Khảo sát sử dụng Colistin tại Bệnh viện Nhân dân 115: Thực trạng và Đánh giá

Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020

B - Khoa học Dược

KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG COLISTIN TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN 115

Nguyễn Hương Trà

, Nguyễn Tuấn Dũng

TÓM TẮT

Mở đầu: Colistin là một kháng sinh cũ được tìm ra vào năm 1949 nhưng đã dần không được sử dụng do

độc tính cao trên thận. Tuy nhiên sự gia tăng của các chủng vi khuẩn gram âm đa kháng hiện nay khiến các bác sĩ

phải cân nhắc đến việc sử dụng lại kháng sinh này. Do đó, việc cân bằng giữa hiệu qủa điều trị và giảm thiểu độc

tính thông qua việc sử dụng liều phù hợp cùng với việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ là hết sức quan trọng.

Mục tiêu: Khảo sát việc sử dụng colistin, đặc điểm độc tính thận và xác định các yếu tố liên quan đến

độc tính thận trên bệnh nhân sử dụng colistin.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cắt ngang mô tả được thực hiện trên 212 bệnh

nhân từ tháng 01/2018 đến tháng 12/2018 tại bệnh viện Nhân dân 115.

Kết quả: 96,7% trường hợp sử dụng colistin là phác đồ thay thế, không phải phác đồ kinh nghiệm. Cặp

phối hợp colistin + carbapenem đóng vai trò chủ yếu trong phác đồ với tỉ lệ cao (64,2% với meropenem và

27,4% với imipenem). 14,2% được bổ sung thêm colistin đường khí dung. Liều colistin trung bình hằng

ngày là 5,86 ± 1,8 MIU/ngày, liều colistin tích luỹ là 65,81 ± 35,16 MIU. 31,3% bệnh nhân có xuất hiện

độc tính trên thận. Mức độ độc thận R (18,2%), I (36,4%), F (45,5%). Thời gian xuất hiện độc thận trung

vị 9 ngày. Có mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa khả năng xuất hiện độc tính thận với các yếu tố: liều

colistin hằng ngày, thời gian dùng colistin và sử dụng kèm thuốc vận mạch.

Kết luận: Colistin chỉ sử dụng trong phác đồ thay thế điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng, khi các kháng

sinh khác không còn tác dụng. Tỉ lệ xuất hiện độc tính thận vẫn còn cao cho thấy sự cần thiết các biện pháp nhằm chỉ

định thuốc và điều chỉnh liều hợp lý để giảm thiểu tỉ lệ độc thận cũng như tiên lượng tử vong cho bệnh nhân.

Từ khoá: colistin, độc tính thận

ABSTRACT

INVESTIGATION ON COLISTIN USE AT 115 PEOPLE'S HOSPITAL

Nguyen Huong Tra, Nguyen Tuan Dung

* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 24 - No. 2 - 2020: 68 - 73

Introduction: Colistin is an old antibiotic that was discovered in 1949 but has not been used due to high

nephrotoxicity. However, the proliferation of current multidrug-resistant Gram-negative strains makes doctors

have to consider using this antibiotic again. Therefore, the balance between the effectiveness and the minimization

of nephrotoxicity through the use of appropriate doses and the control of risk factors is extremely important.

Objectives: To investigate the use of colistin, nephrotoxicity characteristics and identify risk factors

related to nephrotoxicity in patients using colistin.

Materials and methods: a descriptive cross-sectional study was conducted on 212 patients from

January 2018 to December 2018 at People's Hospital 115.

Results: 96.7% of all cases were alternative regimens, not empiric regimens. The combination of colistin +

carbapenem plays a major role in the regimens (64.2% with meropenem and 27.4% with imipenem). 14.2% of

cases were added inhaled colistin. The average daily dose of colistin is 5.86 ± 1.8 MIU/day, the

Khoa Dược, Bệnh viện Nhân dân 115

Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

Tác giả liên lạc: DS. Nguyễn Hương Trà ĐT: 0902436321 Email: huongtra.ds@gmail.com

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Nghiên cứu

B - Khoa học Dược

cumulative colistin dose is 65.81 ± 35.16 MIU. 31.3% of patients had nephrotoxicity. The level of

toxicity: R (18.2%), I (36.4%), F (45.5%). Nephrotoxicity occurred in 9 days (median). Nephrotoxicity is

associated with daily colistin dose, duration of colistin use, and concomitant vasopressor use.

Conclusion: Colistin is only used in alternative regimens for the treatment of multidrug-resistant

gram-negative infections, when other antibiotics are no longer effective. The rate of occurrence of

nephrotoxicity is still high, indicating the need for appropriate prescribing and dose adjustment to minimize

the rate of nephrotoxicity as well as prognosis of death for patients.

Keywords: colistin, nephrotoxicity

ĐẶT VẤN ĐỀ

Colistin là một kháng sinh cũ được tìm ra

vào năm 1949 nhưng đã dần không được sử

dụng ở hầu hết các nơi trên thế giới bởi sự lo

ngại khả năng gây độc tính cao trên thận

(1)

. Tuy

nhiên, đứng trước sự gia tăng mạnh mẽ của các

chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng, các bác sĩ

phải cân nhắc đến việc sử dụng lại kháng sinh

này, với chế độ liều cao, sử dụng kết hợp đường

khí dung nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị

(2)

. Khi

đó, độc tính của thuốc cũng gia tăng, lại trở

thành mối lo ngại cho các bác sĩ điều trị. Tỉ lệ

xuất hiện độc tính thận trên người bệnh sử dụng

colistin ghi nhận từ các nghiên cứu khác trên thế

giới rất khác nhau, dao động trong khoảng từ

10,9 % đến 76,1%

(3)

. Trước tình hình đó, việc cân

bằng giữa hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc

tính, ngăn ngừa sự phát sinh đề kháng thuốc

thông qua việc sử dụng chế độ liều phù hợp

cùng với việc kiểm soát các yếu tố nguy cơ là

việc hết sức quan trọng.

Đề tài được tiến hành nhằm khảo sát việc sử

dụng colistin và xác định một số yếu tố nguy cơ

liên quan đến độc tính thận nhằm tối ưu hoá

việc điều trị và hạn chế khả năng xuất hiện độc

tính thận trên người bệnh sử dụng colistin.

ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu

Hồ sơ bệnh án có sử dụng colistin tại bệnh

viện Nhân Dân 115 từ tháng 1 năm 2018 đến

tháng 12 năm 2018.

Tiêu chuẩn lựa chọn

Hồ sơ bệnh án có sử dụng colistin.

Tiêu chuẩn loại trừ

Hồ sơ bệnh án sử dụng colistin < 72 giờ.

Hồ sơ bệnh án của người bệnh < 18 tuổi.

Phương pháp nghiên cứu

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả hồi cứu.

Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu

Chọn hết tất cả các hồ sơ bệnh án thỏa tiêu

chuẩn chọn mẫu và nằm ngoài tiêu chuẩn loại

trừ trong khoảng thời gian nghiên cứu.

Cách thu thập số liệu

Chọn những hồ sơ bệnh án của người bệnh

nội trú có sử dụng colistin. Xây dựng nội dung,

thiết kế biểu mẫu thu thập thông tin về đặc điểm

mẫu nghiên cứu, đặc điểm sử dụng colistin, đặc

điểm độc thận.

Xử lý số liệu

Xác định tần số, tỷ lệ phần trăm, số trung

bình: dùng thống kê mô tả.

Sử dụng phép kiểm chi bình phương để so

sánh tỷ lệ giữa các nhóm.

Sử dụng phép kiểm Mann – Whitney (nếu phân

phối không chuẩn), T-test (nếu phân phối chuẩn) để

so sánh kết quả trung bình giữa hai nhóm.

Sử dụng phân tích hồi quy logistic đa biến để

đánh giá mối liên quan giữa các yếu tố khảo sát

với mức độ độc thận.

Tất cả các phép kiểm thống kê được thực

hiện bằng phần mềm SPSS 22.0 và các kết quả

được xem là có ý nghĩa thống kê khi p <0,05.

Đối với các biến liên tục (tuổi, cân nặng, thời

gian nằm viện…): Nếu phân phối chuẩn: giá trị

Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020

B - Khoa học Dược

trung bình ± độ lệch chuẩn. Nếu phân phối

không chuẩn: số trung vị (khoảng tứ phân vị).

Đối với biến phân loại (giới tính, loại nhiễm

khuẩn…): tỷ lệ %.

KẾT QUẢ

Đặc điểm của mẫu nghiên cứu

Bảng 1. Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu (n=212)

Đặc điểm Kết quả

Giới tính: Nam

Nữ

108 (50,9%)

104 (49,1%)

Tuổi 70 (60 – 81)

Cân nặng (kg) 57 (53 – 62)

Điểm APACHE II 18,08 ± 5,75

Điểm SOFA 5 (4 – 7)

Thở máy

Có thở máy

Thời gian thở máy (ngày)

188 (88,7%)

24 (15 – 38)

Thời gian nằm viện (ngày) 31 (22 – 42)

GFR trước khi dùng colistin (ml/phút/m

)

Lớn hơn 60

Từ 30 đến 60

Từ 10 đến nhỏ hơn 30

Nhỏ hơn 10

Chạy thận nhân tạo

Lọc máu liên tục

138 (65,1%)

10 (21,7%)

10 (4,7%)

6 (1,9%)

6 (2,8%)

8 (3,8%)

Khoa điều trị

Hồi sức tích cực – Chống độc

Gây mê hồi sức

Hồi sức tim mạch

Khác

79 (37,3%)

68 (32,1%)

47 (22,2%)

18 ( 8,4%)

Mẫu bệnh phẩm (n = 208)

Đàm

Máu

Dịch não tuỷ

Mủ

Dịch BAL

Đầu catheter

190 (91,3%)

12 (5,8%)

2 (1%)

1 (0,5%)

Vi khuẩn phân lập

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella pneumoniae

Pseudomonas cepacia

Khác

140 (67,3%)

15 (7,2%)

13 (6,3%)

9 (4,3%)

31 (14,9%)

Loại nhiễm khuẩn

Hô hấp

Huyết

TKTW

Da, mô mềm

Tiêu hoá

Ổ bụng

Tiết niệu

208 (98,1%)

14 (6,6%)

8 (3,8%)

6 (2,8%)

4 (1,9%)

3 (1,4%)

Đặc điểm sử dụng colistin

Bảng 2. Đặc điểm sử dụng colistin (n = 212)

Đặc điểm Kết quả

Vị trí colistin trong điều trị

Ban đầu

Thay thế

7 (3,3%)

205 (96,7%)

Thời gian dùng colistin (ngày) 13 (8 – 15,75)

Số lượng kháng sinh phối hợp

1 loại kháng sinh

2 loại kháng sinh

3 loại kháng sinh

4 loại kháng sinh

157 (78,1%)

40 (19,9%)

3 (1,5%)

1 (0,5%)

Kháng sinh phối hợp với colistin

Nhóm beta-lactam

Meropenem

Imipenem

Cefoperazon/Sulbactam

Ampicillin/Sulbactam

Nhóm fluoroquinolon

Levofloxacin

Ciprofloxacin

Nhóm glycopeptid

Vancomycin

Nhóm khác

129 (64,2%)

55 (27,4%)

17 (8,5%)

9 (4,5%)

7 (3,5%)

5 (2,5%)

23 (11,4%)

12 (6%)

Đường dùng colistin

Tĩnh mạch

Tĩnh mạch + Phun khí dung

182 (85,8%)

30 (14,2%)

Khoa điều trị có dùng phun khí dung

Hồi sức tích cực – Chống độc

Gây mê hồi sức

29 (96,7%)

1 (3,3%)

Có sử dụng liều nạp 93 (43,9%)

Khoa điều trị có dùng liều nạp

Hồi sức tích cực – Chống độc

Gây mê hồi sức

68 (73,1%)

25 (26,9%)

Liều phun khí dung (MIU/ngày) 2,93 ± 0,37

Liều hằng ngày

MIU/ngày

MU/kg/ngày

5,86 ± 1,8

0,1 ± 0,03

Liều tích luỹ

MIU

MIU/ngày

65,81 ± 35,16

1,16 ± 0,63

Đặc điểm độc tính thận và các yếu tố liên quan

Trong số 212 người bệnh có 36 người bệnh

có tổn thương thận trước thời điểm sử dụng

colistin nên chúng tôi chỉ khảo sát đặc điểm độc

tính thận trên 176 người bệnh còn lại (Bảng 3).

Khi phân tích bằng phương trình hồi qui

logistic đa biến, chúng tôi nhận thấy các yếu tố

liều colistin hằng ngày, thời gian sử dụng

colistin và sử dụng kèm thuốc vận mạch là các

Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020 Nghiên cứu

B - Khoa học Dược

yếu tố liên quan có ý nghĩa thống kê đến khả

năng xuất hiện độc tính thận trên mẫu người

bệnh nghiên cứu (Bảng 4).

Bảng 3. Đặc điểm độc tính thận (n = 176)

Đặc điểm Kết quả

Xuất hiện độc tính thận 55 (31,3%)

Thời gian xuất hiện độc tính thận

(ngày) 9 (5 – 14)

Mức độ độc thận (theo RIFLE)

10 (18,2%)

20 (36,4%)

25 (45,5%)

Hồi phục chức năng thận 9 (16,4%)

Bảng 4. Các yếu tố liên quan đến khả năng xuất

hiện độc tính thận (n = 176)

Đặc điểm p OR (KTC 95%)

Tuổi 0,280

1,018 (0,985 - 1,052)

APACHE II 0,794

0,988 (0,900 - 1,084)

Thời gian nằm viện 0,397

0,978 (0,929 - 1,030)

Suy dinh dưỡng 0,342

2,262 (0,420 - 12,196)

Sốc nhiễm khuẩn 0,279

2,058 (0,558 – 7,590)

Số lượng kháng sinh phối hợp

0,228

0,458 (0,129 - 1,630)

Có phun khí dung 0,128

2,703 (0,752 – 9,712)

Liều nạp 0,072

0,208 (0,038 - 1,151)

Liều hằng ngày (MIU/ngày) 0,004

1,973 (1,239 – 3,144)

Thời gian dùng colistin 0,001

1,209 (1,082 - 1,351)

Vận mạch 0,024

3,284 (1,172 - 9,197)

Lợi tiểu 0,072

2,975 (0,908 – 9,742)

BÀN LUẬN

Đặc điểm chung mẫu nghiên cứu

Tỉ lệ nam và nữ gần bằng nhau (50,9% và

49,1%), tuy nhiên thấp hơn so với nghiên cứu

của Nguyễn Gia Bình (2015) với tỉ lệ nam là

64,3%

(4)

. Hầu hết người bệnh có độ tuổi khá

cao, trung vị 70 tuổi. Điểm APACHE II trung

bình 18,08 ± 5,75, thấp hơn so với nghiên cứu

của Dalfino là 18,6 ± 6

(5)

và điểm SOFA trung vị

là 5, thấp hơn so với nghiên cứu của Nguyễn Gia

Bình với SOFA trung vị là 8

(4)

. Thời gian nằm

viện trung vị là 31 ngày, cao hơn so với nghiên

cứu của Dalfino với thời gian nằm viện trung vị

là 26 ngày

(5)

Đa số người bệnh được điều trị tại các khoa

hồi sức, đây là những khoa điều trị chăm sóc các

bệnh nặng, cần điều trị tích cực và sự hỗ trợ cơ

học của máy thở. Tỉ lệ thở máy trong nghiên cứu

cũng rất cao (88,7%) với thời gian trung vị là 24

ngày. Đây là một yếu tố quan trọng làm tăng

nguy cơ nhiễm khuẩn đa kháng. Mẫu bệnh

phẩm đàm chiếm tỉ lệ cao nhất trong nghiên cứu

(91,3%), điều này khá phù hợp khi tỉ lệ nhiễm

khuẩn gặp nhiều nhất trong nghiên cứu là

nhiễm khuẩn hô hấp (98,1%), còn trong nghiên

cứu của Nguyễn Gia Bình thì tỉ lệ nhiễm khuẩn

hô hấp là 92,9%

(4)

. Ba chủng vi khuẩn chiếm tỉ lệ

cao nhất là Acinetobacter baumannii (67,3%),

Pseudomonas aeruginosa (7,2%), Klebsiella

pneumoniae (6,3%); đây là những căn nguyên

kháng thuốc hàng đầu tại các khoa hồi sức và là

thách thức chung đối với thế giới.

Đặc điểmH sử dụng colistin

Trong số 212 người bệnh nghiên cứu, có

96,7% trường hợp sử dụng colistin là phác đồ

thay thế sau khi đã điều trị bằng phác đồ kháng

sinh khác ít độc tính hơn nhưng đáp ứng lâm

sàng kém. Kháng sinh colistin là một kháng sinh

độc, chỉ được chỉ định trong những trường hợp

khẳng định hoặc có nguy cơ nhiễm khuẩn do các

vi khuẩn gram âm đa kháng

(6)

, nên việc sử dụng

colistin là kháng sinh kinh nghiệm tại bệnh viện

Nhân dân 115 là rất hạn chế.

Colistin chủ yếu được phối hợp với 1 loại

kháng sinh (78,1%) và 2 loại kháng sinh khác

(19,9%). Carbapenem vẫn là nhóm kháng sinh

được phối hợp nhiều nhất, trong đó tỉ lệ phối

hợp với meropenem là 64,2% còn imipenem là

27,4%. 11,4% có sự phối hợp với vancomycin, có

thể tại thời điểm đó người bệnh có bằng chứng

nhiễm MRSA nên có sự phối hợp thêm kháng

sinh có phổ trên vi khuẩn này. Thời gian sử

dụng colistin trung vị là 13 ngày, cao hơn so với

kết quả của Nguyễn Gia Bình là 11 ngày

(4)

. Trong

nghiên cứu của chúng tôi có 43,9% người bệnh

được sử dụng liều nạp. Trong nghiên cứu chỉ có

2 khoa điều trị có sử dụng liều nạp là khoa

Hồi sức tích cực (73,1%) và khoa Gây mê hồi

sức (26,9%).

Trong 30 người bệnh có sử dụng colistin

phun khí dung, liều phun khí dung trung bình

Nghiên cứu Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 24 * Số 2 * 2020

B - Khoa học Dược

là 2,93 ± 0,37 MIU. Liều hằng ngày trung bình

là 5,86 ± 1,8 MIU, liều hằng ngày trung bình

tính theo kg cân nặng là 0,1 ± 0,03 MIU; cao

hơn so với kết quả của Nguyễn Gia Bình

(4)

với

mức liều trung bình hằng ngày là 4,1 ± 1,6 MIU,

liều hằng ngày tính theo kg cân nặng là

0,08 ± 0,03 MIU. Tuy nhiên kết quả này lại

thấp hơn so với nghiên cứu của Omrani

(3)

với

mức liều trung bình hằng ngày theo kg cân

nặng là 0,11 ± 0,04 MIU. Liều colistin tích luỹ

trong nghiên cứu trung bình là 65,81 ± 35,16

MIU, liều colistin tích luỹ tính theo kg cân

nặng là 1,16 ± 0,63; kết quả này cao hơn hẳn so

với kết quả của Nguyễn Gia Bình và cộng sự

với liều tích luỹ là 48,2 ± 22,8 MIU và liều theo

kg cân nặng là 0,91 ± 0,38 MIU

(4)

Đặc điểm độc tính thận và một số liên quan

đến độc tính thận

Tỉ lệ xuất hiện độc tính thận trong nghiên

cứu là 31,3%, cao hơn so với nghiên cứu của

Deryke (30%)

(7)

nhưng lại thấp hơn so với

nghiên cứu của Pogue (43%)

(8)

, Omrani với tỉ

lệ 76,1%

(3)

, Tigen với tỉ lệ 40%

(9)

và Hassan với

tỉ lệ 46%

(10)

. Sự khác biệt này có thể là do sự

khác nhau về đặc điểm người bệnh và đặc

điểm sử dụng thuốc giữa các nghiên cứu. Khi

so sánh với các nghiên cứu trên nhóm người

bệnh châu Á, nghiên cứu của Kwon KH và

cộng sự có các đặc điểm người bệnh khá tương

đồng với nghiên cứu của chúng tôi, kết quả cho

thấy tỉ lệ độc tính thận cũng cao hơn (51%)

(11)

Thời gian xuất hiện độc tính thận trong

nghiên cứu có trung vị là 9 ngày. Kết quả này

tương tự với các nghiên cứu về độc tính thận của

colistin được thực hiện trước đó, trong đó độc

tính thận được báo cáo xuất hiện chủ yếu trong

vòng 1 – 2 tuần đầu điều trị

(12)

Mức độ độc thận trong nghiên cứu được

phân theo RIFLE với 3 mức “Nguy cơ”, “Tổn

thương” và “Suy” với tỉ lệ tương ứng là 18,2%;

36,4% và 45,5%. Như vậy phần lớn người bệnh

trong nghiên cứu của chúng tôi gặp độc tính

thận ở mức độ “Tổn thương” và “Suy”. Kết quả

này tương tự với kết quả nghiên cứu của Kwon

KH với mức độ “Tổn thương” chiếm tỉ lệ cao

nhất (50,8%)

(11)

, nghiên cứu của Deryke mức độ

“Suy” chiếm đa số (50%)

(7)

, nghiên cứu của

Pogue và Omrani thì mức độ “Tổn thương”

chiếm tỉ lệ cao nhất (39,4% và 38,5%)

(3,8)

Trong số 55 người bệnh có độc tính thận,

có 9 người bệnh (16,4%) có hồi phục chức

năng thận. Kết quả này thấp hơn đáng kể so

với các nghiên cứu của Balkan (58,1%)

(13)

Dalfino (64,5%)

(14)

, Kim (60%)

(15)

. Sự khác biệt

này là do khả năng hồi phục chức năng thận

còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác trong

quá trình điều trị như việc kiểm soát tình

trạng nhiễm khuẩn, kiểm soát huyết động, cân

bằng dịch trên người bệnh nặng.

Kết quả nghiên cứu cho thấy có mối liên

quan giữa khả năng xuất hiện độc tính thận với

liều colistin hằng ngày và thời gian dùng colistin.

Liều colistin càng cao thì nguy cơ xuất hiện độc

tính thận càng tăng. Thời gian dùng colistin càng

dài nguy cơ xuất hiện độc tính thận càng tăng.

Dùng kèm thuốc vận mạch cùng với colistin

cũng là một yếu tố nguy cơ độc lập liên quan

đến khả năng xuất hiện độc tính trên thận.

KẾT LUẬN

Mặc dù nghiên cứu chỉ hồi cứu trên hồ sơ

bệnh án, một số thông tin quan trọng như thể

trạng người bệnh hay thời gian theo dõi hồi

phục chức năng thận không được ghi nhận,

kết quả thu được cũng đã cung cấp những dữ

liệu thực tế về đặc điểm sử dụng colistin, đặc

điểm độc tính thận cũng như xác định các yếu

tố nguy cơ liên quan đến độc tính thận trên

người bệnh sử dụng colistin tại bệnh viện

Nhân dân 115, từ đó giúp các bác sĩ có cái nhìn

tổng quan hơn, giúp định hướng trong việc

lựa chọn điều trị và hạn chế khả năng gây độc

thận cho người bệnh sử dụng colistin. Kết quả

thu được cũng cho thấy tỉ lệ các chủng vi

khuẩn Gram âm đa kháng khá cao, cho thấy

cần đề cao hơn công tác kiểm soát nhiễm

khuẩn cũng như tuân thủ chặt chẽ các quy

Khảo sát việc sử dụng colistin tại Bệnh viện Nhân dân 115

Chủ đề:

Tài liệu liên quan

Tài liêu mới

AI tóm tắt

Giới thiệu tài liệu

Đối tượng sử dụng

Từ khoá chính

Nội dung tóm tắt

Hỗ trợ

Phương thức thanh toán

Theo dõi chúng tôi