Phản ứng Mannich: Khóa luận tốt nghiệp về phản ứng với L-Prolinamide

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA HÓA HỌC

===

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP

PHẢN ỨNG MANNICH VỚI SỰ CÓ MẶT CỦA

L-PROLINAMIDE

GVHD: TS. Lê Tín Thanh

Sinh viên: Phạm Dương Thanh Sang

MSSV: K38.106.107

Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2016

LỜI CẢM ƠN

Trong những năm tháng được học tập và rèn luyện dưới sự chỉ bảo của những thầy cô trong khoa Hóa học, trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ Chí Minh, bản thân em đã nhận được rất nhiều kiến thức và các kĩ năng cần thiết để tự tìm tòi và phát triển bản thân.

Em xin cảm ơn Tiến sĩ Lê Tín Thanh, cô đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện cho em trong suốt quá trình thực hiện cho đến lúc hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Khóa luận này là một bước tiến có ý nghĩa trong quá trình học tập và nghiên cứu của em mà cô là người đã chỉ dẫn cho em những bước đi đầu tiên.

Em xin gửi lời cảm ơn đến gia đình, tập thể quý thầy cô và các bạn sinh viên khoa Hóa học đã hỗ trợ cho em trong những năm tháng học tập trên giảng đường đại học và thời gian làm khóa luận tốt nghiệp.

Tuy nhiên, do kinh nghiệm chưa thật sự dày dặn cùng thời gian có hạn và hạn chế về mặt vật chất nên khóa luận này không thể tránh khỏi một vài sai sót mong nhận được sự thông cảm và góp ý từ phía quý thầy cô và mọi người.

Em xin chân thành cám ơn !

Tp Hồ Chí Minh, ngày 16 tháng 5 năm 2016.

MỤC LỤC

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ..........................................................................................................................2

1.1. Proline ................................................................................................................................... 2

1.1.1. Giới thiệu ......................................................................................................................................2

1.1.2. Khả năng xúc tác của L-proline trong tổng hợp hữu cơ ...............................................................2

1.2. Prolinamide ........................................................................................................................... 5

1.2.1. Khái niệm ....................................................................................................................................5

1.2.2. Khả năng xúc tác của prolinamide trong tổng hợp hữu cơ ...........................................................5

1.3. Phản ứng Mannich ................................................................................................................ 7

1.3.1. Khái niệm phản ứng Mannich ............................................................................................ 7

I.3.2. Phản ứng Mannich với các xúc tác dị thể .....................................................................................8

1.3.3. Phản ứng Mannich với xúc tác hữu cơ .........................................................................................9

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM .................................................................................................................. 12

2.1. Dụng cụ, hóa chất, thiết bị .................................................................................................. 12

2.1.1.Dụng cụ ...................................................................................................................................... 12

2.1.2. Hóa chất .................................................................................................................................... 12

2.1.3. Thiết bị ...................................................................................................................................... 13

2.2. Quy trình thực nghiệm ........................................................................................................ 13

2.2.1. Điều chế L-prolinamide ............................................................................................................. 13

2.2.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich .................................................................. 14

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ – THẢO LUẬN ................................................................................................ 16

3.1. Tổng hợp L-prolinamide ..................................................................................................... 16

3.1.1. Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide ................................................................................................ 16

III.1.2. Tổng hợp Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate (50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b) và pyrrolidine-2- carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c) ........................................................ 19

3.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich ............................................................ 21

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 25

4.1 Kết luận ................................................................................................................................ 25

4.2 Kiến nghị .............................................................................................................................. 25

Tài liệu tham khảo ....................................................................................................................................... 26

LỜI MỞ ĐẦU ................................................................................................................................................1

PHỤ LỤC .................................................................................................................................................... 30

TRANG

HÌNH Hình 1. Phổ 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1- carboxylate 49a. Hình 2. Phổ 1H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate 50a.

DANH MỤC CÁC HÌNH

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

BẢNG TRANG

12 Bảng 1. Dụng cụ 12 Bảng 2. Hóa chất 14 Bảng 3. Dung môi giải ly Bảng 4. Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide. 16 Bảng 5: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 49a-c 18 Bảng 6: Số liệu phổ IR (KBr,cm-1) của các hợp chất 49b-c 19 Bảng 7: Số liệu phổ 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm và J, Hz) của các hợp 21 chất 50a-c Bảng 8: Kết quả tổng hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 sử dụng xúc tác 50a-c Bảng 9: Số liệu phổ 1H-NMR (dung môi CDCl3) (δ, ppm và J, Hz) của 51

LỜI MỞ ĐẦU

Xúc tác hữu cơ với ưu điểm ít độc hại hơn so với các xúc tác kim loại nặng, điều

kiện phản ứng êm dịu và cho độ chọn lọc lập thể cao được xem như là một trong những

hướng nghiên cứu triển vọng trong tổng hợp hữu cơ và có khả năng lớn được áp dụng vào

thực tiễn nhất là đối với các ngành sản xuất dược phẩm, hóa mỹ phẩm phục vụ cho con

người.

Trong những năm gần đây L-proline và các dẫn xuất amide của nó được sử dụng

khá phổ biến như là một xúc tác hữu cơ cho các phản ứng tổng hợp tạo được sản phẩm

với hiệu suất và độ tinh khiết đối quang cao được chứng minh thông qua hàng loạt các

công trình nghiên cứu trên phản ứng aldol hóa và một vài phản ứng khác. Trong các phản

ứng tổng hợp hữu cơ tạo liên kết C-C và C-N thì Mannich là một trong những phản ứng

được sử dụng khá phổ biến. Khả năng xúc tác của L-proline trên phản ứng này đã nhận

được sự quan tâm của khá nhiều các nhà nghiên cứu hóa học. Tuy nhiên các công trình

công bố về việc ứng dụng các prolinamide để xúc tác cho phản ứng Mannich chưa thật sự

rộng lớn.

Nhằm mục đích khảo sát thêm về khả năng xúc tác của prolinamide lên phản ứng

Mannich, dưới sự hướng dẫn của Tiến sĩ Lê Tín Thanh, chúng tôi chọn đề tài “Phản ứng

Page 1

Mannich với sự có mặt của L-prolinamide”.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1. Proline

N H

1.1.1. Giới thiệu

L-Proline

Tên IUPAC: (2S)-pyrolidine-2-carboxylic acid

Viết tắt là Pro hoặc P

Công thức phân tử: C5H9NO2

Khối lượng phân tử: 115.13 g/mol

Điểm nóng chảy: 205°-228°C

pKa: 2,00 (carboxyl); 10,60 (amino)

pI : 6,30

L-proline là một trong 22 α-amino acid phân lập được từ protein. Đóng vai trò

quan trọng trong tổng hợp collagen trong cơ thể thông qua phản ứng oxy hóa. Với cấu

trúc chứa một nhóm amino và một nhóm carboxyl thì L-proline được xếp vào nhóm amino acid trung tính[1].

1.1.2. Khả năng xúc tác của L-proline trong tổng hợp hữu cơ

L-proline được sử dụng lần đầu tiên như một chất xúc tác trong tổng hợp phi đối

xứng vào năm 1974 trong phản ứng aldol bởi Hajos. Tác giả đã sử dụng L-proline (3% mol) trong tổng hợp ketone 2 từ triketone 1 trong dung môi Dimetylformamide (DMF).[2]

Page 2

Hiệu suất của phản ứng đạt 99% và 93% ee.

L-proline, DMF

2

1

(99%; 93%ee)

Sau Hajos thì hàng loạt các công trình khác nghiên cứu khả năng xúc tác của

proline lên phản ứng aldol với các điều kiện phản ứng và chất nền khác nhau. Năm 2006,

Zhe An cùng cộng sự đã tổng hợp được xúc tác L-proline gắn trên chất mang rắn là

OH O

L-proline-LHDs

LDHs, một loại đất sét khoáng, phản ứng được khảo sát với chất nền là benzaldehyde 3 và acetone 4[3].

3

4

5

(90%; 94%ee)

Năm 2013, nhóm của Rong Tan đã tổng hợp thành công xúc tác L-proline được gắn trên graphene oxide (GO)[4]. Sản phẩm của quá trình aldol hóa thu được với hiệu suất

GO/L-proline

NO2

30oC

96% và 79% ee.

7

6

4

(96%; 79%ee)

Phản ứng aldol hóa xúc tác bởi L-proline tại nhiệt độ phòng (rt) cũng được sử dụng

L-proline, DCM

COOC2H5

C2H5OOC

COOC2H5 COOC2H5

3h, rt

để chuyển hóa các hợp chất chứa nhóm carbonyl 8 và 9 thành hợp chất 10[5].

8

9

10

(90%; 90%ee)

Page 3

L-proline cũng được sử dụng làm xúc tác trong phản ứng đóng vòng nội phân tử

OHC

L-proline, DCM

8-16h, rt

chuyển hóa heptandial 11 thành hợp chất 12 với hiệu suất 95% và độ chọn lọc lập thể cao (99%)[6].

11

12

(95%; 99%ee)

Trong phản ứng tạo vòng imidazole “one-pot” thì L-proline cũng đã cho thấy hoạt

L-proline, MeOH

ONH4

60oC, 9h

N H

tính xúc tác tốt trong dung môi methanol (MeOH)[7].

15

14

3

13

(90%)

Đối với phản ứng tạo dẫn xuất tạo dẫn xuất α-aminoxy của ketone, L-proline cũng thể hiện khả năng xúc tác tốt với chất nền là các ketone vòng[8]. Phản ứng cho kết quả cao

ONHPh

PhHNO

ONHPh

L-proline

PhN=O

DMF, 0oC

cả về hiệu suất lẫn độ chọn lọc lập thể.

18

19

17

16

(> 99%, > 99%ee)

Ngoài ra, L-Proline cũng cho kết quả tốt khi xúc tác cho phản ứng Michael để tổng

Page 4

hợp γ-nitroketones 21 trong dimetylsulfoxide (DMSO) [9].

L-proline, DMSO

NO2

16h

16

20

21

(94%, 23%ee)

1.2. Prolinamide

1.2.1. Khái niệm

Prolinamide là dẫn xuất amide của proline mà trong phân tử có chứa liên kết

amide.

1.2.2. Khả năng xúc tác của prolinamide trong tổng hợp hữu cơ

Với khả năng xúc tác đa dạng và cho hiệu suất cao của L-proline thì việc khảo sát

khả năng xúc tác của các dẫn xuất của proline cũng là một hướng đi mới trong tổng hợp

hữu cơ.

Năm 2004, lần đầu tiên Berkessel[10] đã báo cáo dẫn xuất sulfonamide của proline

như một chất xúc tác cho phản ứng aldol. Sau đó hàng loạt các nghiên cứu cho thấy khả

năng xúc tác của các prolinamide lên phản ứng aldol hóa dưới nhiều dẫn xuất prolinamide

đa dạng hơn và cho hiệu suất cũng như độ chọn lọc lập thể khác nhau. Tiêu biểu trong đó một vài công trình những năm gần đây như năm 2014, Huang[11] và cộng sự đã khảo sát

sự ảnh hưởng của dung môi đến phản ứng aldol được xúc tác bởi các prolinamide. Cũng trong năm đó, Kumar[12] đã tổng hợp được phatalimido-prolinamide 24 dùng để xúc tác

cho phản ứng aldol giữa p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone trong điều kiện không

Page 5

dung môi và chất thêm là nước.

15%mol 24

5%mol H2O, rt

NO2

16

22 23 (95%, 95%ee)

HN N

N H

24

Năm 2015, cũng với 2 chất nền là p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone, Eyckens[13] đã điều chế thành công prolinamide 25, 26, 27 có chứa phần tử mang điện tích

được ứng dụng xúc tác thành công cho phản ứng aldol trong điều kiện không dung môi

N H

NTf2

N H

PF6

hay với dung môi là nước.

25

26

OTBDPS

N H

- CF3COO-/PF6

27

Ngoài ra trong phản ứng aldol hóa với xúc tác prolinamide còn được tiến hành

Page 6

bằng cách gắn các prolinamide lên các chất mang như polystyrene cho các phản ứng không dung môi[14] hay tiến hành polymer hóa các prolinamide thành một chuỗi polymer bằng enzyme Horseradish peroxidase (HRP) cho phản ứng trong dung môi là nước[15].

HRP, H2O2

Dioxane, pH = 7

H N

28

29

Bên cạnh đó một số chất xúc tác prolinamide chứa vòng thơm, cũng là chất xúc tác

hiệu quả cho phản ứng Michael với hàng loạt các phản ứng được tiến hành trên chất nền

là acetaldehyde và trans-β-nitrostyrene ở những nhiệt độ khác nhau. Nhiệt độ được tối ưu hóa là -20°C và chất thêm là acid benzoic (PhCOOH)[16].

31, PhCOOH

NO2

Toluene, -20oC

20

8

30

N H

31

1.3. Phản ứng Mannich

1.3.1. Khái niệm phản ứng Mannich

Phản ứng Mannich là phản ứng tạo các hợp chất β-aminoalkyl cacbonyl thông qua

xúc tác

H N

con đường cho enol phản ứng với imine, imine này được hình thành bằng cách cho một aldehyde tác dụng với môt amine bậc một hay bậc hai[1].

Phản ứng Mannich diễn ra được giải thích theo nhiều cơ chế tùy thuộc vào chất

tham gia và điều kiện phản ứng được tiến hành. Cơ chế sau là cơ chế của phản ứng

Page 7

Mannich trong môi trường acid hay môi trường trung tính:

-H+

H+

OH2

H R1

H H

-H+

H+

-H+

Phản ứng Mannich được ứng dụng rộng rãi vào việc hình thành liên kết C-C và C-

N trong các phản ứng sinh tổng hợp cho các loại hóa mỹ phẩm và dược phẩm, đặc biệt là

việc tổng hợp lại các cấu trúc alkaloid có sẵn trong thiên nhiên.

I.3.2. Phản ứng Mannich với các xúc tác dị thể

Các xúc tác trên phản ứng Mannich được nghiên cứu khá đa dạng. Mỗi loại xúc tác

đều có ưu điểm riêng.

Ứng dụng khá tiêu biểu cho nhóm xúc tác dị thể là công trình của nhóm tác giả

NH2

ZSM-5-SO3H

người Iran, với xúc tác là ZSM-SO3H có vai trò là một tâm acid xúc tác cho phản ứng Mannich diễn ra dưới điều kiện không dung môi[17].

3

32

16

33

(97%, 100% anti)

Page 8

Năm 2013, Vadivel đã tiến hành phản ứng Mannich của các aniline với aldehyde

để tổng hợp các hợp chất -amino carbonyl có sự có mặt của MCM-41 như là một xúc tác acid rắn. [18]Phương pháp này có nhiều ưu điểm và dễ tiến hành với thời gian phản ứng 𝛽𝛽

ngắn và hiệu suất sản phẩm cao. Một phản ứng tiêu biểu mà tác giả thực hiện giữa

benzaldehyde, acetophenone và aniline trong dung môi là ethanol (EtOH) cho hiệu suất

NH2

O HN

MCM-41

EtOH, ∆, 6h

95%.

35

3

32

34

95%

1.3.3. Phản ứng Mannich với xúc tác hữu cơ

Năm 2005, Ibrahem và các cộng sự đã tiến hành khảo sát khả năng xúc tác của

hàng loạt các amino acid và một amine vòng lên phản ứng Mannich với ba chất nền là p- anisidine, p-nitrobenzaldehyde và cyclohexanone[19]. Tuy nhiên trong nghiên cứu này, các

amino acid không phải là xúc mang lại hiệu quả xúc tác cao nhất nhưng cũng đã thể hiện

được hoạt tính xúc tác tương đối ổn định. Từ các kết quả trên cho thấy rằng 36 là một xúc

OCH3

NH2

O HN

30% 36, DMSO

rt, 12h

NO2

OCH3

tác hữu cơ tốt.

22

37

16 38 (89%, 94%ee)

H2N

HN N

36

Page 9

Năm 2013, Gou cũng đã tiến hành phản ứng Mannich “one-pot” với chất xúc tác là quinidine thiourea hai chức[20]. Tuy kết quả cho hiệu suất và độ chọn lọc lập thể khá cao

nhưng quy trình khá phức tạp và sử dụng các dung môi không được thân thiện với môi

NH2

O O HN

10% 41, toluene

48h

trường.

39

3

40

42

(96%, 96%ee)

CF3

N H

41

L-proline cũng là một xúc tác khá phổ biến cho phản ứng Mannich với hiệu suất

OCH3

NH2

O HN

L-proline 35%

DMSO

NO2

OCH3

cao và độ chọn lọc lập thể lớn. Năm 2000, lần đầu tiên Benjamin List sử dụng L-proline làm xúc tác cho phản ứng Mannich “one-pot” [21].

4

22

37

43

(50%, 94%ee)

Page 10

OCH3

NH2

L-proline 10%

NMP, -20oC

Tiếp sau đó, Yujiro Hayashi và các cộng sự đã khảo sát phản Mannich của các aldehyde khác nhau cũng với xúc tác L-proline trong N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) [22].

3

8 OCH3 37

44 (90%, 98%ee)

Từ đó cho thấy khả năng xúc tác rất tốt của L-proline trên phản ứng Mannich. Do đó, vào năm 2010, Veverková[23] đã tiến hành khảo sát khả năng xúc tác của N-

arylsulfonyl-L-proline amide lên phản ứng Mannich và kết quả thu về khá khả quan khi

OCH3

tiến hành trong dung môi tetrahydrofuran (THF).

47

COOC2H5

THF, 24h, rt

COOC2H5

45

16

48

(99%, 98%ee)

N H

C4H9

47

Page 11

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM

2.1. Dụng cụ, hóa chất, thiết bị

2.1.1.Dụng cụ

STT

Tên dụng cụ

STT

Tên dụng cụ

Pipet 2ml, kim tiêm thủy tinh (1ml, 5ml,

Hệ thống Schlenk-line

10ml)

Máy nung khuấy từ có bộ phận điều

Phễu lọc xốp

nhiệt, mấy khuấy từ.

Cốc

Máy lọc hút chân không

Bình cầu (100ml, 50m, 25ml)

Máy cô quay chân không

Ống sinh hàn

Cột sắc kí

Tủ sấy

Cân phân tích ( 4 số )

Bảng 1. Dụng cụ

2.1.2. Hóa chất

STT Tên hóa chất

Tên công ty sản xuất

Acros Organics

N-Boc-L-proline

Sigma-Aldrich

N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′- ethylcarbodiimide hydrochloride ( EDC.HCl) Aniline

Acros Organics

Page 12

Bảng 2. Hóa chất

Toludine

Acros Organics

4-Chloroaniline

Acros Organics

Benzaldehyde

Acros Organics

Acetophenone

Acros Organics

Acid trifluoroacetic (TFA)

Acros Organics

Dichloromethane (DCM)

Acros Organics

Tetrahydrofuran THF

2.1.3. Thiết bị

Máy đo nhiệt độ nóng chảy GALLEN KAMP 220V-50W

Máy đo phổ IR SHIMADZU FTIR 8400S

Máy đo phổ 1H-NMR BRUKER ADVANCED 500MHz

2.2. Quy trình thực nghiệm

NH2

1,6mmol EDC.HCl

+ H2O

rt, 12h

1,5 mmol

2.2.1. Điều chế L-prolinamide 2.2.1.1. Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide

49

Aniline hay các dẫn xuất của aniline (1,5 mmol) được hòa tan trong dichloromethane (10 ml) và triethylamine (1,5 mmol) được thêm vào sau đó. [24] Sau khi

khuấy hỗn hợp 5 phút, cho tiếp N-Boc-L-proline (1,5 mmol) và EDC.HCl (1,6 mmol) vào.

Hỗn hợp phản ứng được khuấy dưới khí quyển nitơ trong 12 giờ. Hỗn hợp sau phản ứng

được rửa với nước cất (10ml) rồi chiết bằng ethyl acetate, pha hữu cơ được làm khan

Page 13

bằng Na2SO4. Tiến hành cô quay dưới áp suất thấp để loại dung môi, sản phẩm N-Boc-L-

prolinamide sạch được tách ra bằng phương pháp sắc kí cột với dung môi là hexane (hex):

ethyl acetate (EA).

Bảng 3. Dung môi giải ly

49a-c (49a) X = H

Hệ dung môi giải ly 3Hex:2EA:1giọt AcOH

(49b) X = Cl

4Hex:1EA:2giọt AcOH

(49c) X= CH3

2.2.1.2. Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate

(50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b)

TFA:DCM (1:1)

N H

2h, rt

CF3COO

và pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c)

49a-c 0,35 mmol

50a (X = H) 50b (X = Cl) 50c (X = CH3)

0,35mmol N-Boc-L-prolinamide được hòa tan trong TFA:DCM (1:1) khuấy dưới khí quyển nitơ trong 2 giờ.[24] Sau đó hỗn hợp phản ứng được cô quay dưới áp suất thấp

để loại dung môi và sử dụng xúc tác L-prolinamide 50a-c dưới dạng muối.

NH2

O HN

0,35 mmol 50a-c

THF, 64-66oC, 4,5h

3,0 mmol

1,0 mmol

1,1 mmol

2.2.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich

51

Page 14

Hòa tan benzaldehyde (1,0 mmol), aniline (1,1 mmol), acetophenone (3,0 mmol) và L-prolinamide (0,35 mmol) trong 1ml THF (đối với 50a không sử dụng dung môi).[23,

24, 25, 26] Phản ứng được tiến hành dưới điều kiện khí quyển nitơ ở nhiệt độ 64-66°C trong

4,5 giờ. Hỗn hợp sau phản ứng được rửa bằng dung dịch NH4Cl (10ml) và chiết bằng

ethyl acetate (20 ml x 3). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4, cô quay dưới áp suất

thấp để loại bỏ dung môi. Sản phẩm 51 được kết tinh lại trong hexane và ethyl acetate.

Page 15

Sản phẩm thu được có dạng rắn màu trắng, nhiệt độ nóng chảy là 165,9-168,7°C.

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ – THẢO LUẬN

3.1. Tổng hợp L-prolinamide

NH2

1,6mmol EDC.HCl

+ H2O

rt, 12h

1,5 mmol

3.1.1. Tổng hợp N-Boc-L-prolinamide

49a (X = H) 49b (X = Cl) 49c (X = CH3)

Phản ứng ghép cặp peptide giữa Boc-L-proline và các dẫn xuất aniline sử dụng

EDC.HCl như tác nhân ghép cặp. Các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide 49a-c tổng hợp

được có hiệu suất từ 26-41,5% (bảng 4). Các kết quả về trạng thái, màu sắc và nhiệt độ

nóng chảy của các Boc-prolinamide được trình bày trong bảng 4.

Bảng 4. Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất N-Boc-L-prolinamide.

STT

Sản phẩm

Trạng thái,

Nhiệt độ

Khối lượng

Hiệu suất

màu sắc

nóng chảy

sản phẩm

(%)

(°C)

(mg)

Chất rắn, màu trắng xám

194,5-201,4

180,7

41,5

49a

Chất rắn, màu trắng

180,9-186,7

126,7

26,0

49b

Chất rắn, màu hồng nhạt

178,1-182,6

170,3

37,3

49c

Page 16

49a

Hình 1. Phổ 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate

49a.

Dựa vào phổ 1H-NMR của hợp chất 49a (hình 1), tín hiệu tại δ = 9,54 ppm có

cường độ tích phân bằng 1 dạng singlet được quy kết cho proton linh động của NH. Các

tín hiệu từ 7,03 ppm đến 7,61 ppm được quy kết cho các proton của nhân thơm. Trong đó,

tín hiệu doublet tại δ = 7,60 ppm (J = 8 Hz) có cường độ tích phân bằng 2 được quy kết

cho proton của CHa, tín hiệu tại δ = 7,31 ppm (J = 8 Hz) có cường độ tích phân bằng 2

dạng triplet được quy kết cho proton của CHb, tín hiệu tại δ = 7,05 ppm (J = 8 Hz) có

cường độ tích phân bằng 1 dạng triplet được quy kết cho proton của CHc.

Các cụm tín hiệu tại δ = 4,18-4,28 ppm (1H, multiplet), δ = 3,33-3,45 ppm (2H,

multiplet), δ = 2,18-2,22 ppm (1H, multiplet) và δ = 1,78-1,93 ppm (3H, multiplet) được

Page 17

quy kết cho proton của CH và CH2 vòng pyrrolidine.

Các tín hiệu singlet tại δ = 1,41 ppm và tại δ = 1,28 ppm có cường độ tích phân

lần lượt bằng 3 và 6 được quy kết cho proton CH3 của nhóm tert-butyl.

Việc quy kết các tín hiệu của các hợp chất 49b-c cũng tương tự hợp chất 49a. Kết

quả quy kết của các hợp chất 49a-c được trình bày như trong bảng 5.

Bảng 5: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 49a-c

49a (X = H) 49b (X = Cl) 49c (X = CH3)

Proton

Hợp chất

49a

49b

49c

(DMSO-d6)

(CDCl3)

9,54 (1H, s)

9,60 (1H, s)

9,34 (1H, s)

4,18-4,28 (1H, m)

4,45 (1H, s)

4,20-4,55 (1H, m)

CH và CH2 vòng

pyrrolidine

3,33-3,45 (2H, m)

3,20-3,60 (2H, m)

3,20-3,62 (2H, m )

2,18-2,22 (1H, m)

2,53 (1H, br)

2,54 (1H, br)

1,78-1,93 (3H, m)

1,8-2,05 (3H, m)

1,95 (3H, m)

7,60 (2H, d, J = 10,

7,46 (2H, d, J = 10)

7,39 (2H, d, J = 7,5)

HAr

7,25 (2H, s)

7,11 (2H, d, J = 7,5)

CHa)

7,31 (2H, t, J = 5, J =

10, CHb)

7,05 (1H, t, J = 5; J =

10, CHc)

1,41 (3H, s)

1,45 (9H, s)

1,47 (9H, s)

CH3 của nhóm

tert-butyl

1,28 (6H, s)

H nhóm thế

2,3 (3H, s)

Page 18

Trên phổ IR của các hợp chất, ta thấy xuất hiện các mũi của liên kết C=O amide tại 1674 cm-1 (49a), 1674 cm-1 (49b) và 1672 cm-1 (49c) chứng tỏ các nhóm acid carboxylic

trong proline đã ghép cặp với nhóm amino của các dẫn xuất aniline. Kết quả IR của các

hợp chất 49a-c cũng được trình bày trong bảng 6.

Bảng 6: Số liệu phổ IR (KBr,cm-1) của các hợp chất 49a-c

Hợp chất

49a

49b

49c

N-H

3450, 3317

3287

3286,3323

C-H

2970

2877, 2978

2974, 2877

C=O

1674

1672

(50a), pyrrolidine-2-carboxylic acid

TFA:DCM (1:1)

N H

2h, rt

CF3COO

III.1.2. Tổng hợp Tổng hợp pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate (4’-chlorophenyl)-amide trifluoroacetate (50b) và pyrrolidine-2-carboxylic acid (4’-methylphenyl)-amide trifluoroacetate (50c)

49a-c 0,35 mmol

50a (X = H) 50b (X = Cl) 50c (X = CH3)

Các N-Boc-L-prolinamide được gỡ nhóm bảo vệ Boc bằng acid trifluoroacetic

trong DCM (tỉ lệ thể tích 1:1) dưới điều kiện khí trơ tại nhiệt độ phòng. Sản phẩm sau khi

gỡ bảo vệ thu được dưới dạng muối triflate. Hỗn hợp sản phẩm sau phản ứng không qua

quá trình tinh chế sản phẩm mà được sử dụng trực tiếp làm xúc tác cho phản ứng

Mannich.

Kết quả chấm sắc ký bảng mỏng chỉ thấy xuất hiện một vết duy nhất của muối

Page 19

triflate. Ɖiều này chứng tỏ độ chuyển hoá của các quá trình gỡ bỏ nhóm Boc là 100%. Các sản phẩm 50a-c được định danh thông qua phổ 1H-NMR của hỗn hợp sau phản ứng.

Hình 2. Phổ 1H-NMR của pyrrolidine-2-carboxylic acid phenylamide trifluoroacetate 50a.

Do sản phẩm không được tinh chế nên chúng tôi tiến hành xác định các sản phẩm 50a-c dựa vào phổ 1H-NMR của hỗn hợp sau phản ứng. Kết quả trên phổ 1H-NMR không

còn các tín hiệu của nhóm tert-butyl.

Tín hiệu singlet tại δ = 10,28 ppm được quy kết cho proton linh động của NHCO.

Tín hiệu broad singlet δ = 11,67 ppm được quy kết cho các proton linh động của +NH2.

Các tín hiệu tại δ = 7,52 ppm (2H, doublet, J = 8 Hz), δ = 7,29 ppm (2H, multiplet)

và tại δ = 7,13 ppm (1H, triplet, J = 8 Hz) được quy kết cho các proton của nhân thơm.

Các tín hiệu tại δ = 4,90 (1H, broad singlet), 3,41 – 3,46 ppm (2H, multiplet), =

2,48 – 2,60 ppm (1H, multiplet) và δ = 1,85-2,16 ppm (3H, multiplet) được quy kết cho

Page 20

proton của CH và CH2 vòng pyrrolidine.

Việc quy kết các tín hiệu của các hợp chất 50b-c cũng tương tự hợp chất 50a. Kết

quả quy kết của các hợp chất 50a-c được trình bày như trong bảng 7.

N H

CF3COO

Bảng 7: Số liệu phổ 1H-NMR (CDCl3, δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất 50a-c

50a (X = H) 50b (X = Cl) 50c (X = CH3)

Hợp chất

Proton

50a

50b

50c

10,28 (1H, s)

9,78 (1H, s)

9,97 (1H, s)

11,67 (1H, br)

10,53 (1H, s)

9,45 (1H, s)

NHCO +NH2

7,56 (1H, br)

7,74 (1H, s)

4,90 (1H, br)

4,81 (1H, br)

4,70 (1H, s)

CH và CH2 vòng

pyrrolidine

3,41-3,46 (2H, m)

3,35-3,50 (2H, d)

3,25-3,45 (2H, m)

2,48-2,60 (1H, m)

2,42-2,55 (1H, m)

2,40-2,50 (1H, m)

1,85-2,16 (3H, m)

2,06-2,16 (3H, m)

2,02-2,15 (1H, m)

1,90-2,02 (2H, m)

7,52 (2H, d, J = 8)

7,41 (2H, d, J = 9)

7,30 (2H, d, J = 8,5)

HAr

7,29 (2H, m)

7,25 (2H, d, J = 9)

7,07 (2H, d, J= 8,5)

7,13 (1H, t, J = 8)

H nhóm thế

2,28 (3H, s)

NH2

O HN

0,35 mmol 50a-c

THF, 64-66oC, 4,5h

3,0 mmol

1,0 mmol

1,1 mmol

3.2. Ứng dụng L-prolinamide trong phản ứng Mannich

51

Page 21

Các chất 50a-c được sử dụng có mặt trong phản ứng Mannich ba thành phần của

benzaldehyde, aniline và acetophenone để tổng hợp base Mannich 1,3-diphenyl-3-

(phenylamino)propan-1-one 51.

Với 50b và 50c, phản ứng được tiến hành trong dung môi THF tại nhiệt độ 64-

66°C trong 4,5h. Riêng 50a được tiến hành trong điều kiện không dung môi. Kết quả tổng

hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 với sự có mặt của các prolinamide

được trình bày trong bảng 8 sau:

Bảng 8: Kết quả tổng hợp 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51 sử dụng xúc tác

50a-c

STT 1 2 3

Hiệu suất (%) 86,6 77,1 69,7

Xúc tác 50a 50b 50c

Kết quả bảng 8 cho thấy sự có mặt các L-prolinamide 50a-c trong phản ứng

Mannich khiến phản ứng diễn ra thuận lợi. Sản phẩm 51 thu được đạt hiệu suất cao nhất

(86,6%) khi có mặt 50a. Hiệu suất khi sử dụng L-prolinamide 50b và 50c lần lượt là

77,1% và 69,7%. Ɖiều này có thể giải thích là do trong trường hợp prolinamide 50a, phản

ứng được thực hiện trong điều kiện không dung môi.

Sản phẩm base Mannich, 1,3-diphenyl-3-(phenylamino)propan-1-one 51, được xác

Page 22

định cấu trúc dựa vào phổ 1H-NMR. Kết quả được chúng tôi trình bày như trong bảng 9.

Bảng 9: Số liệu phổ 1H-NMR (dung môi CDCl3) (δ, ppm và J, Hz) của 51

51 CH

NH

CH2

HAr

HAr HAr

HAr

7,90

7,56

7,45-

7,32

7,23

7,08

6,66

6,56

5,00

4,63

3,53-

7,42

3,41

(2H,

(1H, t,

(2H, t,

(1H, t,

(2H, d

(1H,

J=7,5)

br)

dd,

(4H,

(2H,

J=7,5)

J=5,

J=2,5)

Dựa vào phổ 1H-NMR, các tín hiệu từ 6,56 ppm đến 7,9 ppm được quy kết cho các

proton của nhân thơm (3 vòng thơm).

Tín hiệu tại δ = 5,00 ppm có cường độ tích phân bằng 1 dạng doublet-doublet (J =

5 Hz; J = 2,5 Hz) được quy kết cho proton của CH.

Tín hiệu tại δ = 4,63 ppm có cường độ tích phân bằng 1 dạng broad singlet được

quy kết cho proton linh động của NH.

Cụm tín hiệu tại δ = 3,53-3,41 ppm có cường độ tích phân bằng 2 dạng multiplet

được quy kết cho proton của nhóm CH2.

Kết quả phổ 1H-NMR phù hợp với các kết quả của phổ IR (phụ lục 16) gồm:

 Vân hấp thụ sắc nhọn ở khoảng 3387 cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên

kết N-H trong phân tử.

Page 23

 Các đỉnh hấp thụ tại 1674 cm-1đặc trung cho dao động hóa trị của nhóm C=O.

 Các vân hấp thụ của Csp3-H no thể hiện ở vùng 3055 - 2877 cm-1.

 Trong vùng 1597-1388 cm-1, phổ xuất hiện các vân hấp thụ đặc trưng các liên kết

Csp2-H của vòng benzene phù hợp với công thức của sản phẩm.

Page 24

Các kết quả quy kết trên hoàn toàn phù hợp với số liệu đã công bố trước đây.[27]

CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ

4.1 Kết luận

Dựa vào mục tiêu ban đầu và kết quả đạt được, chúng tôi rút ra các kết luận sau:

- Đã tổng hợp thành công ba dẫn xuất amide của L-proline.

- Ứng dụng thành công dẫn xuất prolinamide lên phản ứng Mannich và thu về

được các kết quả khả quan.

4.2 Kiến nghị

Do thời gian chưa dài và gặp nhiều hạn chế về mặt kĩ thuật nên chúng tôi chỉ dừng

lại ở việc tạo prolinamide với các duẫn xuất của aniline tại vị trí para và số nhóm thế còn

chưa thực sự đa dạng. Để đề tài này được phát triển tiếp sau đó chúng tôi đề nghị hướng

tiếp theo là:

- Tạo thêm xúc tác prolinamide từ các dẫn xuất aniline với các nhóm thế khác

nhau và thêm những nhóm thế ở vị trí ortho trên vòng thơm của aniline dùng để

ứng dụng vào khảo sát Mannich.

- Thay đổi các chất nền trong phản ứng Mannich với xúc tác là prolinamide để

làm phong phú thêm kết quả.

- Khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố như nồng độ, thời gian hay nhiệt độ lên

phản ứng Mannich được xúc tác bởi prolinamide.

- Khảo sát độ chọn lọc lập thể của sản phẩm base Mannich nếu điều kiện cho

Page 25

phép.

Tài liệu tham khảo

[1] T.W. Graham Solomons and Craig B. Fryhle, Organic chemistry, 10th edition, 1087-

[2] Zoltan G. Hajos, David R. Parrish (1974), Asymmetric Synthesis of Bicyclic

1089, 894-895.

[3] Zhe An, Wenhui Zhang, Huimin Shi, Jing He (2006), An effective heterogeneous L-

Intermediates of Natural Product Chemistry, J. Org. Chem., 39(12), 1615-1621.

proline catalyst for the asymmetric aldol reaction using anionic clays as intercalated

[4] Rong Tan, Chengyong Li, Jianqing Luo, Yu Kong, Weiguo Zheng, Donghong Yin

support, Journal of Catalysis, 241, 319-327.

(2013), An effective heterogeneous L-proline catalyst for the direct asymmetric aldol

[5] Anders Bøgevig, Nagaswamy Kumaragurubaran, Karl Anker Jørgensen (2002), Direct

reaction using graphene oxide as support, Journal of Catalysis, 298, 138-147.

[6] Chandraka la Pidathala, Linh Hoang, Nicola Vignola, Benjamin List (2003), Direct

catalytic asymmetric aldol reactions of aldehydes, Chem. Commun., 620-621.

[7] Subhasis Samai, Ganesh Chandra Nandi, Pallavi Singh, M.S. Singh (2009), L-Proline:

Catalytic Asymmetric Enolexo Aldolizations, Angew. Chem. Int . Ed., 42, 2785 – 2788.

an efficient catalyst for the one-pot synthesis of 2,4,5-trisubstituted and 1,2,4,5-

[8] Yujiro Hayashi, Junichiro Yamaguchi, Tatsunobu Sumiya, Mitsuru Shoji (2004),

tetrasubstituted imidazoles, Tetrahedron, 65, 10155–10161.

Direct Proline-Catalyzed Asymmetric α-Aminoxylation of Ketones, Angew. Chem., 116,

[9] Benjamin List, Peter Pojarliev, Harry J. Martin (2001), Efficient Proline-Catalyzed

1132-1132.

Page 26

Michael Additions of Unmodified Ketones to Nitro Olefins, Org. Lett., 3(16), 2423-2425.

[10] Albrecht Berkessel, Burkhard Koch, Johann Lex (2004), Proline-Derived N-

Sulfonylcarboxamides: Readily Available, Highly Enantioselective and Versatile

[11] Xiang-Rong Huang, Qi Liu, Jing Wang, Jun-An Xiao, Hua Yang (2014), Solvent-

Catalysts for Direct Aldol Reactions. Adv. Synth. Catal., 346, 1141–1146.

effects tuning the catalytic reactivity of prolinamides in asymmetric aldol reactions,

[12] Togapur Pavan Kumar, Namdevrao Chethan Vavle, Vidyavathi Patro, Kothapalli

Tetrahedron: Asymmetry,25, 1590–1598.

Haribabu (2014), Phthalimido-prolinamide: a new chiral catalyst for solvent free

[13] Daniel J. Eyckens1, Hannah L. Brozinski1, Joshua P. Delaney1, Linden Servinis1,

enantioselective aldol reactions, Tetrahedron: Asymmetry, 25, 457–461.

Sahar Naghashian1, Luke C. Henderson (2016), Ion-Tagged Prolinamide Organocatalysts

[14] Abraham Ban˜on-Caballero, Gabriela Guillena and Carmen Nájera (2010), Solvent-

for the Direct Aldol Reaction On-Water, Catal Lett, 146, 212–219.

free direct enantioselective aldol reaction using polystyrene-supported N-sulfonyl-(Ra)-

[15] Chengke Qu, Wenshan Zhao, Lei Zhang, Yuanchen Cui (2014), Preparation of

binam-D-prolinamide as a catalyst. Green Chem., 12, 1599–1606.

Immobilized L-Prolinamide Via Enzymatic Polymerization of Phenolic L-Prolinamide

and Evaluation of Its Catalytic Performance for Direct Asymmetric Aldol Reaction,

[16] Yongchao Wang, Jun Lin, Kun Wei (2014), Aromatic L-prolinamide-catalyzed

Chirality, 26, 209–213.

asymmetric Michael addition of aldehydes to nitroalkenes, Tetrahedron: Asymmetry, 25,

[17] Ahmad Reza Massah, Roozbeh Javad Kalbasi, Neda Samah (2011), Highly Selective

1599–1604.

Synthesis of β-Amino Carbonyl Compounds over ZSM-5-SO3H under Solvent-free

Page 27

Conditions, Bull. Korean Chem. Soc., 32(5), 1703-1708.

[18] Pullar Vadivel, Cinnathambi Subramani Maheswari, Appaswami Lalitha (2013),

Synthesis of β-Amino Carbonyl Compounds via Mannich reaction using sulfated MCM-

41, International Journal of Innovative Technology and Exploring Engineering, 2(5),

[19] Ismail Ibrahem, Weibiao Zou, Magnus Engqvist, Yongmei Xu, Armando Córdova

267-270.

(2005), Acyclic Chiral Amines and Amino Acids as Inexpensive and Readily Tunable

Catalysts for the Direct Asymme tric Three-Component Mannich Reaction, Chem. Eur.

[20] Qunsheng Guo and John Cong-Gui Zhao (2013), Highly Enantioselective Three-

J., 11, 7024-7029.

Component Direct Mannich Reactions of Unfunctionalized Ketones Catalyzed by

[21] Benjamin List (2000), The Direct Catalytic Asymmetric Three-Component

Bifunctional Organocatalysts, Org. Lett., 15(3), 508-511.

[22] Yujiro Hayashi, Wataru Tsuboi, Itaru Ashimine, Tatsuya Urushima, Mitsuru Shoji,

Mannich Reaction, J. Am. Chem. Soc., 122, 9336-9337.

Ken Sakai (2003), The Direct and Enantioselective, One-Pot, ThreeComponent, Cross-

[23] Eva Veverková, Jana Štrasserová, Radovan Šebesta, Štefan Toma (2010), Asymmetric

Mannich Reaction of Aldehydes, Angew. Chem. Int . Ed., 42, 3677 –3680.

Mannich reaction catalyzed by N-arylsulfonyl-L-proline amides, Tetrahedron:

[24] Sornpranart Sathapornvajana, Tirayut Vilaivan (2007), Prolinamides derived from

Asymmetry, 21, 58–61.

aminophenols as organocatalysts for asymmetric direct aldol reactions, Tetrahedron, 63,

[25] Benjamin List, Peter Pojarliev, William T. Biller, Harry J. Martin (2002), The Proline-

10253–10259.

Catalyzed Direct Asymmetric Three-Component Mannich Reaction: Scope, Optimization,

and Application to the Highly Enantioselective Synthesis of 1,2-Amino Alcohols, J. Am.

Page 28

Chem. Soc., 5, 827-833.

[26] Belén Rodríguez, Carsten Bolm (2006), Thermal Effects in the Organocatalytic Asymmetric Mannich Reaction, J. Org. Chem., 7, 2888-289.

[27] M. P. Pachamuthu, K. Shanthi, R. Luque, A. Ramanathan (2013), A solid acid catalyst for three component coupling reactions at room temperature, Green Chem.,15, 2158- 2166.

Page 29

PHỤ LỤC

Page 30

Phụ lục 1. Phổ dãn rộng 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1- carboxylate 49a.

Phụ lục 2. Phổ IR của (S)-tert-butyl 2-(phenylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49a.

Page 31

Phụ lục 3. Phổ 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-((4-chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1- carboxylate 49b.

Phụ lục 4. Phổ 1H-NMR dãn rộng của (S)-tert-butyl 2-((4- chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49b.

Page 32

Phụ lục 5. Phổ IR của (S)-tert-butyl 2-((4-chlorophenyl)carbamoyl)pyrrolidine-1- carboxylate 49b.

Page 33

Phụ lục 6. Phổ 1H-NMR của (S)-tert-butyl 2-(p-tolylcarbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate 49c.