฀ CHUYÊN ĐỀ LAO ฀
345
AMPLIFICATION OF RESISTANCE TO NEW TB DRUG “BEDAQUILINE”
IN TUBERCULOSIS PATIENT AFTER COMPLETION OF TREATMENT
Hoang Thi Thanh Thuy1*, Bui Thi Ngoc2
1National Lung Hospital - 463 Hoang Hoa Tham, Ngoc Ha Ward, Hanoi City, Vietnam
2Hai Duong Lung Hospital - No. 01 Thanh Binh, Le Thanh Nghi Ward, Hai Phong City, Vietnam
Received: 21/04/2025
Revised: 03/05/2025; Accepted: 18/05/2025
ABSTRACT
Objective: We report a case of stepwise amplification of drug resistance to the new
drug - Bedaquiline in a tuberculosis (TB) patient previously assessed as having completed
treatment, with the hope of sharing information to improve the quality of treatment
monitoring.
Case report: A 58-year-old male patient with a history of two previous TB treatments was
assessed as complete”. Initially a case of drug-sensitive TB, the patient was found to have
developed stepwise resistance to Rifampicin, Fluoroquinolones and especially the new
drug “Bedaquiline”.
Discussion: Although there was no evidence of bacterial genome sequencing to exclude
the possibility of infection with new strains, or heteroresistance; this case still points
towards the possibility of acquired drug resistance due to no history of contact with a
drug-resistant TB patient or use of second-line drugs idientified; meanwhile, the patient
lacked compliance and re-examination in the final stage of treatment to have sufficient
evidence for accurate treatment outcome assessment.
Conclusion: Vietnam needs solutions to improve the quality of treatment monitoring,
re-examination during treatment, and monitoring TB patients after completing treatment
to promptly detect and treat cases of relapse with drug resistance amplification.
Keywords: Drug-resistant tuberculosis, Bedaquiline resistance, drug susceptibility
testing, treatment monitoring, treatment completion
Vietnam Journal of Community Medicine, Vol. 66, Special Issue 8, 345-350
*Corresponding author
Email: hoangthanht@gmail.com Phone: (+84) xxx Https://doi.org/10.52163/yhc.v66iCD8.3019
www.tapchiyhcd.vn
346
KHUẾCH ĐẠI KHÁNG THUỐC LAO MỚI “BEDAQUILINE”
Ở NGƯỜI BỆNH LAO SAU HOÀN THÀNH ĐIỀU TRỊ
Hoàng Thị Thanh Thuỷ1*, Bùi Thị Ngọc2
1Bệnh viện Phổi Trung ương - 463 Hoàng Hoa Thám, P. Ngọc Hà, Tp. Hà Nội, Việt Nam
2Bệnh viện Phổi Hải Dương - Số 01 Thanh Bình, P. Lê Thanh Nghị, Tp. Hải Phòng, Việt Nam
Ngày nhận: 21/04/2025
Ngày sửa: 03/05/2025; Ngày đăng: 18/05/2025
ABSTRACT
Mục tiêu: Chúng tôi báo cáo ca bệnh khuếch đại kháng thuốc mới Bedaquiline từng
bước trên người bệnh lao được đánh giá hoàn thành điều trị trước đó với hy vọng chia sẻ
thông tin giúp tăng cường chất lượng giám sát điều trị.
Báo cáo ca bệnh: Bệnh nhân nam 58 tuổi với tiền sử hai lần điều trị lao được đánh giá
đánh giá kết qu “hoàn thành. Xuất phát ban đầu là một trường hợp lao nhạy cảm,
người bệnh được ghi nhận mắc lao kháng thuốc từng bước dẫn đến kháng Rifampicin,
Fluoroquinolones và đặc biệt là thuốc mới “Bedaquiline”.
Bàn luận: Mặc dù không có bằng chứng giải trình tự gen vi khuẩn để loại trừ các khả năng
nhiễm chủng mới hoặc dị kháng, ca bệnh này vẫn hướng tới khả năng kháng thuốc mắc
phải không ghi nhận tiền stiếp xúc với người bệnh lao kháng thuốc hoặc dùng các thuốc
hàng hai; trong khi đó người bệnh thiếu tuân thủ và tái khám trong giai đoạn cuối trước khi
kết thúc điều trị để có đầy đủ bằng chứng đánh giá kết quả một cách chính xác.
Kết luận: Việt Nam cần các giải pháp tăng cường chất lượng giám sát, tái khám trong
quá trình điều trị, theo dõi người bệnh lao sau khi hoàn thành điều trị để kịp thời phát hiện
và điều trị những trường hợp tái phát kèm khuếch đại kháng thuốc.
Từ khoá: Lao kháng thuốc, kháng Bedaquiline, kháng sinh đồ, giám sát điều trị, hoàn thành
điều trị.
1. ĐẶT VẤN ĐỀ
Chỉ tiêu hiện nay của Chương trình Chống lao Quốc
gia (CTCLQG) đối với người bệnh (NB) lao kháng
thuốc điều trị thành công trên 80% số ca bệnh
đăng . Theo đó người bệnh cần tái khám đầy đủ
hàng tháng để theo dõi đáp ứng lâm sàng, vi khuẩn
học giám sát các biến cố bất lợi. Đây là các tiêu
chí quan trọng để đánh giá kết quđiều trị [1]. Để kết
luận khỏi bệnh, cần đủ bằng chứng đồng thời cả
về đáp ứng vi khuẩn học lâm sàng. Trường hợp NB
không đáp ứng lâm sàng hoặc vi khuẩn học, hoặc cả
hai được đánh giá là thất bại. Trường hợp hoàn thành
liệu trình điều trị nhưng không đáp ứng tiêu chuẩn
khỏi hoặc thất bại được đánh giá là “hoàn thành điều
trị” và xếp loại “thành công [1][2]. Như vâỵ, nếu NB
đã hoàn thành liệu trình điều trị nhưng không thực
hiện đầy đủ xét nghiệm (XN) theo dõi được kết luận
“hoàn thành”. Trong số này thể bỏ sót NB vẫn còn
dương tính nhưng không được phát hiện, vì vậy tiềm
ẩn nguy tái phát, khuếch đại kháng thuốc. Mặc
được xếp loại “thành công, kết luận “hoàn thành
liệu trình đã thực sự thành công hay chưa, còn tiểm
ẩn nguy thể điều cần quan tâm. Tại Việt
Nam, hiện tỷ lệ điều trị thành công của bệnh nhân
lao mới tái phát bằng chứng vi khuẩn học
xấp xỉ 90%, trong đó bao gồm trên 10% hoàn thành
điều trị, dưới 80% khỏi bệnh. Đối với bệnh nhân lao
kháng thuốc, tỷ lệ thành công hoàn thành tương
ứng là trên 70% và trên 20% [3].
Mục tiêu: Chúng tôi báo cáo ca bệnh được hội chẩn
tại Hội đồng Lâm sàng Lao kháng thuốc để thấy
được việc khuếch đại kháng thuốc từng bước trên
NB không thực hiện tái khám đầy đủ được đánh
giá hoàn thành điều trị trước đó, đặc biệt kháng
với thuốc mới (Bedaquiline-Bdq) thuốc được sử
dụng rộng rãi tại Việt Nam trong những năm gần
đây. Với một tỷ lệ không hề nhỏ NB được đánh giá
hoàn thành điều trị tại Việt Nam, báo cáo này của
chúng tôi hy vọng chia sẻ thêm thông tin tới các đơn
Hoang Thi Thanh Thuy, Bui Thi Ngoc / Vietnam Journal of Community Medicine, Vol. 66, Special Issue 8, 345-350
*Tác giả liên hệ
Email: hoangthanht@gmail.com Điện thoi: (+84) xxx Https://doi.org/10.52163/yhc.v66iCD8.3019
347
vị chống lao tại các tuyến giúp các biện pháp tăng
cường chất lượng giám sát điều trị.
2. CA LÂM SÀNG
Bệnh nhân nam 58 tuổi với tiền sử hai lần điều trị
lao được đánh giá đánh giá kết quả “hoàn thành.
Xuất phát ban đầu là một trường hợp lao nhạy cảm,
sau khi hoàn thành điều trị lần thứ nhất, NB tái phát
với chẩn đoán kháng thuốc Rifampicin. Sau khi hoàn
thành điều trị lần thứ hai, NB được phát hiện lao siêu
kháng (kháng thêm đồng thời với các thuốc nhóm
Fluoroquinolones thuốc mới Bedaquiline). NB
được ghi nhận mắc lao kháng thuốc phát triển từng
bước sau mỗi lần điều trị. Nguyên nhân được cho là
thể liên quan đến việc thiếu tuân thủ điều trị
không thực hiện tái khám trong giai đoạn cuối trước
khi kết thúc điều trị để đầy đủ bằng chứng đánh
giá một cách chính xác.
2.1. Chẩn đoán, các phác đồ đã sử dụng kết quả
điều trị
2.1.1. Lần điều trị lần thứ nhất
NB đi khám do ho kéo dài trên 2 tuần, sốt, sụt
cân khoảng 2 kg. XN đờm trực tiếp cho kết quả
dương tính, nuôi cấy dương tính, Gene Xpert vi
khuẩn lao không kháng Rifampicin, được chẩn đoán
lao phổi nhạy cảm thuốc và điều trị trong thời gian 6
tháng bằng phác đồ 2RHZE/4RHE (R: Rifampicin, H:
Isoniazide, Z: Pyrazinamide, E: Ethambutol) từ tháng
2/2022 đến tháng 8/2022. Bệnh nhân cải thiện
triệu chứng lâm sàng (hết ho, tăng 4 kg) hai
lần XN đờm theo dõi âm tính tại tháng thứ hai, tháng
thứ 5, tuy nhiên không thực hiện tái khám tháng cuối
cùng và được đánh giá hoàn thành điều trị.
2.1.2. Lần điều trị lần thứ hai
Tháng 4/2023, sáu tháng sau khi kết thúc điều trị
lần thứ nhất, NB đi khám xuất hiện ho trở lại
được chẩn đoán lao phổi tái phát kháng thuốc
(XN đờm trực tiếp dương tính, nuôi cấy dương tính,
Gene Xpert vi khuẩn lao kháng R), không ghi nhận
tiếp xúc với NB lao kháng thuốc. Tuy nhiên XN MTB
siêu kháng LPA cho thấy còn nhạy với Fluoroquino-
lones (FQs) và NB được đánh giá đủ tiêu chuẩn điều
trị phác đồ lao đa kháng ngắn hạn với thời gian dự
kiến từ 9-11 tháng 4-6Bdq[6]-Lfx-Pto-E-Z-Hh-Cfz
/ 5 Lfx-Cfz-Z-E (Bdq: Bedaquiline, Lfx: Levofloxacin,
Pto: Prothionamid, E: Ethambutol, Z: Pyrazinamide
Hh: Isoniazide liều cao, Cfz: Clofazimine). Kết quả
XN đờm trực tiếp, nuôi cấy âm tính sau 2 tháng và 4
tháng điều trị, lâm sàng cải thiện và NB đủ điều kiện
chuyển giai đoạn duy trì với 4 thuốc trong thời gian 5
tháng còn lại. Trong thời gian duy trì, NB hàng tuần
lĩnh thuốc tại trạm y tế xã nhưng không thực hiện XN
theo dõi hàng tháng tại tuyến tỉnh do đi làm xa,
chỉ về nhà cuối tuần. Sau 9 tháng (tháng 2/2024),
người bệnh được kết luận hoàn thành điều trị.
2.1.3. Chẩn đoán gần nhất (lần thứ ba)
Chỉ 1 tháng sau khi được kết luận hoàn thành điều
trị lao kháng R (tháng 3/2024), NB quay trở lại khám
vẫn còn ho. Khai thác thông tin tại thời điểm này
được biết NB không uống thuốc đều đặn đầy đủ
trong 3 tháng cuối điều trị vừa qua. XN sinh học phân
tử lúc này đã phát hiện lao tiền siêu kháng (MTB siêu
kháng LPA cho kết quả kháng FQs). XN nuôi cấy phát
hiện vi khuẩn lao, XN kháng sinh đồ (KSĐ) sau
đó phát hiện kháng thêm với các thuốc Bdq, Cfz đã
được sử dụng gần đây NB được chẩn đoán lao
siêu kháng.
2.2. Sự thay đổi kết quả XN theo dõi vi khuẩn học,
X-quang (XQ) qua các lần điều trị
Quá trình theo dõi XN vi khuẩn học XQ cho thấy
ban đầu dấu hiệu cải thiện, tuy nhiên sau đó lại
tiến triển xấu được chẩn đoán bệnh lao tái phát
(Bảng 1).
XN đờm trực tiếp nuôi cấy mặc không thực
hiện đầy đủ, kết quả cho thấy vi khuẩn học đều âm
hoá sau 2 tháng cả hai lần điều trị; sau đó dương
tính trở lại ở lần tái phát sau.
Hình ảnh XQ (ghi nhận thông qua phiếu trả kết quả
chụp XQ, không kèm phim do bị thất lạc sau cơn
bão), tại thời điểm bắt đầu điều trị lần thứ 1 có hình
ảnh bất thường nghi lao (phổi trái hình ảnh đông
đặc tạo hang tại nhiều vị trí; phổi phải hình ảnh
chồi nụ). Đến thời điểm gần kết thúc điều trị (tháng
thứ 5) thì tổn thương ít hơn (phổi trái còn nốt và đám
mờ rải rác vùng đỉnh, hạ đòn; phổi phải nốt mờ
vùng hạ đòn, rốn phổi). Lần điều trị thứ 2, thời điểm
trước điều trị lại xuất hiện hình ảnh nốt, đám mờ,
hang rải rác hai phổi, phế huyết quản hai bên đậm.
Tuy nhiên vẫn có dấu hiệu cải thiện sau 4 tháng điều
trị (còn hình ảnh nốt, đám mờ hai phổi với ưu thế
phổi trái, không ghi nhận hình ảnh hang). lần khám
gần nhất tiếp tục tái xuất hiện hình ảnh đông đặc nhu
mô có hoại tử tạo hang, hình ảnh hang, nốt, chồi nụ
phổi phải. Đồng thời phổi trái hình ảnh nốt, chồi
nụ rải rác nhu mô (hình 1)
2.3. Sự thay đổi kết quả Kqua các lần chẩn đoán
và điều trị
Qua 2 lần điều trị, kết quả KSĐ đã ghi nhận hiện
tượng khuếch đại kháng thuốc từng bước. Ban đầu
là kháng đối với các thuốc lao hàng 1 sử dụng trong
phác đồ lao nhạy cảm tiếp đó thuốc lao hàng
hai sử dụng trong phác đồ lao đa kháng. Đối với các
thuốc như R, Lfx ban đầu nhạy cảm, sau phát triển
thành kháng thuốc. Một số thuốc (H, Bdq, Cfz) mặc
không được XN tính kháng tại thời điểm bắt đầu
sử dụng, sau một thời gian điều trị cũng ghi nhận
kháng. Hh cũng được ghi nhận kháng do XN MTB đa
kháng LPA phát hiện có đột biến gen KatG (Bảng 2).
Hoang Thi Thanh Thuy, Bui Thi Ngoc / Vietnam Journal of Community Medicine, Vol. 66, Special Issue 8, 345-350
www.tapchiyhcd.vn
348
Bảng 1. Kết quả theo dõi vi khuẩn học,
XQ qua các lần chẩn đoán và điều trị (ĐT)
Thời gian Tháng
2-8/2022
Tháng
4/2023-
2/2024
Tháng
3/2024
Các XN theo dõi
XN đờm
trực tiếp
Trước ĐT
(tháng
0):2+
Trước ĐT:
1+ 2+
Theo dõi:
- 2+ ( sau 1
tháng)
- Âm tính
(sau 2
tháng)
- Âm tính
(sau 5
tháng)
Theo dõi:
- Âm tính
(sau 2
tháng)
- Âm tính
(sau 4
tháng)
Nuôi cấy
Trước ĐT:
Dương tính
(MTB)
Trước ĐT:
MTB MTB
Không bắt
buộc thực
hiện
Theo dõi:
- Âm tính
(sau 2
tháng)
- Âm tính
(sau 4
tháng)
XQ
Trước ĐT:
Đông đặc
tạo hang,
hình chồi
nụ
Trước ĐT:
nốt, đám
mờ, hang
rải rác hai
phổi, phế
huyết quản
đậm
Đông đặc
nhu mô,
hoại tử tạo
hang; nốt,
chồi nụ
Theo dõi
(tháng thứ 5):
Nốt, đám
mờ rải rác
Theo dõi
(tháng thứ 5):
Nốt, đám
mờ
Kết quả
ĐT
Hoàn
thành Hoàn
thành
Bảng 2. Các thuốc đã sử dụng
và quá trình xuất hiện kháng thuốc
Thời
gian Tháng
2-8/2022
Tháng
4/2023-
2/2024
Tháng
3/2024
Các thuốc đã sử dụng
H(*) Kháng
RNhạy Kháng Kháng
E
Z
Bdq(*) Kháng
Lfx Nhạy Kháng
Pto
Cfz(*) Kháng
Hh(*) Kháng
Kết quả KSĐ
Gene
Xpert
Có vi khuẩn
lao, không
kháng R
(tháng
2/2022)
Có vi khuẩn
lao, kháng
R (tháng
4/2023)
Có vi khuẩn
lao, kháng R
MTB
đa
kháng
LPA
Không bắt
buộc Không thực
hiện
Có vi khuẩn
lao, kháng
R và H, đột
biến gen
KatG
MTB
siêu
kháng
LPA
Không bắt
buộc
Có vi khuẩn
lao, Nhạy
FQs
Có vi khuẩn
lao, kháng
FQs
KSĐ
thuốc
mới
Không bắt
buộc Không bắt
buộc Kháng Bdq,
Cfz
Quá trình sử dụng của các thuốc được
bôi màu ở các ô tương ứng với thời gian sử dụng
Hoang Thi Thanh Thuy, Bui Thi Ngoc / Vietnam Journal of Community Medicine, Vol. 66, Special Issue 8, 345-350
349
(*) Các thuốc không được XN tính kháng tại thời
điểm bắt đầu điều trị
Hình 1. X-quang ngực thẳng
tại thời điểm chẩn đoán lần thứ ba
3. BÀN LUẬN
3.1. Diễn biến lâm sàng, vi khuẩn học qua các lần
điều trị
Ở lần hoàn thành điều trị đầu tiên, mặc dù lâm sàng
XQ có cải thiện nhưng thiếu tái khám tháng cuối
chưa khẳng định được khả năng tuân thủ của
NB trong thời gian này. XN đờm trực tiếp âm tính
tháng thứ 5 nhưng độ nhạy không cao nên cũng
thể nuôi cấy còn dương tính. Khuyến cáo mới của T
chức Y tế Thế giới (WHO) cũng đề cập ngoài XN đờm
trực tiếp có thể theo dõi NB lao nhạy cảm bằng nuôi
cấy[2]. Tại Việt Nam, NB lao nhạy cảm được theo dõi
vi khuẩn học bằng XN đờm trực tiếp, XN nuôi cấy
được khuyến cáo ở những cơ sở y tế có đủ điều kiện
[1]. Thực tế NB đã tái phát chỉ 6 tháng sau đó. Điều
này cho thấy việc tầm soát phát hiện tái phát trong
vòng 2 năm sau khi hoàn thành điều trị theo khuyến
cáo mới đây của của WHO và Việt Nam cần thiết
[1] [2]. Việc bổ sung XN nuôi cấy để theo dõi và đánh
giá kết quả điều trị đối với bệnh nhân lao nhạy cảm
cũng là một tiếp cận cần xem xét để ưu tiên mở rộng
tại Việt Nam.
Lần điều trị thứ hai NB đáp ứng tốt trong giai đoạn
đầu nhưng không tuân thủ trong những tháng cuối.
Điều trị có kiểm soát trực tiếp hàng ngày (DOT) hiện
nay vẫn yêu cầu bắt buộc đối với mọi bệnh nhân
lao [1]. Trường hợp này NB đã tự sử dụng thuốc trong
thời gian làm việc xa nhà thiếu sự giám sát trực
tiếp. Hiện nay CTCLQG khuyến cáo các hình thức
giám sát trực tiếp thể linh hoạt như thông qua
video, người nhà bệnh nhân, nhân viên y tế các
biện pháp hỗ trợ khác. Ngoài ra, chuyển NB tới
sở y tế khác thuận tiện với công việc của họ cũng là
một lựa chọn. Đây những tiếp cận phù hợp với chủ
trương “lấy người bệnh làm trung tâm” áp dụng
công nghệ kỹ thuật số trong giám sát điều trị cho NB
đã được nghiên cứu khuyến cáo [4] [5]. Đặc biệt
sau lần điều trị này, NB tái phát chỉ sau 1 tháng. Điều
này càng đặt ra câu hỏi liệu kết quả điều trị đã thực
sự thành công hay chưa khi NB thiếu tuân thủ trong
những tháng cuối. Đây một trong những nguyên
nhân dẫn đến kháng thuốc mắc phải [4].
Diễn biến lâm sàng trên NB ban đầu tốt, sau đó xấu
tái phát trở lại. Đây thể xu hướng giảm
tăng xuất hiện khi NB nhiễm đồng thời hai chủng vi
khuẩn lao nhạy kháng thuốc. Quá trình điều trị
không đúng cách tạo áp lực chọn lọc giai đoạn
đầu các vi khuẩn còn nhạy cảm với thuốc chiếm ưu
thế nhưng sẽ bị tiêu diệt giảm nhanh; giai đoạn
tiếp theo là sự chiếm ưu thế và phát triển nhanh của
vi khuẩn lao đột biến kháng thuốc [6]. Thiếu XN giải
trình tự gen có thể bỏ sót trường hợp dị kháng” (tồn
tại cả chủng vi khuẩn nhạy và vi khuẩn kháng thuốc
trong cùng một thể vật chủ) làm tăng nguy
thất bại, khuếch đại kháng thuốc[7]. CTCLQG nên
tăng cường tiếp cận với xét nghiệm giải trình tự gen
để phát hiện sớm các trường hợp dị kháng hạn
chế khuếch đại kháng thuốc. Trường hợp khác NB
có thể tái nhiễm chủng mới sau khi hoàn thành điều
trị. Mặc không bằng chứng giải trình tự gen vi
khuẩn để đối chiếu giữa các lần điều trị loại trừ
các khả năng nêu trên, ca bệnh này vẫn hướng tới
khả năng kháng thuốc mắc phải không ghi nhận
tiền sử tiếp xúc với NB lao kháng thuốc hoặc sử dụng
thuốc lao hàng hai; trong khi đó các lý do thiếu tuân
thủ ràng, thiếu XN theo dõi khi kết thúc điều
trị để đầy đủ căn cứ đánh giá kết quả một cách
chính xác.
3.2. Diễn biến kết quả KSĐ
Quá trình khuếch đại kháng thuốc từng bước được
thể hiện qua các lần điều trị. Đối với R, trước khi điều
trị lần 1 còn nhạy, khi tái phát đã ghi nhận kháng R
trong khi không ghi nhận tiền sử tiếp xúc với NB lao
kháng thuốc cho thấy khả năng kháng R mắc phải
sau đợt điều trị lần 1. Mặt khác, khuếch đại kháng R
thể xuất hiện trên người bệnh đã kháng H trước
đó [8]. Vì vậy không loại trừ H cũng đã kháng ngay
trong đợt điều trị này, tuy nhiên không được phát
hiện kcả trong lần chẩn đoán thứ 2 khi điều trị phác
đồ đa kháng mà chỉ được phát hiện ở lần chẩn đoán
thứ 3. Kháng H ghi nhận đột biến KatG, là vị trí được
xác định gây kháng H ở nồng độ cao[2] cho thấy hiệu
lực của Hh trong lần điều trị thứ 2 có thể không còn
đảm bảo, ít nhiều ảnh ởng đến kết quả điều trị đặc
biệt khi NB không tuân thủ tốt. Khuyến cáo hiện nay
của WHO và CTCLQG là NB cần có thông tin về tính
kháng H khi chỉ định phác đồ 9 tháng [2], ngoài ra ưu
tiên sử dụng phác đồ 9 tháng Lzd hiệu lực tốt
hơn là Pto như NB đã sử dụng [1]
Đối với các thuốc lao hàng hai, FQs ghi nhận còn nhạy
trước khi điều trị phác đồ 9 tháng, lần chẩn đoán
thứ 3 phát hiện kháng cũng đã cho thấy khả năng
Hoang Thi Thanh Thuy, Bui Thi Ngoc / Vietnam Journal of Community Medicine, Vol. 66, Special Issue 8, 345-350