Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021
Nghiên cứu
B - Khoa học Dược
179
KHẢO SÁT TÌNH HÌNH SỬ DỤNG COLISTIN TỪ THÁNG 01
ĐẾN THÁNG 06 NĂM 2020 TẠI BỆNH VIỆN NHÂN DÂN GIA ĐỊNH
Phạm Thị Mỹ Hoa1, Phạm Hồng Thắm2, Trương Thị Hà2, Đinh Hữu Hào2,
Huỳnh Văn Ân2, Trần Mạnh Hùng1
TÓM TẮT
Đặt vấn đề: Colistin là một kháng sinh ra đời vào những năm 50, nhưng do độc tính trên thận và có các
kháng sinh thay thế an toàn hơn nên một thời gian dài colistin ít được sử dụng trên lâm sàng. Tuy nhiên tình
hình đề kháng ngày càng tăng cao đặc biệt là vi khuẩn gram âm đa kháng đã làm nổi bật vai trò của colistin như
một vũ khí cuối cùng trong điều trị, xu hướng sử dụng colistin đang có chiều hướng tăng. Nghiên cứu được tiến
hành nhằm khảo sát tình hình sử dụng colistin tại bệnh viện Nhân dân Gia Định TP. Hồ Chí Minh.
Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu, ct ngang mô tả được thực hiện trên hồ sơ bệnh án của
bệnh nhân có sử dụng colistin tại Bệnh viện Nhân dân Gia Định TP. Hồ Chí Minh từ 01/2020 đến 06/2020 thoả
tiêu chuẩn bệnh nhân trên 18 tuổi, sử dụng colistin trên 3 ngày. Tiêu chí khảo sát bao gồm đặc điểm chung của
mẫu nghiên cứu, đặc điểm nhiễm khuẩn, đặc điểm sử dụng colistin, chức năng thận và các yếu tố liên quan đến
tổn thương thận cấp (TTTC) theo tiêu chuẩn RIFLE.
Kết quả: Có 133 bệnh nhân được khảo sát với tuổi trung vị của là 72, trong đó nam chiếm 63,1%, có 87
bệnh nhân (65,1%) được điều trị tại khoa Hồi sức. Tăng huyết áp là bệnh kèm thường gặp nhất trong nghiên cứu
với tỷ lệ là 63,9%. A. baumannii là vi khuẩn được phân lập chiếm tỷ lệ cao nhất (54,6%), chưa ghi nhận có sự đề
kháng với colistin trong tất cả các mẫu vi khuẩn phân lập được trên in vitro. Liều trung bình trên cân nặng hàng
ngày là 0,14 ± 0,05 (MUI/kg/ngày). Thời gian sử dụng colistin trung vị là 7 ngày với khoảng tứ phân vị là
(5-10). Có 43/89 bệnh nhân (48,3%) xuất hiện độc tính thận theo tiêu chuẩn RIFLE. Các yếu tố liên quan đến độc
tính trên thận khi sử dụng colistin bao gồm tuổi trên 75 (p = 0,02), bệnh nhân có bệnh kèm suy tim (p = 0,004),
dùng kèm thuốc noradreanalin (p = 0,008) và furosemid (p = 0,039).
Kết luận: Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gram âm trong mẫu nghiên cứu đối với các kháng sinh
carbapenem, aminoglycosid… rất cao nhưng vẫn còn nhạy với colistin, tỷ lệ xuất hiện TTTC khi sử dụng colistin
cũng khá cao nên cần giám sát chặt chẽ việc sử dụng colistin trên lâm sàng.
Từ khóa: colistin, đề kháng, vi khuẩn gram âm, tổn thương thận cấp
ABSTRACT
INVESTIGATION ON THE USE OF COLISTIN AT NHAN DAN GIA DINH HOSPITAL
FROM JANUARY TO JUNE IN 2020
Pham Thi My Hoa, Pham Hong Tham, Truong Thi Ha, Dinh Huu Hao,
Huynh Van An, Tran Manh Hung
* Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Vol. 25 - No. 4 - 2021: 179 - 186
Introduction: Colistin is an antibiotic which was discovered in 50s, but its nephreotoxicity is so high and
there are a lot of other antibiotics which are safer so colistin was rarely used in clinical practice. The significant
increase in antibiotic resistance, especially multi – resistant gram negative bacteria, hence, has emphasized the
important role of colistin as a last-line treatment. At Nhan dan Gia Đinh hospital, the increase of colistin use at
hospital has raised the concern about the potential resistance of microbes against this antibiotic. The aim of study
is to investigate to colistin use, to identify factors which may be attributed to nephrotoxicity.
1Bệnh viện Nhân dân Gia Định Thành phố Hồ Chí Minh
2Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Tác giả liên lạc: ThS.DS. Phạm Hồng Thắm ĐT: 0919559085 Email: hongthamndgd@gmail.com
Nghiên cứu
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021
B - Khoa học Dược
180
Methods: A retrospective, descriptive cross – sectional study was carried out on the medical records of
patients over 18 years of age and using colistin for more than 3 days at Nhan dan Gia Dinh hospital, Ho Chi
Minh city from January to June 2020. The survey criteria included general characteristics of patients, infection
characteristics, colistin use characteristics, renal function and factors related to acute kidney injury (AKI)
according to RIFLE criteria.
Results: Of 133 patients, the median age of the study population was 72, 63.1% were male and 87 patients
(65.1%) were treated in the ICU. The most common comorbidity was hypertension (63.9%). Acinetobacter baumannii
accounted for 54.6% of 4 common pathogens but no resistance to colistin was found during the study period. The
average daily colistin dose per kilogram was 0.14 ± 0.05 (MUI/kg/day) and the median duration of intravenous colistin
was 7 days (5-10). Forty – three patients out of 89 patients (48.3%) who were without diagnosis of acute kidney
injure (AKI) before using colistin experienced nephrotoxicity after the course of treatment using RIFLE criteria.
Logistic regression analysis showed that age above 75 (p = 0.02), heart failure (p = 0.004), concomitant use with
noradrenalin (p = 0.008) and furosemid (p = 0.039) were significantly associated with nephrotoxicity.
Conclusion: Resistance rates of gram negative bacteria in this study to carbapenem, aminoglycosid… were
very high, but the pathogens were still sensitive colistin. The high incidence of AKI suggested the nescessity of
closely monitoring the use of colistin in clinical practice.
Keywords: colistin, gram negative, antibiotic ressitance, AKI
ĐẶT VẤN ĐỀ
Sự gia tăng của các vi khuẩn đề kháng
với các nhóm kháng sinh mới, đặc biệt các
nhiễm trùng do vi khuẩn gram âm đa đề kháng
như A. baumannii, K. pneumoniae, P. aeruginosa,
E. coli là một thách thức to lớn trên toàn thế
giới(1). Sự đề kháng kháng sinh làm ảnh hưởng
đến khả năng điều trị, tăng tỷ lệ thất bại, kéo dài
thời gian nằm viện, gia tăng chi phí điều trị cũng
như tỷ lệ tử vong(1). Tỷ lệ các vi khuẩn gram âm
kháng với fluoroquinolon và aminoglycosid
cũng như tất cả các β-lactam bao gồm
carbapenem, monobactam, cephalosporin và
penicillin phổ rộng ngày càng tăng, colistin được
sử dụng như là liệu pháp cuối cùng cho những
trường hợp nhiễm khuẩn nặng, làm nổi bật vai
trò của colistin - một kháng sinh cũ trước đây ít
được sử dụng trên lâm sàng do độc tính cao
trên thận(2,3). Mặc dù tỷ lệ đề kháng của các
chủng vi khuẩn gram âm này đối với colistin
vẫn còn thấp nhưng đã ghi nhận được các
chủng K. pneumoniae đề kháng kháng sinh này
ở nhiều vùng tại châu Âu, Bắc Mỹ, Nam Phi và
một số nước châu Á(4-6),. Năm 2016, một nghiên
cứu tại Trung Quốc phát hiện chủng E. coli
mang plasmid mcr-1 đề kháng colistin có thể
di truyền ngang cho các chủng P. aeruginosa
và K. pneumoniae, khiến toàn cầu lo ngại về các
giải pháp kiểm soát đề kháng(7). Vì vậy, nghiên
cứu được thực hiện nhằm khảo sát tình hình sử
dụng colistin trên lâm sàng tại bệnh viện Nhân
dân Gia Định, cung cấp dữ liệu đề kháng của các
vi khuẩn gram âm cũng như độc tính trên thận
và các yếu tố liên quan đến độc tính trên thận
của bệnh nhân sử dụng colistin trong điều trị.
ĐỐI TƯỢNG – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tượng nghiên cứu
Tất cả hồ sơ bệnh án nội trú có sử dụng
colistin tại BV Nhân dân Gia Định từ ngày
01/2020 đến ngày 06/2020 thỏa tiêu chuẩn chọn
mẫu bao gồm (1) Trên 3 ngày; (2) Bệnh nhân
từ 18 tuổi trở lên và tiêu chuẩn loại trừ là
PNCT và cho con bú, những trường hợp
không tiếp cận được hồ sơ.
Phương pháp nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu, cắt ngang mô tả.
Định nghĩa các biến số chính
Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu: tuổi,
giới, cân nặng và BMI, bệnh đồng mắc, khoa
điều trị, thời gian nằm viện.
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021
Nghiên cứu
B - Khoa học Dược
181
Đặc điểm nhiễm khuẩn
Vị trí nhiễm khuẩn, tác nhân (định danh,
tình hình đề kháng của vi khuẩn) theo kết
quả kháng sinh đồ từ khoa vi sinh.
Đặc điểm điều trị
Liệu pháp colistin
Thời gian sử dụng, liều nạp (MUI), liều
duy trì (MUI), liều tích lũy (MUI). Tại Bệnh
viện Nhân dân Gia Định, colistin sử dụng là
chế phẩm Colistimetato de Sodio G.E.S, 1MUI
và Colirex, 1MIU, (Bidiphar, VN).
Chức năng thận
Chức năng thận nền (Clcr ban đầu), đánh
giá TTTC, thuốc dùng kèm gây độc thận và
đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến TTTC.
Chức năng thận được đánh giá dựa trên độ
thanh thải creatinin (Clcr), Clcr được tính theo
công thức Cockroft – Gault như sau:
Độc tính trên thận được đánh giá theo tiêu
chuẩn RIFLE(8).
Nguy cơ (R)
Tăng Scr 1,5 lần, tổn thương (I): tăng Scr gấp
2 lần, suy (F): tăng Scr gấp 3 lần so với Scr nền.
Đánh giá TTTC do colistin
Có suy giảm chức năng thận sau khi sử dụng
colistin, trừ trường hợp TTTC trước khi sử dụng
colistin.
Kết quả điều trị
Được ghi nhận thông tin dựa trên hồ sơ
bệnh án khi kết thúc đợt điều trị bao gồm cả
quá trình điều trị với colistin.
Thu thập và xử lý dữ liệu
Số liệu được xử lý theo phương pháp
thống kê y học bằng phần mềm Microsoft Exel
2010 và Minitab 18. Các biến liên tục có phân
phối chuẩn được trình bày dưới dạng số trung
bình ± độ lệch chuẩn. Các biến liên tục không
có phân phối chuẩn được trình bày dưới dạng
số trung vị (khoảng tứ phân vị, IQR 25%-75%).
Phân tích hồi quy đơn biến và đa biến giữa
biến phụ thuộc là tổn thương thận cấp và biến
độc lập là các yếu tố khác.
KẾT QUẢ
Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
Trong 6 tháng đầu năm 2020, có 133 hồ sơ
bệnh án thỏa điều kiện nghiên cứu với các đặc
điểm chung được mô tả như Bảng 1.
Bảng 1. Đặc điểm của mẫu nghiên cứu (n = 133)
Thông tin
Tỉ lệ (%)
Giới tính (Nữ/Nam)
54,9/45,1
Độ tuổi
< 60
18,1
60 -75
38,3
>75
43,6
Cân nặng (kg)
BMI
Độ thanh thải creatinin
(mL/phút)
Nhập khoa Hồi sức
65,5
Thời gian điều trị (ngày)
Có bệnh mạn tính kèm theo
90,9%
Độ tuổi trung vị của bệnh nhân là 72 (63 -
84), trong đó tỉ lệ bệnh nhân lớn hơn 60 tuổi
chiếm 81,9%. Chức năng thận ban đầu trung vị
được tính theo độ thanh thải creatinin của mẫu
nghiên cứu là 42,37 (21,8 – 64,4) (ml/phút), trong
đó tỉ lệ BN có mức lọc cầu thận dưới 50 ml/phút
là 58,6%. Có 87/133 bệnh nhân nhập khoa Hồi
sức chiếm 65,5%, các khoa ngoài hồi sức bao
gồm Nội hô hấp, Nội tim mạch, Ngoại tiết niệu,
Nội thần kinh..., tăng huyết áp (THA) là bệnh
mắc kèm chiếm tỉ lệ cao nhất (tỉ lệ 63,9%, 85/133
bệnh nhân). Thời gian nằm viện nghiên cứu
quan sát được trải dài từ 5 ngày đến 102 ngày,
với trung vị là 21 (15 - 32).
Đặc điểm vi sinh
Trong 133 hồ sơ bệnh án thu thập, có 165
mẫu bệnh phẩm ghi nhận được vi khuẩn gây
bệnh là 4 vi khuẩn Gram (-) gồm A. baumannii, K.
pneumoniae, P. aeruginosa và E. coli.
Bảng 2. Tác nhân đa kháng phân lập được (N = 165)
Vi khuẩn
Số lượng
Tỷ lệ (%)
baumannii
90
54,6
K. pneumoniae
39
23,6
P. aeruginosa
18
10,9
E. coli
18
10,9
Nghiên cứu
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021
B - Khoa học Dược
182
Kết quả phân lập cho thấy các chủng vi
khuẩn gram âm gây bệnh thường gặp trên nhóm
bệnh nhân nghiên cứu nhiều nhất là A.
baumannii, K. pneumoniae, P. aeruginosa, E. coli,
trong đó A. baumannii chiếm tỉ lệ cao nhât
(54,6%), với tỉ lệ đề kháng theo kết quả kháng
sinh đồ như Hình 1.
Tình hình đề kháng
Kết quả kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn A.
baumannii đề kháng trên 90% kháng sinh thuộc
nhóm beta – lactam và fluoroquinolon, trên 60%
các kháng sinh thuộc nhóm aminosid. Đối với K.
pneumoniae, tỉ lệ đề kháng của vi khuẩn đối với
các kháng sinh đa số trên 60%, chỉ duy nhất có
amikacin có tỉ lệ đề kháng dưới 40% và
TMP/SXZ là dưới 50%. Với P. aeruginosa, ngoại
trừ colistin vi khuẩn hầu như đề kháng tất cả các
kháng sinh với tỉ lệ trên 90%. Riêng E. coli, so với
3 vi khuẩn nêu trên, tỉ lệ đề kháng thấp hơn
cụ thể với piperacillin/tazobactam,
imipenem, ertapenem và gentamicin tỉ lệ đề
kháng đều nhỏ hơn 20%, tỉ lệ E. coli sinh
ESBL (+) (ESBL: Extended-spectrum beta-
lactamase) trong mẫu nghiên cứu là 50%
(9/18). Chưa ghi nhận trường hợp nào đề
kháng với colistin trong nghiên cứu.
Hình 1. Tỉ lệ đề kháng của các vi khuẩn gram (-) phân lập được với các kháng sinh trong mẫu nghiên cứu
Đặc điểm điều trị colistin
Colistin được sử dụng bằng tĩnh mạch và
phun khí dung, 100% được sử dụng bằng đường
tĩnh mạch, có 26 trường hợp (chiếm 19,7%) có sự
kết hợp giữa tiêm tĩnh mạch và phun khí dung.
Kháng sinh sử dụng trước colistin cao nhất là 2
kháng sinh chiếm tỉ lệ 30,8% (40 trường
hợp), kháng sinh chỉ định đồng thời với
colistin cao nhất là 1 kháng sinh, có 72
(54,1%) trường hợp chỉ định đồng thời 1
kháng sinh cùng colistin. Tỉ lệ sử dụng đơn
trị/ phối hợp colistin là 13/120 (9,8%/90,2%).
Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 25 * Số 4 * 2021
Nghiên cứu
B - Khoa học Dược
183
Bảng 3. Đặc điểm điều trị colistin (N = 133)
Thông tin
Kết quả
Thời gian sử dụng colistin (ngày)
7 (5 – 10)
Liều nạp (MUI)
6 (5 – 7)
Liều duy trì (MUI)
6 (4,5 – 8)
Liều tích lũy (MUI)
46 (33 – 65)
Liều/ngày (MUI/ngày)
6,3 (6,6 – 8)
Liều/kg/ngày (MUI/kg/ngày)
0,14 ± 0,05
Tổng liều/kg/ngày (MUI/kg/ngày)
0,92 (0,24 – 1,38)
Colistin khí dung dùng kèm tĩnh mạch
24 (19,7%)
Bảng 4. Kháng sinh chỉ định đồng thời với colistin
(N = 133)
Số kháng sinh phối hợp
Số lượng
Tỷ lệ (%)
0
13
9,8
1
72
54,1
2
42
31,6
3
6
4.5
Colistin chỉ định đồng thời với một kháng
sinh chiếm tỉ lệ cao nhất (54,1%), tiếp theo là chỉ
định đồng thời với 2 kháng sinh (32,6%). Kháng
sinh thường dùng phối hợp với colistin là
cefoperazon/sulbactam (23,3%), meropenem
(22,6%), vancomycin (12%), dùng đồng thời
aminosid và imipenem (10,5%), linezolid (8,3%)
và ampicillin/sulbactam (7,5%).
Chức năng thận
Trong 133 bệnh nhân có 44 (33,2%) TTTC
trước khi sử dụng colistin. Chức năng thận
ngày đầu sử dụng colistin trung vị là 75,5
(63,7 - 120,1) (mmol/L). Cụ thể trong quá trình
điều trị, việc sử dụng các thuốc có độc tính trên
thận dùng kèm colistin được mô tả trong Bảng 5.
Đánh giá tổn thương thận cấp sau khi sử
dụng colistin
Tỷ lệ xuất hiện tổn thương thận cấp
trong quá trình sử dụng colistin là 48,3%
(43/89), với thời gian xuất hiện TTTC trung
vị là 4 ngày (3 - 5) theo mức độ R/I/Flần lượt
là 12/15/16(27,9%/34,9%/37,2%).
Phân tích mối liên hệ giữa tỷ lệ TTTC khi sử
dụng colistin và các yếu tố liên quan: qua phân
tích hồi quy đơn biến cho thấy nhóm bệnh nhân
trên 75 tuổi (p = 0,022), suy tim (p = 0,001), số
lượng thuốc gây độc thận dùng kèm (p = 0,004),
furosemid (p = 0,001), noradrenalin (p = 0,001) có
ý nghĩa thống kê. Đồng thời, kết quả phân tích
hồi quy đa biến cho thấy các yếu tố như nhóm
bệnh nhân trên 75 tuổi (p = 0,02; OR = 5,56; CI là
1,46 – 42,7); suy tim (p = 0,004; OR = 0,06; CI là
0,006 – 0,636); noradrenalin (p=0,008; OR = 0,13;
CI là 0,026 – 0,654) và furosemid (p = 0,039;
OR = 0,10; CI là 0,009 – 1,222) có liên quan đến
TTTC có ý nghĩa thống kê.
Bảng 5. Thuốc dùng kèm có độc tính trên thận (N = 43)
Tên thuốc
Noradrenalin
Furosemid
Vancomycin
Aminoglycosid
Aspirin
Cản quang
Phenytoin
ƯCMC*
Số lượng
54
15
16
14
6
7
4
4
Tỷ lệ (%)
40,1
11,3
12
10,3
4,5
5,3
3
3
*ƯCMC: thuốc ức chế men chuyển
Kết quả điều trị phân bố như sau
Tỷ lệ xuất viện đỡ, giảm chiếm 25,6%
(34BN); tử vong chiếm 20,2% (27BN) và xuất
nặng chiếm 54,2% (72BN).
BÀN LUẬN
Colistin, kháng sinh thuộc nhóm polymixin
(polymyxin E) là một trong những lựa chọn
điều trị cuối cùng vi khuẩn gram âm đặc biệt
là A. baumannii, K. pneumoniae, P. aeruginosa,
E. coli. Nghiên cứu cho thấy đa số BN nằm ở đơn
vị hồi sức, điều này phù hợp với nghiên cứu của
Trương Công Bằng (2017) tại bệnh viện Đại học
Y Dược TP. Hồ Chí Minh(9). Thời gian nằm viện
trong nghiên cứu quan sát được trải dài từ 5
ngày đến 102 ngày. Đây có thể do phần lớn dân
số nghiên cứu có nhiều bệnh mắc kèm và được
điều trị trong các đơn vị Hồi sức. Hơn nữa,
nhiễm trùng bệnh viện khởi phát muộn thường
do vi khuẩn đa kháng và tiên lượng điều trị
thường kém cũng như kéo dài thời gian nằm
viện hơn nhiễm trùng bệnh viện khởi phát sớm.
Trong 165 mẫu vi sinh được phân lập trong
nghiên cứu, bốn tác nhân thường gặp gây
nhiễm trùng bệnh viện bao gồm A. baumannii,
K. pneumoniae, P. aeruginosa, E. coli với tỉ lệ phân