp là khoa
Hồi sức tích cực (73,1%) và khoa Gây mê hồi
sức (26,9%).
Trong 30 người bệnh có sử dụng colistin
phun khí dung, liều phun khí dung trung bình
Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020
B - Khoa học Dược
72
là 2,93 ± 0,37 MIU. Liều hằng ngày trung bình
là 5,86 ± 1,8 MIU, liều hằng ngày trung bình
tính theo kg cân nặng là 0,1 ± 0,03 MIU; cao
hơn so với kết quả của Nguyễn Gia Bình
(4)
với
mức liều trung bình hằng ngày là 4,1 ± 1,6 MIU,
liều hằng ngày tính theo kg cân nặng là
0,08 ± 0,03 MIU. Tuy nhiên kết quả này lại
thấp hơn so với nghiên cứu của Omrani
(3)
với
mức liều trung bình hằng ngày theo kg cân
nặng là 0,11 ± 0,04 MIU. Liều colistin tích luỹ
trong nghiên cứu trung bình là 65,81 ± 35,16
MIU, liều colistin tích luỹ tính theo kg cân
nặng là 1,16 ± 0,63; kết quả này cao hơn hẳn so
với kết quả của Nguyễn Gia Bình và cộng sự
với liều tích luỹ là 48,2 ± 22,8 MIU và liều theo
kg cân nặng là 0,91 ± 0,38 MIU
(4)
.
Đặc điểm độc tính thận và một số liên quan
đến độc tính thận
Tỉ lệ xuất hiện độc tính thận trong nghiên
cứu là 31,3%, cao hơn so với nghiên cứu của
Deryke (30%)
(7)
nhưng lại thấp hơn so với
nghiên cứu của Pogue (43%)
(8)
, Omrani với tỉ
lệ 76,1%
(3)
, Tigen với tỉ lệ 40%
(9)
và Hassan với
tỉ lệ 46%
(10)
. Sự khác biệt này có thể là do sự
khác nhau về đặc điểm người bệnh và đặc
điểm sử dụng thuốc giữa các nghiên cứu. Khi
so sánh với các nghiên cứu trên nhóm người
bệnh châu Á, nghiên cứu của Kwon KH và
cộng sự có các đặc điểm người bệnh khá tương
đồng với nghiên cứu của chúng tôi, kết quả cho
thấy tỉ lệ độc tính thận cũng cao hơn (51%)
(11)
.
Thời gian xuất hiện độc tính thận trong
nghiên cứu có trung vị là 9 ngày. Kết quả này
tương tự với các nghiên cứu về độc tính thận của
colistin được thực hiện trước đó, trong đó độc
tính thận được báo cáo xuất hiện chủ yếu trong
vòng 1 – 2 tuần đầu điều trị
(12)
.
Mức độ độc thận trong nghiên cứu được
phân theo RIFLE với 3 mức “Nguy cơ”, “Tổn
thương” và “Suy” với tỉ lệ tương ứng là 18,2%;
36,4% và 45,5%. Như vậy phần lớn người bệnh
trong nghiên cứu của chúng tôi gặp độc tính
thận ở mức độ “Tổn thương” và “Suy”. Kết quả
này tương tự với kết quả nghiên cứu của Kwon
KH với mức độ “Tổn thương” chiếm tỉ lệ cao
nhất (50,8%)
(11)
, nghiên cứu của Deryke mức độ
“Suy” chiếm đa số (50%)
(7)
, nghiên cứu của
Pogue và Omrani thì mức độ “Tổn thương”
chiếm tỉ lệ cao nhất (39,4% và 38,5%)
(3,8)
.
Trong số 55 người bệnh có độc tính thận,
có 9 người bệnh (16,4%) có hồi phục chức
năng thận. Kết quả này thấp hơn đáng kể so
với các nghiên cứu của Balkan (58,1%)
(13)
,
Dalfino (64,5%)
(14)
, Kim (60%)
(15)
. Sự khác biệt
này là do khả năng hồi phục chức năng thận
còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác trong
quá trình điều trị như việc kiểm soát tình
trạng nhiễm khuẩn, kiểm soát huyết động, cân
bằng dịch trên người bệnh nặng.
Kết quả nghiên cứu cho thấy có mối liên
quan giữa khả năng xuất hiện độc tính thận với
liều colistin hằng ngày và thời gian dùng colistin.
Liều colistin càng cao thì nguy cơ xuất hiện độc
tính thận càng tăng. Thời gian dùng colistin càng
dài nguy cơ xuất hiện độc tính thận càng tăng.
Dùng kèm thuốc vận mạch cùng với colistin
cũng là một yếu tố nguy cơ độc lập liên quan
đến khả năng xuất hiện độc tính trên thận.
KẾT LUẬN
Mặc dù nghiên cứu chỉ hồi cứu trên hồ sơ
bệnh án, một số thông tin quan trọng như thể
trạng người bệnh hay thời gian theo dõi hồi
phục chức năng thận không được ghi nhận,
kết quả thu được cũng đã cung cấp những dữ
liệu thực tế về đặc điểm sử dụng colistin, đặc
điểm độc tính thận cũng như xác định các yếu
tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận trên
người bệnh sử dụng colistin tại bệnh viện
Nhân dân 115, từ đó giúp các bác sĩ có cái nhìn
tổng quan hơn, giúp định hướng trong việc
lựa chọn điều trị và hạn chế khả năng gây độc
thận cho người bệnh sử dụng colistin. Kết quả
thu được cũng cho thấy tỉ lệ các chủng vi
khuẩn Gram âm đa kháng khá cao, cho thấy
cần đề cao hơn công tác kiểm soát nhiễm
khuẩn cũng như tuân thủ chặt chẽ các quy